藥物制劑工作的認(rèn)識(shí)

藥物制劑工作的認(rèn)識(shí)(樣稿)認(rèn)識(shí)一藥物劑型、制劑與生產(chǎn)一、藥物劑型和制劑“神農(nóng)嘗百草，始有醫(yī)藥”，“伊尹一一選用神農(nóng)本草以為湯”。隨著藥學(xué)科學(xué)的發(fā)展，涌現(xiàn)了眾多用于治病救人的藥物，對(duì)提高患者的生命質(zhì)量(qualityoflife，QOL)起到重要作用。因?yàn)樗幬镌谑褂脮r(shí)，一般不能直接使用其原料，而且藥物往往具有毒副作用，如一些抗癌藥毒性很大，在殺滅癌細(xì)胞的同時(shí)殺滅有益細(xì)胞，使患者更早地離開(kāi)人世的例子并不少見(jiàn)。所以，人類(lèi)在發(fā)現(xiàn)和使用藥物的過(guò)程中，需要將藥物制成適宜使用的形式，以便于使用與保存，充分地發(fā)揮藥效、降低藥物毒副作用等。藥物劑型(dosageform)就是適合于疾病的診斷、治療或預(yù)防的需要而制備的不同給藥形式，簡(jiǎn)稱(chēng)劑型，如散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、注射劑、溶液劑、乳劑、混懸劑、軟膏劑、栓劑、氣霧劑等。藥物根據(jù)使用的目的和藥物的性質(zhì)不同，可制備與人體給藥途徑相適應(yīng)的不同劑型，如茶堿可制成片劑、膠囊劑，供口服給藥；制成栓劑，用于直腸給藥；制成注射劑，可用于注射給藥。不同劑型的給藥方式不同，藥物在體內(nèi)的行為結(jié)果也不同。一般來(lái)說(shuō)，一種藥物可以制備多種劑型，藥理作用相同但給藥途徑不同，可能產(chǎn)生不同的療效，應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)、不同的治療目的選擇合理的劑型與給藥方式。縱觀人體，可以從口腔、舌下、頰部、胃腸道、直腸、子宮、陰道、尿道、耳道、鼻腔、咽喉、支氣管、肺部、皮內(nèi)、皮下、肌肉、靜脈、動(dòng)脈、皮膚、眼等作為給藥途徑。例如，眼粘膜給藥途徑以液體、半固體劑型較為方便；直腸給藥應(yīng)選擇栓劑；口服給藥可以選擇多種劑型，如溶液劑、片劑、膠囊劑、乳劑、混懸劑等；皮膚給藥多用軟膏劑、貼劑、液體制劑；注射給藥時(shí)必須選擇液體的制劑，包括溶液劑、乳劑、混懸劑或臨用前配成液體的無(wú)菌粉末等?？傊?，藥物劑型必須與給藥途徑相適應(yīng)。根據(jù)藥典、藥品標(biāo)準(zhǔn)或其他適當(dāng)處方，將具體原料藥物按某種劑型制成具有一定規(guī)格的藥劑稱(chēng)為藥物制劑(pharmaceuticalpreparations),簡(jiǎn)稱(chēng)制劑，如阿司匹林片、胰島素注射劑、紅霉素眼膏劑等。有時(shí)把制劑的研制過(guò)程也稱(chēng)制劑(pharmaceuticalmanufacturing)；有時(shí)也用于總稱(chēng)，如醫(yī)院制劑、浸出制劑等。處方系指醫(yī)療和生產(chǎn)部門(mén)用于藥劑調(diào)制的一種重要書(shū)面文件。成藥則是按療效確切、應(yīng)用廣泛的處方，將原料藥物加工制成一定劑型和規(guī)格的藥劑，并在其包裝標(biāo)簽上及其說(shuō)明書(shū)中詳細(xì)注明，包括：藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)文號(hào)、品名、規(guī)格、成分、含量(保密品種除外)、應(yīng)用范圍、適應(yīng)癥、用法、用量、禁忌癥、注意事項(xiàng)等，以便利醫(yī)療單位和患者購(gòu)用。生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時(shí)所用的物料是指原料、輔料和包裝材料等；原料是指藥品生產(chǎn)過(guò)程中除輔料外所使用的所有投入物；輔料指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時(shí)所用的賦型劑和附加劑；包裝材料指直接接觸藥品的包裝材料和外包裝材料、標(biāo)簽和使用說(shuō)明書(shū)等。藥物劑型的重要性劑型是為適應(yīng)診斷、治療或預(yù)防疾病的需要而制備的不同給藥形式，是臨床使用的最終形式。劑型是藥物的傳遞體，將藥物輸送到體內(nèi)發(fā)揮療效。適宜的藥物劑型可以發(fā)揮出良好的藥效，劑型的重要性可敘述如下：不同劑型改變藥物的作用性質(zhì)多數(shù)藥物改變劑型后作用的性質(zhì)不變，但有些藥物能改變作用性質(zhì)，如，硫酸鎂口服劑型用做瀉下藥，但5%注射液靜脈滴注，能抑制大腦中樞神經(jīng)，有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痙作用；又如依沙吖啶(Ethacridine)1%注射液用于中期引產(chǎn)，但0.1%?0.2%溶液局部涂抹有殺菌作用。不同劑型改變藥物的作用速度例如，注射劑、吸入氣霧劑等，起效快，常用于急救；丸劑、緩控釋制劑、植入劑等作用緩慢，屬長(zhǎng)效制劑。不同劑型改變藥物的毒副作用氨茶堿治療哮喘病效果很好，但有引起心跳加快的毒副作用，若制成栓劑則可消除這種毒副作用；緩、控釋制劑能保持血藥濃度平穩(wěn)，避免血藥濃度的峰谷現(xiàn)象，從而降低藥物的毒副作用。有些劑型可產(chǎn)生靶向作用含微粒結(jié)構(gòu)的靜脈注射劑，如脂質(zhì)體、微球、微囊等進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)后，被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞所吞噬，從而使藥物濃集于肝、脾等器官，起到肝、脾的被動(dòng)靶向作用。有些劑型影響療效固體劑型，如片劑、顆粒劑、丸劑的制備工藝不同會(huì)對(duì)藥效產(chǎn)生顯著的影響，特別是藥物的品型、粒子的大小發(fā)生變化時(shí)直接影響藥物的釋放，從而影響藥物的治療效果。藥物劑型的分類(lèi)常用劑型有40余種，其分類(lèi)方法有多種：按給藥途徑分類(lèi)這種分類(lèi)方法將給藥途徑相同的劑型作為一類(lèi)，與臨床使用密切相關(guān)。經(jīng)胃腸道給藥劑型是指藥物制劑經(jīng)口服用后進(jìn)入胃腸道，起局部或經(jīng)吸收而發(fā)揮全身作用的劑型，如常用的散劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液劑、乳劑、混懸劑等。容易受胃腸道中的酸或酶破壞的藥物一般不能采用這類(lèi)簡(jiǎn)單劑型?？谇徽衬の盏膭┬筒粚儆谖改c道給藥劑型。非經(jīng)胃腸道給藥劑型是指除口服給藥途徑以外的所有其他劑型，這些劑型可在給藥部位起局部作用或被吸收后發(fā)揮全身作用：注射給藥劑型：如注射劑，包括靜脈注射、肌內(nèi)注射、皮下注射、皮內(nèi)注射及腔內(nèi)注射等多種注射途徑。