中藥藥劑學(xué)注射劑云南新興職業(yè)學(xué)院3課件

第四章注射劑第四章注射劑1第一節(jié)概述

一、注射劑的概念、分類和特點(diǎn)（一）注射劑的概念與分類1、概念：將藥物制成供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳狀液或混懸液以及供臨用前配成溶液或混懸液的無(wú)菌粉末。

2、分類按分散系統(tǒng)分：溶液型：水針、油性注射劑混懸型：只供肌注，不得iv、it乳濁型：靜脈營(yíng)養(yǎng)乳劑固體粉末型：第一節(jié)概述一、注射劑的概念、分類和特點(diǎn)2

3、特點(diǎn)藥效迅速、作用可靠適用于不宜口服的藥物：被消化液破壞、首過(guò)效應(yīng)明顯、口服吸收差、消化道刺激性強(qiáng)適用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、嚴(yán)重嘔吐產(chǎn)生局部定位作用使用不方便、注射疼痛易交叉污染、安全性差制備過(guò)程復(fù)雜、質(zhì)量要求高、成本高3、特點(diǎn)3無(wú)針?lè)勰┳⑸鋭o(wú)針?lè)勰┳⑸鋭?

4、給藥途徑靜脈注射：靜推和靜滴，非水溶液、混懸液不能使用，所用注射劑不得添加抑菌劑。椎管注射：注射劑的滲透壓和pH應(yīng)與脊椎液相等，不含微粒，量不超過(guò)10ml.肌肉注射：劑量1~5ml，刺激性太大的藥物不宜使用。皮下注射：水溶液為主，劑量1~2ml。皮內(nèi)注射：劑量0.2ml以下，常用于過(guò)敏性試驗(yàn)或疾病診斷。其他途徑：穴位注射、腹腔注射、關(guān)節(jié)腔注射、動(dòng)脈注射。4、給藥途徑5

5、質(zhì)量要求無(wú)菌：不得含有活的微生物和芽孢無(wú)熱源：澄明度：不得有肉眼可見(jiàn)的渾濁或異物pH值：4~9滲透壓：等滲，可稍高滲，不可低滲安全性：無(wú)毒無(wú)刺激性穩(wěn)定性：降壓物質(zhì)：含量、色澤、裝量等5、質(zhì)量要求無(wú)菌：不得含有活的微生物和芽孢6二、溶劑及附加劑（一）注射用水：1.基本概念：原水：自來(lái)水或深井水，用于制備純化水純化水：原水經(jīng)適宜方法制得的供藥用的水，作為普通制劑的溶劑或試驗(yàn)用水注射用水：純化水經(jīng)蒸餾所得的水，作為注射劑的溶劑滅菌注射用水：注射用水經(jīng)滅菌所得的水作為粉針的溶劑、注射液的稀釋劑等二、溶劑及附加劑（一）注射用水：7

2、注射用水的質(zhì)量要求

pH（5-7）、氨（《0.00002%）、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽與亞硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬、熱原檢查（每ml中內(nèi)毒素不得超過(guò)0.25EU）。按照藥典規(guī)定除了檢查蒸餾水的檢查項(xiàng)目

2、注射用水的質(zhì)量要求83.原水處理目的：最大限度的去除水中的不溶性雜質(zhì)、可溶性鹽類、微生物及熱原。方法：離子交換法、電滲析法、反滲透法3.原水處理目的：最大限度的去除水中的不溶性雜質(zhì)、可溶性鹽類9

1）離子交換法：可以去除絕大部分水陰陽(yáng)離子（比電阻大于100萬(wàn)Ωcm，對(duì)細(xì)菌和熱源也有一定的去除作用。水化學(xué)純度高，設(shè)備簡(jiǎn)單，耗能小，成本低。陽(yáng)離子交換樹(shù)脂：氫型：RSO3-H+鈉型（穩(wěn)定）Na+

