抗癲癇藥物在兒科的運用

關(guān)于抗癲癇藥物在兒科的運用第一頁，共三十頁，2022年，8月28日癲癇是慢性、反復(fù)性、突發(fā)性的大腦功能失調(diào)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。發(fā)病機制：腦內(nèi)病變區(qū)神經(jīng)元突發(fā)性異常高頻率放電并向周圍正常組織擴散第二頁，共三十頁，2022年，8月28日頻繁的癲癇發(fā)作以及腦電圖呈現(xiàn)的持續(xù)樣放電都會導(dǎo)致不同程度的腦損傷，特別是對于處在生長發(fā)育期的兒童，這種腦損傷如不及時治療，對兒童神經(jīng)精神發(fā)育會造成嚴(yán)重損害。癲癇的危害第三頁，共三十頁，2022年，8月28日控制發(fā)作不良反應(yīng)少且輕維持神經(jīng)精神功能正常達到最佳生活質(zhì)量癲癇治療的目的第四頁，共三十頁，2022年，8月28日抗癲癇藥物作用方式抑制病灶異常放電作用方式

阻止異常放電向周圍正常組織擴散第五頁，共三十頁，2022年，8月28日傳統(tǒng)苯巴比妥苯妥英鈉丙戊酸鈉卡馬西平硝西泮氯硝西泮

新型奧卡西平托吡酯拉莫三嗪左乙拉西坦加巴噴丁唑尼沙胺氨己烯酸非氨酯輔助促腎上腺皮質(zhì)激素免疫球蛋白糖皮質(zhì)激素常用癲癇治療的藥物傳統(tǒng)抗癲癇藥是指1980年以前研發(fā)的，抗癲癇新藥是指1980年以后研發(fā)的，兩者在抗癲癇的藥效學(xué)上大致相同，但在藥代學(xué)、不良反應(yīng)、聯(lián)合用藥時藥物相互作用等方面后者更有優(yōu)勢。第六頁，共三十頁，2022年，8月28日作用機制抑制電壓依賴性鈉通道抑制電壓依賴性鈣通道調(diào)節(jié)突觸前囊泡SV2A釋放介質(zhì)

興奮性氨基酸拮抗劑抗癲癇藥的作用機制增強-氨基丁酸能神經(jīng)作用未明的作用機制第七頁，共三十頁，2022年，8月28日作用機制卡馬西平丙戊酸鈉苯巴比妥氯硝西泮奧卡西平托吡酯唑尼沙胺拉莫三嗪左乙拉西坦抑制電壓依賴性鈉通道+++++++++++抑制電壓依賴性鈣通道+++++++增強-氨基丁酸能神經(jīng)作用+++++++興奮性氨基酸拮抗劑++調(diào)節(jié)突觸前囊泡SV2A釋放介質(zhì)++未明的作用機制++++小兒常用抗癲癇藥的主要作用機制第八頁，共三十頁，2022年，8月28日作用類型傳統(tǒng)抗癲癇藥抗癲癇新藥局灶性發(fā)作卡馬西平、丙戊酸鈉、苯巴比妥、苯妥英鈉奧卡西平、托吡酯、唑尼沙胺、拉莫三嗪強直-陣攣性發(fā)作卡馬西平、丙戊酸鈉、苯巴比妥、苯妥英鈉奧卡西平、托吡酯、唑尼沙胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦失神發(fā)作丙戊酸鈉、乙琥胺唑尼沙胺、唑尼沙胺、拉莫三嗪肌陣攣、失張力發(fā)作丙戊酸鈉、氯硝西泮、硝西泮托吡酯、唑尼沙胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦強直發(fā)作卡馬西平、苯巴比妥、氯硝西泮托吡酯、唑尼沙胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦West綜合征促腎上腺皮質(zhì)釋放激素、丙戊酸鈉、氯硝西泮托吡酯、唑尼沙胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦LCS丙戊酸鈉、氯硝西泮、硝西泮托吡酯、唑尼沙胺、拉莫三嗪、氨己烯酸癲癇持續(xù)狀態(tài)地西泮、苯妥英鈉、苯巴比妥小兒癲癇發(fā)作類型與適用藥物第九頁，共三十頁，2022年，8月28日抗癲癇藥物應(yīng)用原則單一型發(fā)作最好先試用一種藥物，混合型開始就需要聯(lián)合用藥，治療越早效果越好；劑量個體化：從小劑量開始，逐漸增加劑量，直至出現(xiàn)療效而無嚴(yán)重不良反應(yīng)為止；堅持長期用藥，不能突然停藥，換藥應(yīng)采用過渡式，停藥時速度要慢第十頁，共三十頁，2022年，8月28日傳統(tǒng)與新型抗癲癇藥物治療新診斷癲癇患者的一年保留率比較表1.各種入組抗癲癇藥物保留率統(tǒng)計（例）