呼吸道給藥劑型：如噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑等。皮膚給藥劑型：如外用溶液劑、洗劑、搽劑、軟膏劑、硬膏劑、糊劑、貼劑等。粘膜給藥劑型：如滴眼劑、滴鼻劑、眼用軟膏劑、含漱劑、舌下片劑、粘貼片及貼膜劑等。腔道給藥劑型：如栓劑、氣霧劑、泡騰片、滴劑及滴丸劑等，用于直腸、陰道、尿道、鼻腔、耳道等。按分散系統(tǒng)分類(lèi)這種分類(lèi)方法，便于應(yīng)用物理化學(xué)的原理來(lái)闡明各類(lèi)制劑特征，但不能反映用藥部位與用藥方法對(duì)劑型的要求，甚至一種劑型可以分到幾個(gè)分散體系中。溶液型藥物以分子或離子狀態(tài)(質(zhì)點(diǎn)的直徑小于1nm)分散于分散介質(zhì)中所形成的均勻分散體系，也稱(chēng)為低分子溶液，如芳香水劑、溶液劑、糖漿劑、甘油劑、醑劑、注射劑等。膠體溶液型主要以高分子(質(zhì)點(diǎn)的直徑在1?100nm)分散在分散介質(zhì)中所形成的均勻分散體系，也稱(chēng)高分子溶液，如膠漿劑、火棉膠劑、涂膜劑等。（3）乳劑型油類(lèi)藥物或藥物油溶液以液滴狀態(tài)分散在分散介質(zhì)中所形成的非均勻分散體系，如口服乳劑、靜脈注射乳劑、部分搽劑等。（4）混懸型固體藥物以微粒狀態(tài)分散在分散介質(zhì)中所形成的非均勻分散體系，如合劑、洗劑、混懸劑等。（5）氣體分散型液體或固體藥物以微粒狀態(tài)分散在氣體分散介質(zhì)中所形成的分散體系，如氣霧劑。（6）微粒分散型藥物以不同大小微粒呈液體或固體狀態(tài)分散，如微球制劑、微囊制劑、納米囊制劑等。（7）固體分散型固體藥物以聚集體狀態(tài)存在的分散體系，如片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑等。按制法分類(lèi)這種分類(lèi)法不能包含全部劑型，故不常用。（1）浸出制劑是用浸出方法制成的劑型（流浸膏劑、酊劑等）。（2）無(wú)菌制劑是用滅菌方法或無(wú)菌技術(shù)制成的劑型（注射劑等）。按形態(tài)分類(lèi)將藥物劑型按物質(zhì)形態(tài)分類(lèi)，即：（1）液體劑型如芳香水劑、溶液劑、注射劑、合劑、洗劑、搽劑等。（2）氣體劑型如氣霧劑、噴霧劑等。（3）固體劑型如散劑、丸劑、片劑、膜劑等。（4）半固體劑型如軟膏劑、栓劑、糊劑等。形態(tài)相同的劑型，其制備工藝也比較相近，例如，制備液體劑型時(shí)多采用溶解、分散等方法；制備固體劑型多采用粉碎、混合等方法；半固體劑型多采用熔化、研和等方法。劑型分類(lèi)方法各有特點(diǎn)，各有其優(yōu)缺點(diǎn)。因此，本教材根據(jù)醫(yī)療、生產(chǎn)實(shí)踐、教學(xué)等方面的長(zhǎng)期習(xí)慣，采用綜合分類(lèi)的方法。（三）藥物的傳遞系統(tǒng)藥物制劑的宗旨是制備安全、有效、穩(wěn)定、使用方便的藥品。隨著藥學(xué)科學(xué)的不斷發(fā)展，人們對(duì)藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄等特征以及藥物的作用機(jī)制有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，從而為制備安全、有效的制劑和選擇合理的給藥途徑提供理論依據(jù)。如胰島素等多肽類(lèi)藥物在胃腸道中受到酶破壞而被分解，鏈霉素在胃腸道中不吸收，這類(lèi)藥適合制備注射劑；睪丸素的肝臟首過(guò)作用嚴(yán)重，適合制備口腔粘膜片；紅霉素在胃酸中分解并刺激性較大，制備腸溶制劑可以克服上述問(wèn)題。劑型的發(fā)展初期只是為了適應(yīng)給藥途徑而設(shè)計(jì)的形態(tài)，而新劑型與新技術(shù)的發(fā)展使制劑具有功能或制劑技術(shù)的含義，如緩控釋制劑、靶向制劑、透皮吸收制劑、固體分散技術(shù)制劑、包合技術(shù)制劑、脂質(zhì)體技術(shù)制劑、生物技術(shù)制劑、微囊化技術(shù)制劑等。在20世紀(jì)70年代初，出現(xiàn)了藥物傳遞系統(tǒng)（drugdeliverysystem，DDS）的概念，新型藥用輔料的出現(xiàn)為其發(fā)展提供了堅(jiān)實(shí)的物質(zhì)基礎(chǔ)，20世紀(jì)80年代開(kāi)始成為制劑研究的熱門(mén)課題。緩釋制劑、控釋制劑、透皮藥物的傳遞系統(tǒng)、粘膜給藥系統(tǒng)、脈沖給藥系統(tǒng)、擇時(shí)給藥系統(tǒng)以及以脂質(zhì)體、微囊、微球、微乳、納米囊、納米球等作為藥物載體的靶向制劑，不僅有效地提高藥物的治療效果，而且可以減少毒副作用，提高了患者的順應(yīng)性（compliance）?？傊珼DS的目的是以適宜的劑型和給藥方式，用最小的劑量達(dá)到最好的治療效果。知識(shí)拓展藥物制劑的沿革和發(fā)展古埃及與巴比倫王國(guó)（今伊拉克地區(qū)）的《伊伯氏紙草本》是約公元前1552年的著作，記載有散劑、硬膏劑、丸劑、軟膏劑等許多劑型。我國(guó)于商代（公元前1766年）已使用湯劑，是應(yīng)用最早的中藥劑型之一。夏商周時(shí)期的醫(yī)書(shū)《五十二病方》、《甲乙經(jīng)》、《山海經(jīng)》中已有湯劑、丸劑、散劑、膏劑及藥酒等劑型的記載。唐代頒布的《新修本草》是世界上最早的國(guó)家藥典，后來(lái)編制的《太平惠民和劑局方》是我國(guó)最早的一部國(guó)家制劑規(guī)范。明代著名藥學(xué)家李時(shí)珍（1518?1593年）編著了《本草綱目》，其中收載藥物1892種，劑型61種，附方11096則。西方藥劑學(xué)的鼻祖格林（Galen，公元131?201年，與我國(guó)漢代張仲景同期），在其著作中記述了散劑、丸劑、浸膏劑、溶液劑、酒劑等多種劑型，人們稱(chēng)之為“格林制劑”，在格林制劑等基礎(chǔ)之上發(fā)展起來(lái)了現(xiàn)代藥劑學(xué)。19世紀(jì)西方科學(xué)和工業(yè)技術(shù)蓬勃發(fā)展，制藥機(jī)械的發(fā)明使制劑生產(chǎn)的機(jī)械化、自動(dòng)化得到了迅猛發(fā)展。1843年，Brockedon制備了模印片；1847年，Murdock發(fā)明了硬膠囊劑；1876年，Remington等發(fā)明了壓片機(jī)；1886年，Limousin發(fā)明了安瓿?，F(xiàn)代藥物制劑的發(fā)展可分為四個(gè)時(shí)代，基本反映了制劑發(fā)展的階段性和層次特點(diǎn)：第一代：傳統(tǒng)的片劑、膠囊、注射劑等，約在1960年前建立。第二代：緩釋制劑、腸溶制劑等，以控制釋放速度為目的的第一代DDS。第三代：控釋制劑、利用單克隆抗體、脂質(zhì)體、微球等藥物載體制備的靶向給藥制劑，為第二代DDS。