陰離子交換樹(shù)脂：氫氧型：RN+(CH3)3OH-氯型（穩(wěn)定）：Cl-陽(yáng)床脫氣塔（CO2）陰床混合床

1）離子交換法：可以去除絕大部分水陰陽(yáng)離子（比電阻大于10

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2）電滲析法：

較離子交換經(jīng)濟(jì)，節(jié)約酸堿，但比電阻低（100萬(wàn)Ωcm），常用于離子交換的前處理。濃水淡水2）電滲析法：

較離子交換經(jīng)濟(jì)，節(jié)約酸堿，但比電阻低（12

3）反滲透法：20世紀(jì)60年代發(fā)展起來(lái)的，國(guó)內(nèi)目前主要用于原水的處理，美國(guó)藥典將其用于制備注射用水。

3）反滲透法：20世紀(jì)60年代發(fā)展起來(lái)的，國(guó)內(nèi)目前主要用于134）蒸餾法4）蒸餾法14

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5）制備流程自來(lái)水砂濾過(guò)器活性碳吸附細(xì)濾過(guò)器電滲析裝置（或反滲透裝置）陽(yáng)離子樹(shù)脂床脫氣塔陰離子樹(shù)脂床混合樹(shù)脂床蒸餾水機(jī)熱貯存器80C注射用水5）制備流程自來(lái)水砂濾過(guò)器16（二）注射用油一般為精制的植物油，常用的油有麻油、茶油、大豆油等。要求：無(wú)異臭，無(wú)酸敗味；色澤不得深于黃色6號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液；在10℃時(shí)應(yīng)保持澄明。皂化值為185—200；碘值為79—128；酸值不大于0．56.（三）其它注射用溶劑

乙醇、甘油、丙二醇、PEG、DMA、乙酸乙酯等（二）注射用油一般為精制的植物油，常用的油有麻油、茶油、大豆172.抗氧劑及金屬螯合劑：亞硫酸鈉0.1～0.2亞硫酸氫鈉0.1～0.2焦亞硫酸鈉0.1～0.2硫代硫酸鈉0.1EDTA2Na0.01～0.052.抗氧劑及金屬螯合劑：18用于iv：軟磷脂、Poloxamer、聚氧乙烯蓖麻油3.緩沖劑（pH值調(diào)節(jié)劑）：醋酸，醋酸鈉0.22,0.8枸櫞酸，枸櫞酸鈉0.5,4.0乳酸0.1酒石酸，酒石酸鈉0.65,1.2磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉1.7,0.71碳酸氫鈉，碳酸鈉0.005,0.06用于iv：軟磷脂、Poloxamer、聚氧乙烯蓖麻油194.抑菌劑：苯甲醇1～2對(duì)羥基苯甲酸丁酯、甲酯0.01～0.015苯酚0.25～0.5三氯叔丁醇0.25～0.55.止痛劑：苯甲醇6.滲透壓調(diào)節(jié)劑：Nacl葡萄糖4.抑菌劑：苯甲醇20（五）等滲調(diào)節(jié)和等張調(diào)節(jié)1.基本概念：等滲：與血漿滲透壓相等的溶液，屬于物理化學(xué)概念等張：滲透壓與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液屬生物學(xué)概念如果藥物分子不能透過(guò)細(xì)胞膜時(shí)，等滲和等張相等（五）等滲調(diào)節(jié)和等張調(diào)節(jié)1.基本概念：212.滲透壓的調(diào)節(jié)1）冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法：X=（0.52-a）/b