抗癲癇藥物

入組例數(shù)完全控制好轉(zhuǎn)治療失敗保留率（%）

方法：收集2011年1月-20126月符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的癲癇患者269例，通過門診隨診對269例新診斷的癲癇患者按發(fā)作類型隨機紿予苯妥英鈉、內(nèi)戊酸鈉、卡馬西平、拉莫三嗪、托吡酯、奧卡西平單藥治療，比較它們的一年保留率．并詳細記錄停藥原因。苯妥英鈉22

122863.6丙戊酸鈉4922111667.3卡馬西平51

22131668.6拉莫三嗪523610688.5托吡酯47251012

74.5奧卡西平483061275.0

表2.新型與傳統(tǒng)抗癲癇藥物保留率比較類別入組例數(shù)保留例數(shù)治療失敗例數(shù)

傳統(tǒng)抗癲癇藥物1228240

新型抗癲癇藥物14711928X2值6.6636.663P值0.010

0.010

第十一頁，共三十頁，2022年，8月28日傳統(tǒng)與新型抗癲癇藥物治療新診斷癲癇患者的一年保留率比較表3 .不能保留用藥的原因分析(例）

抗癲癇藥物

療效差副作用費用高其他合計

方法：收集2011年1月-2012年6月符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的癲癇患者269例，通過門診隨診對269例新診斷的癲癇患者按發(fā)作類型隨機紿予苯妥英鈉、內(nèi)戊酸鈉、卡馬西平、拉莫三嗪、托吡酯、奧卡西平單藥治療，比較它們的一年保留率．并詳細記錄停藥原因。苯妥英鈉2

6008丙戊酸鈉491216卡馬西平8

60216合計14211440拉莫三嗪13116托吡酯8310

12奧卡西平723012合計16

85130[1]郭麗冰.吳志剛.李濟田.傳統(tǒng)與新型抗癲癇藥物治療新診斷癲癇患者的一年保留率比較[J].海南醫(yī)學(xué).2013.7,24(13):1895-1896第十二頁，共三十頁，2022年，8月28日傳統(tǒng)與新型抗癲癇藥物治療新診斷癲癇患者的一年保留率比較