第四代：由體內(nèi)反饋情報(bào)靶向于細(xì)胞水平的給藥系統(tǒng)，為第三代DDS。藥物制劑技術(shù)的發(fā)展能使制劑的制備過(guò)程更加順利、方便，但理想制劑最好是藥物在作用需要的部位、按需要的時(shí)間、給予需要的藥量起效（定位、定時(shí)、定量），不僅使藥物高效、速效、長(zhǎng)效，最大限度地發(fā)揮藥效，而且最大程度地減少藥物的毒副作用。（四）藥物制劑的基本要求藥物制劑是根據(jù)臨床用藥的需要及藥物的理化性質(zhì)，制成適合于生產(chǎn)和臨床應(yīng)用的藥品，其質(zhì)量直接關(guān)系到藥物在人體內(nèi)療效的發(fā)揮。一般在給藥途徑及劑型確定后，針對(duì)藥物的基本性質(zhì)及制劑的基本要求，選擇適宜輔料和制備工藝，將其制成質(zhì)量可靠、使用方便、成本低廉的藥物制劑。藥物制劑的基本要求主要包括以下幾方面：安全性藥物制劑的設(shè)計(jì)應(yīng)能提高藥物治療的安全性，降低刺激性或毒副作用。藥物的毒副反應(yīng)主要來(lái)源于化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物本身，也與藥物制劑的設(shè)計(jì)有關(guān)。如抗癌藥物紫杉醇具有一定的毒副作用，同時(shí)由于在水溶液中溶解度小。紫杉醇的脂質(zhì)體制劑，則可避免使用具強(qiáng)刺激性的增溶劑。一般來(lái)講，吸收迅速的藥物，在體內(nèi)的藥理作用強(qiáng)，同時(shí)產(chǎn)生的毒副作用也大，對(duì)機(jī)體具有較強(qiáng)的刺激性，可通過(guò)調(diào)整制劑處方和設(shè)計(jì)合適的劑型降低刺激性。有效性有效性是藥品的前提，盡管化學(xué)原料藥物被認(rèn)為是藥品中發(fā)揮療效的最主要因素，但其作用往往受到劑型因素的限制。生理活性很高的藥物，如果制劑設(shè)計(jì)不當(dāng)，有可能在體內(nèi)無(wú)效。藥物的有效性不僅跟給藥途徑有關(guān)，也與劑型及劑量等有關(guān)。如治療心絞痛藥物的硝酸甘油通過(guò)舌下、透皮、口服等多種形式給藥時(shí)，起效快慢與作用強(qiáng)度有很大的區(qū)別。如果是對(duì)心絞痛進(jìn)行急救，宜選用舌下給藥，使迅速吸收；對(duì)于預(yù)防性質(zhì)的長(zhǎng)期給藥則使用透皮貼劑較為合適。同一給藥途徑，如果選用不同劑型，其作用亦會(huì)有很大的不同，硝酸甘油口腔速崩片在接觸唾液10秒內(nèi)崩解吸收，作用更迅速，舌下片則需要約2分鐘的時(shí)間才能發(fā)揮作用，普通片吸收慢，不適于作急救用藥。藥物制劑的設(shè)計(jì)應(yīng)增強(qiáng)藥物治療的有效性，至少不能減弱藥物的效果。增強(qiáng)藥物的治療作用可從藥物本身特點(diǎn)或治療目的出發(fā)，采用制劑的手段克服其弱點(diǎn)，充分發(fā)揮其作用。如對(duì)于在水中難溶的藥物制備口服制劑時(shí)，可采用處方中加入增/助溶劑、制成固體分散體、微粉化、制成乳劑或微乳劑等方法增加其溶解度和溶解速度，促進(jìn)吸收，提高其生物利用度?？煽匦院途恍运幤返馁|(zhì)量是決定其有效性與安全性的重要保證，因此制劑設(shè)計(jì)必須做到質(zhì)量可控，這是藥物制劑在審批的基本要求之一。按已建立的工藝技術(shù)制備的合格制劑，應(yīng)完全符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。均一性指的是質(zhì)量的穩(wěn)定性，即不同批次生產(chǎn)的制劑均應(yīng)達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，不應(yīng)有大的變異。穩(wěn)定性穩(wěn)定性也是有效性和安全性的保證。藥物的不穩(wěn)定性可能導(dǎo)致藥物含量降低，產(chǎn)生有毒副作用的物質(zhì)，液體制劑產(chǎn)生沉淀、分層等，固體制劑發(fā)生形變、破裂等現(xiàn)象，有時(shí)還會(huì)發(fā)生霉變、染菌等問(wèn)題。出現(xiàn)上述問(wèn)題時(shí)，可采用調(diào)整處方，優(yōu)化制備工藝，或改變包裝等方法來(lái)解決。在處方組方時(shí)，不可選擇有處方配伍禁忌或在制備過(guò)程中對(duì)藥物穩(wěn)定性有影響的工藝，另外還要考察制劑在貯藏和使用期間的穩(wěn)定性。順應(yīng)性順應(yīng)性指病人或醫(yī)護(hù)人員對(duì)所用藥物的接受程度，包括制劑的使用方法、外觀、大小、形狀、色澤、嗅味等多個(gè)方面。難以為病人所接受的給藥方式或劑型，不利于治療。處方中含有刺激性成分，注射時(shí)有強(qiáng)烈疼痛感的注射劑長(zhǎng)期應(yīng)用是難以接受的；體積龐大的口服固體制劑對(duì)于老人、兒童及有吞咽困難的病人是不利的。此外，制劑設(shè)計(jì)、生產(chǎn)時(shí)還應(yīng)考慮降低成本，簡(jiǎn)化制備工藝。知識(shí)拓展藥劑學(xué)及其分支學(xué)科藥劑學(xué)(pharmaceutics)是研究藥物制劑的基本理論、處方設(shè)計(jì)、制備工藝、質(zhì)量控制和合理使用等內(nèi)容的綜合性應(yīng)用技術(shù)科學(xué)。電子、生命、材料、信息等科學(xué)領(lǐng)域的快速發(fā)展推動(dòng)了藥劑學(xué)的進(jìn)步，形成了工業(yè)藥劑學(xué)、物理藥劑學(xué)、藥用高分子材料學(xué)、生物藥劑學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)等分支學(xué)科，這些學(xué)科的出現(xiàn)和不斷完善對(duì)于藥劑學(xué)的發(fā)展具有重大影響。工業(yè)藥劑學(xué)(IndustrialPharmaceutics)是研究劑型及制劑生產(chǎn)的基本理論、工藝技術(shù)、生產(chǎn)設(shè)備和質(zhì)量管理，吸收融合了材料科學(xué)、機(jī)械科學(xué)、粉體工程學(xué)、化學(xué)工程學(xué)的理論和實(shí)踐，以便為臨床提供安全、有效、穩(wěn)定和便于使用的優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。物理藥劑學(xué)(PhysicalPharmaceutics)是運(yùn)用物理化學(xué)原理、方法和手段，研究藥劑學(xué)中有關(guān)劑型、制劑的處方設(shè)計(jì)、制備工藝、質(zhì)量控制等內(nèi)容的邊緣學(xué)科。藥物制劑的處方工作、穩(wěn)定性、貯存等都以物理化學(xué)原理為指導(dǎo)。