a值：藥物溶液的冰點(diǎn)下降值b：等滲調(diào)節(jié)劑1%溶液的冰點(diǎn)下降2）氯化鈉等滲當(dāng)量法：X=0．009V-E1W1-E2W2-……W：藥物的重量E：氯化鈉等滲當(dāng)量V：所配溶液的體積2.滲透壓的調(diào)節(jié)1）冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法：22（四）注射劑的附加劑6.增溶劑、潤(rùn)濕劑或乳化劑附加劑濃度范圍(%)聚氧乙烯蓖麻油1～65聚山梨酯200.01聚山梨酯400.05聚山梨酯80(吐溫80)0.04～4.0聚維酮聚乙二醇-40蓖麻油7.0～11.5卵磷脂0.5～2.0脫氧膽酸鈉0.21普郎尼克F-680.2（四）注射劑的附加劑6.增溶劑、潤(rùn)濕劑或乳化劑附加劑濃23三、注射劑的車(chē)間設(shè)計(jì)與生產(chǎn)管理1.車(chē)間設(shè)計(jì)的基本要求1）位置的要求：空氣潔凈，環(huán)境應(yīng)寬敞，無(wú)泥土外露，有草坪，不種花，遠(yuǎn)離馬路，在下風(fēng)口2）房間布局：走向合理，人流物流嚴(yán)格分開(kāi)潔凈室與非潔凈室間設(shè)置緩沖設(shè)施潔凈度高的房間布置在內(nèi)側(cè)或中心位置車(chē)間設(shè)計(jì)要考慮原輔料外包裝的處理，原輔料中間體半成品的貯存，設(shè)備及器具的清潔問(wèn)題三、注射劑的車(chē)間設(shè)計(jì)與生產(chǎn)管理1.車(chē)間設(shè)計(jì)的基本要求24

3）內(nèi)部結(jié)構(gòu)：墻壁平直，無(wú)縫隙，無(wú)死角，無(wú)顆粒脫落，天棚呈弧形線路管道內(nèi)埋，墻壁與天棚、地板、連接處呈弧形地板可用水磨涂面，光滑平整耐腐蝕，地漏設(shè)置能防污染，100級(jí)不設(shè)地漏門(mén)光滑，關(guān)閉嚴(yán)密，開(kāi)啟方向朝向潔凈度高的房間3）內(nèi)部結(jié)構(gòu)：252.注射劑的生產(chǎn)管理1）潔凈室的管理潔凈度級(jí)別塵粒最大允許數(shù)/m3微生物最大允許數(shù)

≥0.5μm≥5μm浮游菌/m3沉降菌/皿1003,50005110000350,0002,00010031000003,500,00020,0005001030000010,500,00060,000—152.注射劑的生產(chǎn)管理1）潔凈室的管理潔凈度級(jí)別塵粒最大允許數(shù)26各種藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度要求

藥品種類潔凈級(jí)別可滅菌小容量注射劑(<50ml)濃配、初濾：100000級(jí)稀配、精濾、灌封：10000級(jí)可滅菌小容量注射劑(>50ml)濃配：100000級(jí)稀配、濾過(guò)非密閉系統(tǒng)：10000級(jí)密閉系統(tǒng)：100000級(jí)灌封：局部100級(jí)非最終滅菌的無(wú)菌藥品及生物制品配液不需除菌濾過(guò)：局部100級(jí)需除菌濾過(guò)：局部10000級(jí)灌封、分裝、凍干、壓塞：局部100級(jí)軋蓋：10000級(jí)各種藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度要求藥品種類潔凈級(jí)別可滅菌小容27注射劑生產(chǎn)工藝流程圖安瓿清洗裝箱印字包裝燈檢甩干擦瓶滅菌檢漏灌封干燥滅菌原輔料預(yù)處理安瓿割圓入庫(kù)配液初濾精濾安瓿質(zhì)檢半成品質(zhì)檢印包質(zhì)檢成品質(zhì)檢自來(lái)水原水處理蒸餾純水注射用水注射劑生產(chǎn)工藝流程圖安裝印燈甩滅灌干原輔安入配初精安半印成自28四、注射劑的制備1.容器及處理1)玻璃容器的要求：安瓿玻璃應(yīng)無(wú)色透明，以便于檢查澄明度、雜質(zhì)以及變質(zhì)情況。應(yīng)具有低的膨脹系數(shù)，優(yōu)良的耐熱性要有足夠的物理強(qiáng)度高度的化學(xué)穩(wěn)定性，不改變?nèi)芤旱膒H，不被侵蝕熔點(diǎn)較低，易于熔封。不得有氣泡、麻點(diǎn)及砂粒。