方法：收集2011年1月-20126月符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的癲癇患者269例，通過門診隨診對269例新診斷的癲癇患者按發(fā)作類型隨機紿予苯妥英鈉、內(nèi)戊酸鈉、卡馬西平、拉莫三嗪、托吡酯、奧卡西平單藥治療，比較它們的一年保留率．并詳細記錄停藥原因。第十三頁，共三十頁，2022年，8月28日新型抗癲癇藥藥代動力學(xué)特點比較藥物生物利用度（%）一級動力學(xué)蛋白結(jié)合率（%）半衰期（h）血漿達峰濃度時間（h）活性代謝產(chǎn)物對肝酶的作用非氨酯≥80是3014-251-4有抑制加巴噴?。?0是05-72-3無無拉莫三嗪98是5515-302-3無無左乙拉西坦＜100是06-80.6-1.3無無奧卡西平＜95是408-254-8有弱誘導(dǎo)托吡酯≥80是1320-302-4無抑制氨己烯酸≥60是05-81-3無無替加賓≥90是964-130.5-1.5無無唑尼沙胺≥50否5050-702-6無無第十四頁，共三十頁，2022年，8月28日奧卡西平（OXC）藥理作用及機制適應(yīng)癥藥代動力學(xué)不良反應(yīng)卡馬西平的酮基衍化物；阻斷電壓依賴性Na+通道2歲以上兒童的原發(fā)性全面強直-痙攣發(fā)作和部分性發(fā)作，伴有或不伴有繼發(fā)性全面性發(fā)作是卡馬西平的10-酮衍化物，化學(xué)結(jié)構(gòu)與卡馬西平類似，是一種前體藥物，在體內(nèi)70%被代謝為有活性的10-羥基代謝物，無酶誘導(dǎo)作用，半衰期相對穩(wěn)定，藥物相互作用小，易耐受，不良反應(yīng)少，說明書提示不需要監(jiān)測血藥濃度。常見不良反應(yīng)主要是嗜睡、頭暈、頭痛、復(fù)視、惡心、嘔吐和疲勞；長期使用時低鈉血癥多見；卡馬西平和奧卡西平交叉過敏反應(yīng)率為25%-30%奧卡西平可降低苯妥英鈉及苯巴比妥的代謝，使后兩者血漿藥物濃度升高；可使卡馬西平、拉莫三嗪血藥濃度降低第十五頁，共三十頁，2022年，8月28日奧卡西平治療兒童癲癇的療效及安全性分析表1.兩組患者臨床療效比較n（%）

組別

例數(shù)

控制顯效有效無效總有效率

[2]王海燕.奧卡西平治療兒童癲癇的療效及安全性分析[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘.2014.14,(15):144-147

方法：選取兒童癲癇患者共86例，隨機分為觀察組和對照組，每組43例。對照組給予卡馬西平治療，起始劑量10mg/kg/d，逐漸加量，最大劑量30mg/kg/d，觀察組給予奧卡西平治療，起始劑量10mg/kg/d，每周加量10mg/kg/d，最大劑量40mg/kg/d，比較兩組患者在臨床上的治療效果和不良反應(yīng)。觀察組43

12（27.9）10（23.3）17（39.5）4（9.3）39（90.7）

對照組438（18.6）8（18.6）15（34.9）12（27.9）31（72.1）P<0.05療效評價：控制：無癲癇發(fā)作；顯效：發(fā)作頻率減少75%以上；有效：發(fā)作次數(shù)減少1/2-3/4，無效：發(fā)作次數(shù)減少1/2總有效率=控制率+顯效率表2.兩組患者不良反應(yīng)比較（n）組別例數(shù)不良反應(yīng)例數(shù)

觀察組433

對照組4313P值＜0.05第十六頁，共三十頁，2022年，8月28日托吡酯（TMP）藥理作用及機制適應(yīng)癥藥代動力學(xué)不良反應(yīng)阻斷電壓依賴性Na+通道，限制持續(xù)反復(fù)放電增強GABA介導(dǎo)的抑制性作用抑制興奮性氨基酸的激動作用2歲以上兒童癲癇發(fā)作的添加治療或初診為癲癇患者的單藥治療新型、廣譜、高效、具有多種機制，易透過血腦屏障，口服后80%以原型從腎臟排泄常見不良反應(yīng)主要是中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀，包括共濟失調(diào)、記憶力受損、意識模糊疲勞、嗜睡、頭暈及思維異常；有個例血栓栓塞的報道；食欲缺乏或體重下降有別于其他抗癲癇藥物引起的胃部刺激或體重增加癥狀托吡酯可使苯妥英鈉血藥濃度升高，使丙戊酸濃度降低，而卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉及丙戊酸均可降低托吡酯的濃度第十七頁，共三十頁，2022年，8月28日托吡酯片單藥治療小兒癲癇的臨床效果表1.兩組患者臨床療效比較n（%）