藥用高分子材料學(xué)(PolymersinPharmaceutics)主要介紹藥物制劑中常用的合成和天然高分子材料的結(jié)構(gòu)、物理化學(xué)特征以及其功能與應(yīng)用，各種藥用高分子材料對(duì)創(chuàng)造新劑型和提高制劑質(zhì)量具有極其重要作用。生物藥劑學(xué)(Biopharmaceutics)是研究藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝與排泄的機(jī)制及過(guò)程，闡明藥物因素、劑型因素和生理因素與藥效之間關(guān)系的邊緣學(xué)科。對(duì)劑型和制劑處方以及制備工藝等進(jìn)行合理設(shè)計(jì)，提高制劑產(chǎn)品的生物利用度，強(qiáng)調(diào)了藥物劑型與藥物制劑的生物學(xué)意義以及以人為本的原則。藥物動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics）是研究藥物的吸收、分布、代謝與排泄的體內(nèi)經(jīng)時(shí)過(guò)程以及與藥效之間關(guān)系的學(xué)科，為指導(dǎo)制劑設(shè)計(jì)、劑型改革、安全合理用藥等提供量化指標(biāo)。臨床藥劑學(xué)（ClinicalPharmaceutics）亦稱(chēng)臨床藥學(xué)，是以患者為對(duì)象，研究合理、有效、安全用藥等。其主要內(nèi)容包括：提供特定患者所需藥品的情報(bào)（藥效、毒性等）；藥物制劑和處方的臨床研究和評(píng)價(jià)；藥物劑量的臨床監(jiān)控；藥物配伍變化及相互作用的研究等。二、新藥制劑的申報(bào)藥品注冊(cè)是指依照法定程序，對(duì)擬上市銷(xiāo)售的藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，并作出是否同意進(jìn)行藥物臨床研究、生產(chǎn)藥品或者進(jìn)口藥品而決定的審批過(guò)程，包括對(duì)變更藥品批準(zhǔn)證明文件的申請(qǐng)及其附件中聲明內(nèi)容的審批。（一）藥品注冊(cè)申請(qǐng)藥品注冊(cè)申請(qǐng)包括新藥申請(qǐng)、已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申請(qǐng)和進(jìn)口藥品申請(qǐng)及其補(bǔ)充申請(qǐng)。境內(nèi)申請(qǐng)人按照新藥申請(qǐng)、已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申請(qǐng)辦理，境外申請(qǐng)人按照進(jìn)口藥品申請(qǐng)辦理。新藥申請(qǐng)，是指未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷(xiāo)售藥品的注冊(cè)申請(qǐng)。已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑的，按照新藥管理。已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申請(qǐng)，是指在國(guó)內(nèi)已經(jīng)生產(chǎn)由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒布的標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊(cè)申請(qǐng)。進(jìn)口藥品申請(qǐng)，是指在境外生產(chǎn)的藥品在中國(guó)上市銷(xiāo)售的注冊(cè)申請(qǐng)。補(bǔ)充申請(qǐng)，是指新藥申請(qǐng)、已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申請(qǐng)或者進(jìn)口藥品申請(qǐng)經(jīng)批準(zhǔn)后，改變、增加或取消原批準(zhǔn)事項(xiàng)或內(nèi)容的注冊(cè)申請(qǐng)。審批過(guò)程中的藥品注冊(cè)申請(qǐng)、已批準(zhǔn)的臨床研究申請(qǐng)需進(jìn)行相應(yīng)變更的，以及新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓、進(jìn)口藥品分包裝、藥品試行標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正，按補(bǔ)充申請(qǐng)辦理。為保證藥品的安全、有效和質(zhì)量可控，規(guī)范藥品注冊(cè)行為，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局自2002年12月1日起，施行《藥品注冊(cè)管理辦法》（試行）。適用于在中華人民共和國(guó)境內(nèi)從事藥物研制和臨床研究，申請(qǐng)藥物臨床研究、藥品生產(chǎn)或者進(jìn)口，以及進(jìn)行相關(guān)的藥品注冊(cè)檢驗(yàn)、監(jiān)督管理。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局主管全國(guó)藥品注冊(cè)管理工作，負(fù)責(zé)對(duì)藥品的臨床研究、藥品生產(chǎn)和進(jìn)口的審批。省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局受?chē)?guó)家藥品監(jiān)督管理局的委托，對(duì)藥品注冊(cè)申報(bào)資料的完整性、規(guī)范性和真實(shí)性進(jìn)行審核。申請(qǐng)藥品注冊(cè)，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)向所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局提出，并報(bào)送有關(guān)資料和藥物實(shí)樣。（二）新藥制劑的申報(bào)在新藥制劑的研究與申報(bào)中，每類(lèi)新藥及其制劑上報(bào)審批材料要求的項(xiàng)目多寡不一，申報(bào)新制劑的四個(gè)主要內(nèi)容為：處方工藝、輔料等、穩(wěn)定性試驗(yàn)、溶出度試驗(yàn)和生物利用度試驗(yàn)。原料、輔料是構(gòu)成制劑的基礎(chǔ)物料，原料的純度、品型、粒度、溶出度和輔料的來(lái)源、純度、高分子輔料的聚合度、分子量、溶解度、水溶液的粘度等與制劑的質(zhì)量緊密相關(guān)。穩(wěn)定性試驗(yàn)則是保證制劑體外的穩(wěn)定性。溶出度是指按照藥典規(guī)定的方法在一定時(shí)間內(nèi)藥物從固體制劑溶入介質(zhì)中的累計(jì)百分率，與生物利用度緊密相關(guān)，其目的是保證制劑的有效性。不同劑型、制劑、藥物原料、輔料、處方組成以及生產(chǎn)工藝都可能改變釋藥規(guī)律，藥物釋放的快慢和持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短，均將影響藥物的吸收及藥效的發(fā)揮，各種速效、長(zhǎng)效制劑有時(shí)可以通過(guò)控制劑型中藥物的溶出速度以獲得預(yù)期的藥效。所有這些都必需有優(yōu)良的處方和工藝為基礎(chǔ)，才能獲得滿意的結(jié)果。所以新制劑的申報(bào)要求是嚴(yán)格的，必需以科學(xué)的態(tài)度、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)淖黠L(fēng)、實(shí)事求是的精神認(rèn)真對(duì)待。三、藥品生產(chǎn)的質(zhì)量管理藥品生產(chǎn)是將原料加工制備成能供醫(yī)療應(yīng)用的形式的過(guò)程。一般制劑生產(chǎn)的工作過(guò)程如下：接受生產(chǎn)的指令，確定制劑生產(chǎn)的工作任務(wù)-制定生產(chǎn)方案（處方、工藝、制法）-實(shí)施生產(chǎn)-質(zhì)量檢查-包裝、貯存。因?yàn)?，藥品是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能，并規(guī)定有適應(yīng)癥或者功能主治、用法用量的物質(zhì)。藥品是關(guān)系人民生命安危的特殊商品，具有一般商品所沒(méi)有的特性，就是質(zhì)量的極其重要性。質(zhì)量好的藥品，可以治病救人，劣質(zhì)的藥品，輕則貽誤病情，重則危及生命。藥品生產(chǎn)崗位必須對(duì)所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量負(fù)責(zé)，從質(zhì)量保證角度對(duì)生產(chǎn)的各個(gè)方面全面監(jiān)控并貫徹始終，防止事故的發(fā)生，防止交叉污染和混淆，盡一切可能將藥品缺陷及差錯(cuò)消滅在制造完成之前，從而確保能出合格藥品的長(zhǎng)期穩(wěn)定的生產(chǎn)。國(guó)家通過(guò)藥品標(biāo)準(zhǔn)和有關(guān)法律、法規(guī)對(duì)藥品質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格控制，以保證公眾用藥的安全性和有效性。（一）藥典與藥品標(biāo)準(zhǔn)藥品標(biāo)準(zhǔn)是國(guó)家對(duì)藥品的質(zhì)量、規(guī)格和檢驗(yàn)方法所作的技術(shù)規(guī)定。藥品標(biāo)準(zhǔn)是保證藥品質(zhì)量，進(jìn)行藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用、管理及監(jiān)督檢驗(yàn)的法定依據(jù)。藥品的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)是指《中華人民共和國(guó)藥典》和國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（StateFoodandDrugAdministration,SFDA）頒布的藥品標(biāo)準(zhǔn)。藥典（Pharmacopoeia）是一個(gè)國(guó)家記載藥品標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)格的法典，一般由國(guó)家藥典委員會(huì)組織編纂、出版，并由政府頒布、執(zhí)行，具有法律約束力。藥典收載的品種是那些療效確切、副作用小、質(zhì)量穩(wěn)定的常用藥品及其制劑，并明確規(guī)定了這些品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，例如：含量、熔點(diǎn)、鑒別、雜質(zhì)的含量限度以及試驗(yàn)方法和所用試劑等；在制劑通則中還規(guī)定各種劑型的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、檢查方法等。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，世界上已有近40個(gè)國(guó)家編制了國(guó)家藥典，這些藥典無(wú)疑對(duì)世界醫(yī)藥科技交流和國(guó)際醫(yī)藥貿(mào)易具有極大的促進(jìn)作用。例如，美國(guó)藥典《TheUnitedStatesPharmacopoeia》簡(jiǎn)稱(chēng)USP；英國(guó)藥典《BritishPharmacopoeia》簡(jiǎn)稱(chēng)BP；日本藥局方《PharmacopoeiaofJapan》簡(jiǎn)稱(chēng)JP；國(guó)際藥典《PharmacopoeiaInternationalist簡(jiǎn)稱(chēng)Ph.Int.是世界衛(wèi)生組織（WHO）為了統(tǒng)一世界各國(guó)藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制的方法而編纂的，但它對(duì)各國(guó)無(wú)法律約束力，僅作為各國(guó)編纂藥典時(shí)的參考標(biāo)準(zhǔn)。不同時(shí)代的藥典代表著當(dāng)時(shí)醫(yī)藥科技的發(fā)展與進(jìn)步，一個(gè)國(guó)家的藥典反映這個(gè)國(guó)家的藥品生產(chǎn)、醫(yī)療和科學(xué)技術(shù)的水平。由于醫(yī)藥科技水平的不斷提高，新的藥物和新的制劑不斷被開(kāi)發(fā)出來(lái)，對(duì)藥物及制劑的質(zhì)量要求也更加嚴(yán)格，藥品的檢驗(yàn)方法也在不斷更新，因此各國(guó)的藥典經(jīng)常需要修訂。在新版藥典中，不僅增加新的品種，而且增設(shè)一些新的檢驗(yàn)項(xiàng)目或方法，同時(shí)對(duì)有問(wèn)題的藥品進(jìn)行刪除。在新版藥典出版前，往往由國(guó)家藥典委員會(huì)編輯出版增補(bǔ)本，以利于新藥和新制劑在臨床的應(yīng)用，這種增補(bǔ)本與藥典具有相同的法律效力。顯然，藥典在保證人民用藥安全有效，促進(jìn)藥物研究和生產(chǎn)上起到重要作用?！吨袊?guó)藥典》是國(guó)家為保證藥品質(zhì)量可控、確保人民用藥安全有效而依法制定的藥品法典，是藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用和管理都必須嚴(yán)格遵守的法定依據(jù)，是國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)體系的核心，是開(kāi)展國(guó)際交流與合作的重要內(nèi)容。