組別

例數(shù)

顯效有效無效總有效率

[3]張國偉.托吡酯片單藥治療小兒癲癇的臨床效果[J].世界臨床醫(yī)學(xué).2016,12,10(23):165-166方法：選取小兒癲癇患者共102例，分為試驗組和對照組。對照組給予常規(guī)抗癲癇藥物添加托吡酯片藥物治療。原藥物劑量不變，在此基礎(chǔ)上添加托吡酯片，起始劑量每天0.5mg/kg，后每周每天增加0.5mg/kg。試驗組給予托吡酯片單藥治療起始劑量每天1.5mg/kg，后每周每天持續(xù)增加0.5mg/kg，比較兩組患者在臨床上的治療效果及治療后的并發(fā)癥發(fā)生率。試驗組51

45（88.24）4（7.84）1（1.96）49（96.08）

對照組5139（76.47）3（5.88）9（17.65）42（82.35）X210.612412.42518.136411.1251P0.01250.01620.00210.0065療效評價：顯效：并發(fā)癥消失，生活質(zhì)量提高；有效：并發(fā)癥減少，生活質(zhì)量改善；無效：并發(fā)癥診斷，生活質(zhì)量下降。總有效率=控制率+顯效率表2.治療后并發(fā)癥例數(shù)肢體麻木食欲不振記憶下降總發(fā)生試驗組491（1.96）0（0）2（3.92）3（5.88）對照組493（5.88）2（3.92）4（7.84）9（17.65）X26.98186.171411.581932.9671P0.00250.01530.02520.0143

第十八頁，共三十頁，2022年，8月28日拉莫三嗪(LTG)藥理作用及機制適應(yīng)癥藥代動力學(xué)不良反應(yīng)阻斷依賴性Na+通道，允許隨后的正常去極化，并且抑制抽搐發(fā)作和缺氧發(fā)作時的沖動發(fā)放；抑制谷氨酸釋放導(dǎo)致局部缺血，因此具有神經(jīng)保護作用；抑制谷氨酸誘發(fā)的動作電位爆發(fā)12歲以上兒童及成人的單藥治療簡單/復(fù)雜部分性發(fā)作、全身強直痙攣發(fā)作；2-12歲難治性癲癇的添加治療吸收迅速，快速通過血-腦屏障，2-3h達峰，進食無影響；血漿蛋白結(jié)合率較低，不易產(chǎn)生中毒反應(yīng)；與細胞色素P450無影響，有輕度自身誘導(dǎo)作用；經(jīng)腎排泄，t1/2為27h，其半衰期受到藥物的影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)：眩暈、頭痛復(fù)視；消化道癥狀主要為惡心、嘔吐、厭食等；可能存在肝毒性；皮疹是導(dǎo)致撤藥的常見原因拉莫三嗪可使丙戊酸鈉血藥濃度降低，丙戊酸鈉可使拉莫三嗪血藥濃度增加約40%；拉莫三嗪可使苯妥英鈉和卡馬西平的穩(wěn)態(tài)血藥濃度降低；奧卡西平可增加拉莫三嗪代謝，減少其血藥濃度使其減弱抗癲癇作用。第十九頁，共三十頁，2022年，8月28日拉莫三嗪（添加-替換治療）對丙戊酸治療無效的癲癇患者的臨床治療效果分析表1.兩組患者臨床療效比較n（%）

組別

例數(shù)

顯效有效無效總有效率

[4]楊錫嬌.拉莫三嗪（添加-替換治療）對丙戊酸治療無效的癲癇患者的臨床治療效果分析[J].醫(yī)藥前沿.2017,06,7(17):185-186

方法：選取丙戊酸治療無效的癲癇患者共70例，按編號分為觀察組和對照組，每組35例。對照組進行丙戊酸治療，成人常用量按體重15mg/kg，開始時按5-10mg/kg，小兒每次20-30mg/kg，分2-3次服用，按需每隔一周增加5-10mg/kg。觀察組進行拉莫三嗪添加-替換治療，成人25mg/kg，兒童0.15mg/kg，Qd，連續(xù)用兩周，之后遞增至成人24-50mg/kg，丙戊酸鈉減至之前的25%，一個月之后完成丙戊酸鈉遞減，比較兩組患者在臨床上的治療效果。觀察組35