2010年版《中國(guó)藥典》是新中國(guó)成立60年來(lái)組織編制的第九版藥典，分為三部。一部為中藥，二部為化學(xué)藥，三部為生物制品。其收載品種4600余種，其中新增1300余種，基本覆蓋國(guó)家基本藥物目錄品種和國(guó)家醫(yī)療保險(xiǎn)目錄品種。2010年版《中國(guó)藥典》的頒布實(shí)施，必將在我國(guó)全面提高藥品質(zhì)量過(guò)程中起到積極而重要的作用，并將進(jìn)一步擴(kuò)大和提升我國(guó)藥典在國(guó)際上的積極影響。知識(shí)鏈接2010年版《中國(guó)藥典》的主要特點(diǎn)2010年版《中國(guó)藥典》對(duì)藥品安全性得到進(jìn)一步保障。除在附錄中加強(qiáng)安全性檢查總體要求外，在品種正文標(biāo)準(zhǔn)中也大幅度增加或完善安全性檢查項(xiàng)目，進(jìn)一步提高對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)品種的標(biāo)準(zhǔn)要求，進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)重金屬或有害元素、雜質(zhì)、殘留溶劑等的控制，并規(guī)定眼用制劑按無(wú)菌制劑要求，明確用于燒傷或嚴(yán)重創(chuàng)傷的外用劑型均按無(wú)菌要求。新版藥典的附錄和凡例等通用性、基礎(chǔ)性技術(shù)規(guī)定與要求，對(duì)藥典以外的所有上市藥品都有直接的作用和影響力。在有效性和質(zhì)量可控性方面，除新增和修訂相關(guān)的檢查方法和指導(dǎo)原則外，在品種正文標(biāo)準(zhǔn)中增加或完善有效性檢查項(xiàng)目，含量測(cè)定采用了專(zhuān)屬性更強(qiáng)的檢查方法，增加溶出度、含量均勻度等檢查項(xiàng)目。增加了化學(xué)藥注射劑安全性檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則；將滲透壓摩爾濃度檢查作為注射劑的必檢項(xiàng)目；對(duì)中藥注射劑品種全部增加了重金屬和有害元素限度標(biāo)準(zhǔn)；此外對(duì)于其他注射劑品種的標(biāo)準(zhǔn)也不同程度地增加了對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性及質(zhì)量可控性等方面的質(zhì)控要求，這些措施對(duì)于解決注射劑、特別是中藥注射劑的安全性問(wèn)題必將起到積極的作用。新版藥典收載的中藥材、中藥飲片、中成藥和中藥提取物標(biāo)準(zhǔn)的整體水平全面提升。大幅增加符合中藥特點(diǎn)的專(zhuān)屬性鑒定，不再使用顏色或沉淀的化學(xué)反應(yīng)和光譜鑒別方法。所有的藥材和飲片及含生藥粉的中成藥，都增加了專(zhuān)屬性很強(qiáng)的橫切面或粉末顯微鑒別；除礦物藥外，均有專(zhuān)屬性強(qiáng)的薄層鑒別方法。新版藥典擴(kuò)大了現(xiàn)代分析技術(shù)的收載和應(yīng)用。如新增離子色譜法、核磁共振波譜法、拉曼光譜法指導(dǎo)原則等。中藥品種中采用了液相色譜/質(zhì)譜聯(lián)用、DNA分子鑒定、薄層-生物自顯影技術(shù)等方法，以提高分析靈敏度和專(zhuān)屬性，解決常規(guī)分析方法無(wú)法解決的問(wèn)題。新增藥品微生物檢驗(yàn)替代方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則、微生物限度檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則、藥品微生物實(shí)驗(yàn)室規(guī)范指導(dǎo)原則等。藥典一部根據(jù)中醫(yī)藥理論和中藥成分復(fù)雜的特點(diǎn)，建立能反映中藥整體特性的方法，將色譜指紋圖譜技術(shù)應(yīng)用到藥品標(biāo)準(zhǔn)中，以反映中藥內(nèi)在質(zhì)量的整體變化情況，保證質(zhì)量的穩(wěn)定均一。二部化學(xué)藥品中采用了分離效能更高的離子色譜法和毛細(xì)管電泳法；紅外光譜在原料藥和制劑鑒別中的應(yīng)用進(jìn)一步擴(kuò)大；總有機(jī)碳測(cè)定法和電導(dǎo)率測(cè)定法被用于純化水、注射用水等標(biāo)準(zhǔn)中；氣相色譜技術(shù)被廣泛用于檢查殘留溶劑等。三部生物制品逐步采用體外方法替代動(dòng)物試驗(yàn)用于生物制品活性/效價(jià)測(cè)定，采用靈敏度更高的病毒滅活驗(yàn)證方法等。（二）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范藥品生產(chǎn)是一個(gè)十分復(fù)雜的過(guò)程，涉及從原料進(jìn)廠到成品制造、出廠等許多環(huán)節(jié)和管理，任何一個(gè)環(huán)節(jié)疏忽，都有可能導(dǎo)致藥品質(zhì)量的不合格。保證藥品質(zhì)量，必須在藥品生產(chǎn)全過(guò)程進(jìn)行控制和管理。生產(chǎn)過(guò)程管理包括生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)文件管理、生產(chǎn)過(guò)程技術(shù)管理和批號(hào)管理，主要標(biāo)準(zhǔn)文件有生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）等，必須按《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）規(guī)定的要求執(zhí)行。GMP是GoodManufacturingPractice的縮寫(xiě)，是藥品生產(chǎn)過(guò)程中，用科學(xué)、合理、規(guī)范化的條件和方法來(lái)保證生產(chǎn)優(yōu)良藥品的一整套系統(tǒng)的、科學(xué)的管理規(guī)范，是藥品生產(chǎn)和管理的基本準(zhǔn)則。適用于藥品制劑生產(chǎn)的全過(guò)程和原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序，也是新建、改建和擴(kuò)建醫(yī)藥企業(yè)的依據(jù)。GMP的檢查對(duì)象是：人、生產(chǎn)環(huán)境和藥品生產(chǎn)的全過(guò)程?！叭恕笔菍?shí)行GMP管理的軟件，也是關(guān)鍵管理對(duì)象，而“物”是GMP管理的硬件，是必要條件，缺一不可。推行和實(shí)施GMP認(rèn)證制度的目的是：使人為產(chǎn)生的錯(cuò)誤減小到最低；防止對(duì)醫(yī)藥品的污染和低質(zhì)量醫(yī)藥品的產(chǎn)生；保證產(chǎn)品高質(zhì)量的系統(tǒng)設(shè)計(jì)，使產(chǎn)品符合所期望的質(zhì)量要求與標(biāo)準(zhǔn)，保證公眾用藥的安全有效，從整體上提高我國(guó)制藥企業(yè)的素質(zhì)。生產(chǎn)管理是確保產(chǎn)品各項(xiàng)技術(shù)指標(biāo)及管理標(biāo)準(zhǔn)在生產(chǎn)過(guò)程中具體實(shí)施的措施，是藥品生產(chǎn)制造質(zhì)量保證的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。通過(guò)各種措施的實(shí)施，確保生產(chǎn)過(guò)程中使用物料經(jīng)嚴(yán)格檢驗(yàn)，達(dá)到國(guó)家規(guī)定制藥標(biāo)準(zhǔn)，并由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)符合上崗標(biāo)準(zhǔn)的人員，嚴(yán)格按企業(yè)生產(chǎn)部門(mén)下達(dá)生產(chǎn)指令和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行藥品生產(chǎn)操作，仔細(xì)如實(shí)記錄操作過(guò)程及數(shù)據(jù)，確保所生產(chǎn)藥品質(zhì)量安全有效，藥品的生產(chǎn)工作符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。為了防止混淆和差錯(cuò)事故，各生產(chǎn)工序在生產(chǎn)結(jié)束，轉(zhuǎn)換品種、規(guī)格或換批號(hào)前，應(yīng)徹底清場(chǎng)及檢查作業(yè)場(chǎng)所。同時(shí)在生產(chǎn)過(guò)程中，還要堅(jiān)持保護(hù)環(huán)境的基本國(guó)策，依法履行環(huán)境保護(hù)的職責(zé)，采取有效措施防治污染。（三）藥品生產(chǎn)的衛(wèi)生管理藥品的衛(wèi)生狀況對(duì)于患者用藥安全來(lái)說(shuō)是十分重要的，尤其是注射用藥品。如果藥品中存在未殺滅的細(xì)菌毒素等，可能隨藥物進(jìn)入患者體內(nèi)，則導(dǎo)致病情的復(fù)雜或者引起新的感染和毒害作用，甚至導(dǎo)致死亡。如眼用制劑，由于作用于眼粘膜，這類(lèi)藥物污染了細(xì)菌（金黃色葡萄球菌、銅綠假單孢菌等）可以造成感染甚至可能造成失明。在藥品生產(chǎn)的歷史上，由于衛(wèi)生管理問(wèn)題而發(fā)生藥品污染的事故是不勝枚舉的。所以，衛(wèi)生管理在藥品生產(chǎn)過(guò)程中非常重要，在生產(chǎn)的全過(guò)程中必須采取各種措施，防止藥品受微生物的污染及其他雜質(zhì)的污染。《藥品管理法》第五條規(guī)定藥品生產(chǎn)要“具有與生產(chǎn)藥品相適應(yīng)的廠房、設(shè)施和衛(wèi)生環(huán)境”，強(qiáng)調(diào)衛(wèi)生是開(kāi)辦藥品生產(chǎn)的必要條件；第九條規(guī)定藥品生產(chǎn)必須按照國(guó)務(wù)院衛(wèi)生行政部門(mén)制定的規(guī)范要求，制定和執(zhí)行保證藥品質(zhì)量的規(guī)章制度和衛(wèi)生要求。案例“欣弗事件”2006年7月27日，青海省食品藥品監(jiān)督管理局報(bào)告，部分患者在使用華源生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）后，出現(xiàn)了胸悶、寒戰(zhàn)、腹痛、過(guò)敏性休克、肝腎功能損害等臨床癥狀。隨后，廣西、浙江、黑龍江、山東等地也有報(bào)告。8月15日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局通報(bào)了調(diào)查結(jié)果：華源公司在生產(chǎn)過(guò)程中生產(chǎn)記錄不完整，未按批準(zhǔn)的工藝參數(shù)滅菌，增加滅菌柜裝載量，影響了滅菌效果。按規(guī)定：克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液生產(chǎn)中應(yīng)105r滅菌30分鐘，但該公司僅100°C?104°C滅菌1~4分鐘。“欣弗事件”導(dǎo)致11人死亡，上百人病危。藥品質(zhì)量關(guān)系人的生命和健康，確保藥品質(zhì)量安全，是藥品生產(chǎn)最基本的職業(yè)底線，同時(shí)也是藥企的安身立命之本?！靶l(wèi)生”在GMP中是指生產(chǎn)過(guò)程中使用的物料、產(chǎn)品和過(guò)程保持潔凈。生產(chǎn)衛(wèi)生監(jiān)督應(yīng)包括微生物檢測(cè)，以及可能影響生產(chǎn)工藝的各種因素的監(jiān)測(cè)。GMP認(rèn)為“當(dāng)一個(gè)藥品中存在有不需要的物質(zhì)或當(dāng)這些物質(zhì)的含量超過(guò)規(guī)定限度時(shí)，這個(gè)藥品受到了污染”。根據(jù)污染來(lái)源不同，可將其分為塵埃污染、微生物污染、遺留物污染。塵埃污染是指產(chǎn)品因混入其它塵粒變得不純凈，包括塵埃、污物、棉絨、纖維及人體身上脫落皮屑、頭發(fā)等。微生物污染是指由微生物及其代謝物所引起的污染。藥品生產(chǎn)的衛(wèi)生管理主要包括藥品生產(chǎn)環(huán)境衛(wèi)生、工藝衛(wèi)生和人員衛(wèi)生：環(huán)境衛(wèi)生是指與藥品生產(chǎn)相關(guān)的空氣、水源、地面、生產(chǎn)車(chē)間、設(shè)備、空氣處理系統(tǒng)、生產(chǎn)介質(zhì)和人等方面的衛(wèi)生，包括廠區(qū)環(huán)境衛(wèi)生、廠房環(huán)境衛(wèi)生和倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)環(huán)境衛(wèi)生等。工藝衛(wèi)生包括物料衛(wèi)生、生產(chǎn)過(guò)程衛(wèi)生和設(shè)備衛(wèi)生。用于藥品生產(chǎn)的物料應(yīng)按衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)和程序進(jìn)行檢驗(yàn)，檢驗(yàn)合格后才能使用。物料進(jìn)入潔凈室（區(qū)）必須經(jīng)過(guò)一定凈化程序，包括脫包、傳遞和傳輸。人員衛(wèi)生人是藥品生產(chǎn)中最大的污染源和最主要的傳播媒介。在藥品生產(chǎn)過(guò)程中，生產(chǎn)人員總是直接或間接地與生產(chǎn)物料接觸，對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響。