14（40.00）20（57.14）1（2.86）34（97.14）

對照組358（22.85）13（37.14）14（40.00）21（60.00）統(tǒng)計值------14.339414.3394P------<0.05<0.05療效評價：顯效：無發(fā)作；有效：患兒發(fā)作次數(shù)減少1/2以下，無效：經(jīng)治療，癲癇癥狀完全沒有改善，不少患者甚至出現(xiàn)病情惡化的情況?？傆行?控制率+顯效率P＜0.05第二十頁，共三十頁，2022年，8月28日左乙拉西坦（LEV）藥理作用及機制適應(yīng)癥藥代動力學(xué)不良反應(yīng)為吡咯烷酮衍生物，機制；作用靶點是中樞神經(jīng)的突觸囊泡蛋白SV2A，SV2A是一種具有12個跨膜域的糖蛋白，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌細胞，調(diào)節(jié)突觸囊泡的內(nèi)外分泌功能和突觸前神經(jīng)遞質(zhì)釋放1個月以上兒童癲癇患者的添加治療，16歲以上局灶性癲癇患者的單藥治療口服吸收迅速，生物利用度接近100%，進食對其吸收沒有影響；不與血漿蛋白結(jié)合；主要代謝途徑是通過水解酶的乙酰胺化（24%）不通過CYP450酶代謝，產(chǎn)物沒有藥理活性，也沒有肝藥酶誘導(dǎo)作用，由于吸收完全且代謝呈線性關(guān)系，其血藥濃度可以根據(jù)口服劑量mg/kg進行預(yù)測，無需進行血藥濃度監(jiān)測，t1/2為6-8h，經(jīng)腎排泄（95%）常見不良反應(yīng)少，主要是乏力疲勞、嗜睡、頭暈、無力及血小板減少；可引起精神和行為不良反應(yīng)：如抑郁、神經(jīng)質(zhì)敵意、情緒不穩(wěn)定和焦慮；治療中突然停藥，可導(dǎo)致患者癲癇發(fā)作頻次增加，應(yīng)逐漸停藥不影響其他抗癲癇藥物的血藥濃度，其他抗癲癇藥物也不影響左乙拉西坦藥代動力學(xué)特性第二十一頁，共三十頁，2022年，8月28日左乙拉西坦治療小兒癲癇的療效和安全性分析表1.兩組患兒療效比較n（%）

組別

例數(shù)

控制顯效無效總有效率

[5]張杜燕.郭悅?cè)A.左乙拉西坦治療小兒癲癇的療效和安全性分析[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用.2016,01,10(2):167-168

方法：將42例小兒癲癇患兒，隨機分為對照組和干預(yù)組，各21例。干預(yù)組患兒采用左乙拉西坦單藥治療，起始劑量為10ng/（kg.d），隨后可根據(jù)患兒病情進行調(diào)整，但最多不得超過40mg/（kg.d），早晚服用1次，對照組選用傳統(tǒng)抗癲癇藥治療，常規(guī)治療服用的藥物包括丙戊酸鈉、卡馬西平、苯巴比妥等，每3周對患兒進行訪問和調(diào)查，隨訪時間為1年。對比觀察兩組的治療效果及不良反應(yīng)。干預(yù)組21