這種影響主要來(lái)自兩方面：一方面由于操作人員的健康狀況產(chǎn)生；另一方面由于操作人員個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣造成。因此，加強(qiáng)人員的衛(wèi)生管理和監(jiān)督是保證藥品質(zhì)量的重要方面。知識(shí)鏈接GLP、GCPGLP是GoodLaboratoryPractice的簡(jiǎn)稱(chēng)，即藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范。藥物的非臨床研究是指非人體研究，亦稱(chēng)為臨床前研究，用于評(píng)價(jià)藥物的安全性，在實(shí)驗(yàn)室條件下，通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行非臨床（非人體）的各種毒性實(shí)驗(yàn)、致癌試驗(yàn)、刺激性試驗(yàn)、依賴性試驗(yàn)以及與藥品安全性的評(píng)價(jià)有關(guān)的其他毒性試驗(yàn)。GCP是GoodClinicalPractice的簡(jiǎn)稱(chēng)，即藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范。藥品臨床試驗(yàn)是指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行的藥品系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)用藥品的作用及不良反應(yīng)等。制定GCP的目的在于保證臨床試驗(yàn)過(guò)程的規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保證受試者的權(quán)益并保障其安全。四、藥物制劑的生產(chǎn)安全安全生產(chǎn)是指企事業(yè)單位在勞動(dòng)生產(chǎn)過(guò)程中的人身安全、設(shè)備和產(chǎn)品安全，以及交通運(yùn)輸安全等。安全生產(chǎn)的原則是：堅(jiān)決貫徹“隱患險(xiǎn)于明火，防范勝于救災(zāi)，責(zé)任重于泰山”的觀點(diǎn)和“安全第一，預(yù)防為主”的安全生產(chǎn)方針，嚴(yán)格執(zhí)行國(guó)家勞動(dòng)安全衛(wèi)生規(guī)程和制度，對(duì)勞動(dòng)者進(jìn)行勞動(dòng)安全衛(wèi)生教育，防止勞動(dòng)事故，減少職業(yè)危害；堅(jiān)決執(zhí)行“管生產(chǎn)必須管安全，誰(shuí)主管誰(shuí)負(fù)責(zé)”的原則，各部門(mén)行政一把手是本部門(mén)安全生產(chǎn)的第一責(zé)任人；堅(jiān)決執(zhí)行“安全生產(chǎn)，人人有責(zé)”的安全生產(chǎn)責(zé)任制，各級(jí)人員必須履行各自崗位的安全職責(zé)，實(shí)行“企業(yè)負(fù)責(zé)、行業(yè)管理、國(guó)家監(jiān)察、群眾監(jiān)督、勞動(dòng)者遵章守紀(jì)”的管理體制。安全生產(chǎn)管理基本要求是：各部門(mén)要根據(jù)本部門(mén)的情況，完善和修訂各級(jí)安全生產(chǎn)責(zé)任制和崗位安全操作法，嚴(yán)格按標(biāo)準(zhǔn)SOP進(jìn)行操作。根據(jù)生產(chǎn)程序的可能性，列出每一個(gè)程序可能發(fā)生的事故，以及發(fā)生事故的先兆，培養(yǎng)員工對(duì)事故先兆的敏感性。認(rèn)識(shí)到安全生產(chǎn)的重要性，以及安全事故帶來(lái)的巨大危害性。在任何程序上一旦發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)安全事故的隱患，要及時(shí)的報(bào)告，要及時(shí)的排除。即使有一些小事故發(fā)生，可能是避免不了或者經(jīng)常發(fā)生，也應(yīng)引起足夠的重視，要及時(shí)排除。當(dāng)事人即使不能排除，也應(yīng)該向安全負(fù)責(zé)人報(bào)告，以便找出這些小事故的隱患，及時(shí)排除，避免安全事故的發(fā)生。案例1在生產(chǎn)過(guò)程中機(jī)器運(yùn)轉(zhuǎn)出現(xiàn)小故障時(shí)，有人會(huì)在不關(guān)機(jī)的狀況下去直接解決問(wèn)題，而忽略自身的安全。某片劑生產(chǎn)車(chē)間，一操作工在制粒機(jī)運(yùn)行中將于指伸入機(jī)內(nèi)，四指被絞碎。案例2某制粒車(chē)間在中藥乙醇制粒后，放入烘房烘干，因排放不暢，烘房?jī)?nèi)乙醇味很重，于是一工人去斷電，電火花引爆乙醇，斷電工人嚴(yán)重?zé)齻?，醫(yī)治無(wú)效死亡，另兩人不同程度燒傷。雖然該工人在乙醇味很濃的情況下，開(kāi)關(guān)電閘是違規(guī)操作。但事后調(diào)查還發(fā)現(xiàn)，該車(chē)間廢氣排放不暢，未安裝易燃易爆氣體報(bào)警器，烘箱、電路開(kāi)關(guān)不符合防爆要求。每一個(gè)安全事故的教訓(xùn)都是慘痛的，每一個(gè)安全事故的發(fā)生都有其必然性和偶然性，每一個(gè)安全事故輕則造成經(jīng)濟(jì)損失，重則危及生命。事故無(wú)大小之分。身邊的一些小事或小疏忽，也可能引起巨大的事故和損失。知識(shí)鏈接“海恩法則”與“墨菲定律”在安全工作領(lǐng)域，德國(guó)人帕布斯?海恩提出的“海恩法則”認(rèn)為，任何嚴(yán)重事故都是有征兆的，每個(gè)事故征兆背后，還有300次左右的事故苗頭，以及上千個(gè)事故隱患，要消除一次嚴(yán)重事故，就必須敏銳而及時(shí)地發(fā)現(xiàn)這些事故征兆和隱患，并果斷采取措施加以控制或消除。海恩法則告訴我們，事故案件的發(fā)生看似偶然，其實(shí)是各種因素積累到一定程度的必然結(jié)果。再好的技術(shù)，再完美的規(guī)章，在實(shí)際操作層面也無(wú)法取代人自身的素質(zhì)和責(zé)任心。那么，如何在抓安全工作中有所作為呢？另一條安全規(guī)則——“墨菲定律”，美國(guó)人墨菲認(rèn)為“只要存在發(fā)生事故的原因，事故就一定會(huì)發(fā)生”，而且“不管其可能性多么小，但總會(huì)發(fā)生，并造成最大可能的損失”。這就告訴我們，對(duì)任何事故隱患都不能有絲毫大意，而要采取一切措施加以消除?，F(xiàn)實(shí)中，人們往往等到出了問(wèn)題之后，才忙于做處理事故的“事后”工作。亡羊補(bǔ)牢，加強(qiáng)防范，這無(wú)疑是必要的。但安全工作最好的辦法還是將著力點(diǎn)和重心前移，在找事故的源頭上下功夫，及時(shí)發(fā)現(xiàn)事故征兆，立即消除事故隱患，從根本上防止嚴(yán)