11（52.38）7（62.5）3（14.29）85.71

對照組219（42.86）3（14.29）9（42.86）57.14療效評價：控制：無發(fā)作；顯效：患兒發(fā)作次數(shù)減少1/2以下，無效：發(fā)病次數(shù)比服藥前明顯增加，病情嚴(yán)重；總有效率=控制率+顯效率P＜0.05不良反應(yīng)對比：干預(yù)組納差1例，納差+嗜睡0例，納差+激惹1例,惡心1例，惡心+納差+激惹1例，腹瀉1例，頭暈頭痛+耳朵麻木1例，嗜睡1例，激惹1例，激惹+攻擊行為1例，無力1例，走路不穩(wěn)1例，合計11例；對照組納差2例，納差+嗜睡1例，納差+激惹0例,惡心1例，惡心+納差+激惹1例，腹瀉0例，頭暈頭痛+耳朵麻木2例，嗜睡2例，激惹1例，激惹+攻擊行為0例，無力1例，走路不穩(wěn)0例，合計11例P＞0.05無統(tǒng)計學(xué)意義第二十二頁，共三十頁，2022年，8月28日加巴噴丁藥理作用及機制適應(yīng)癥藥代動力學(xué)不良反應(yīng)-氨基丁酸（GABA）的衍生物，其藥理作用與現(xiàn)有的抗癲癇藥不同，作用機制尚不明確成皰疹感染后神經(jīng)痛成人及12歲以上兒童伴有或不伴有繼發(fā)性全身發(fā)作的部分性發(fā)作的添加治療，也可以用于3-12歲兒童部分性發(fā)作的輔助治療生物利用度與劑量不成比率，當(dāng)劑量增加，生物利用度下降，食物對其吸收只有輕微影響；不與血漿蛋白結(jié)合；主要以原型經(jīng)腎臟排泄，t1/2為5-7h常見不良反應(yīng)少，主要是乏力疲勞、嗜睡、頭暈、惡心、嘔吐、體重增加；如出現(xiàn)胰腺炎的臨床癥狀（持續(xù)性腹痛、惡心、反復(fù)嘔吐），應(yīng)立即停用不影響其他抗癲癇藥物的血藥濃度，其他抗癲癇藥物也不影響加巴噴丁藥代動力學(xué)特性第二十三頁，共三十頁，2022年，8月28日唑尼沙胺藥理作用及機制適應(yīng)癥藥代動力學(xué)不良反應(yīng)通過阻滯電壓依賴型鈉離子通道和T型鈣離子通道，阻滯神經(jīng)元同步放電和癲癇性活動，抑制癲癇發(fā)作的擴散；另一種潛在作用機制是對過量一氧化氮產(chǎn)物和自由基產(chǎn)生抑制效應(yīng)用于癲癇大發(fā)作、小發(fā)作、局限性發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)及精神運動性發(fā)作唑尼沙胺口服易吸收，血藥濃度達峰時間約為5～6h，紅細胞中藥物濃度為血漿濃度的4～9倍。T1/2為60h。經(jīng)肝臟代謝，隨尿排出。常見不良反應(yīng)有皮疹、倦怠、頭痛、眩暈、煩躁、抑郁、幻覺、平衡障礙、食欲缺乏、惡心、嘔吐、腹痛、胃痛、腹瀉、白細胞減少、貧血、血小板減少及肝酶值升高苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平及丙戊酸鈉可降低唑尼沙胺的血藥濃度第二十四頁，共三十頁，2022年，8月28日氨己烯酸藥理作用及機制適應(yīng)癥藥代動力學(xué)不良反應(yīng)本品為γ-氨基丁酸(GABA)的類似物，能特異性地與GABA氨基轉(zhuǎn)移酶結(jié)合，且不可逆轉(zhuǎn)，導(dǎo)致腦內(nèi)GABA濃度增高，從而發(fā)揮抗癲癇作用1.治療其他抗癲癇藥無效的癲癇，特別是部分性發(fā)作。2.還可治療嬰兒痙攣癥(韋斯特綜合征、West綜合征)。口服吸收迅速，服后2h可達血藥峰值。t1/2為5～7h。主要隨尿排出，給藥量的65%左右在頭24h內(nèi)以原藥隨尿排出。血漿蛋白結(jié)合不明顯

。常見的有疲勞、嗜睡、頭痛、頭暈