四、注射劑的制備1.容器及處理29

2）安瓿的選擇中性玻璃：低硼硅酸鹽

穩(wěn)定性較好，作近中性或弱酸性注射劑的容器。含鋇玻璃：耐耐堿性能好含鋯玻璃：較高的化學(xué)穩(wěn)定性，耐酸、耐堿性均好，不易受藥液侵蝕3）安瓿的處理割圓：使安領(lǐng)頸有一定的長(zhǎng)度，便于灌藥與包裝洗滌：甩水洗滌法：加壓噴射式水洗滌法：超聲波洗滌法c.干燥滅菌：一般要在烘箱內(nèi)用120~140℃溫度干燥。盛裝無(wú)菌操作或低溫滅菌的安瓴則須用160~170℃干熱滅菌。2）安瓿的選擇30

2.配液：1）器械：裝有攪拌器的夾層鍋.2）方法：濃配法：將全部原料藥物加入部分溶劑中配成濃溶液，加熱或冷藏過(guò)濾，然后稀釋至所需濃度。此法可濾除溶解度小的雜質(zhì)稀配法：將全部原料加入所需的溶劑中一次配成所需的濃度。適用于原料質(zhì)量好2.配液：313.過(guò)濾1）機(jī)理：介質(zhì)濾過(guò)：篩析作用（表面濾過(guò)）和深層截留濾餅濾過(guò)：（架橋作用）2）影響因素：Poiseuile公式：dV/dt=Pлr4/8ηLP:操作壓力；r：毛細(xì)管半徑；η：粘度L：毛細(xì)管長(zhǎng)度增加濾速的方法：提高壓力差升高溫度減少濾餅厚度增加顆粒的粒度3.過(guò)濾1）機(jī)理：32

3）濾器的種類和選擇垂熔玻璃濾器：吸附性低，不影響藥液的pH，易清洗，但價(jià)格高，易破。3號(hào)濾器用于常壓、4號(hào)用于減壓或加壓，6號(hào)用于無(wú)菌濾過(guò)。沙濾棒：價(jià)廉易得，但易脫砂，對(duì)藥液的吸附性強(qiáng)，難清洗，適用于大生產(chǎn)中的初濾。注射劑生產(chǎn)中常用中號(hào)（500~300ml/min）板框式壓濾機(jī)：面積大，截留量多，可用于粘性大、濾餅可壓縮的各種物料的過(guò)濾，特別適用于含少量微粒的待濾液，在注射劑生產(chǎn)中多用于預(yù)濾，缺點(diǎn)是裝配和清洗麻煩，容易滴漏。

3）濾器的種類和選擇33

4）微孔濾膜：微孔孔徑小，截留能力強(qiáng)；孔徑大小均勻，無(wú)顆粒泄露；濾速快；沒(méi)有介質(zhì)遷移，不影響藥液的pH；吸附性小，不影響主藥的含量；用后棄去，無(wú)污染。但易堵塞，有些濾膜化學(xué)性質(zhì)不理想。4）微孔濾膜：34

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364灌裝：灌裝和封口應(yīng)在同一室內(nèi)

注意問(wèn)題：潔凈度劑量沾瓶通氣4灌裝：灌裝和封口應(yīng)在同一室內(nèi)

注意問(wèn)題：37

385滅菌1）幾個(gè)概念滅菌：將所有的致病和非致病微生物的繁殖體及芽孢全部殺滅或去除消毒：將病原微生物殺滅或去除防腐：防止和抑制微生物的生長(zhǎng)與繁殖2）滅菌方法：物理滅菌法化學(xué)滅菌法無(wú)菌操作法5滅菌1）幾個(gè)概念39物理滅菌技術(shù)（1）干熱滅菌法火焰滅菌法：適用于耐火焰的金屬、玻璃及瓷器等干熱空氣滅菌法：適用于耐高溫的玻璃和金屬制品以及不允許有濕氣穿透的油脂類及耐高溫的粉末化學(xué)藥品135~145℃3~5h；160~170℃2~4h；180~200℃0.5~1h物理滅菌技術(shù)（1）干熱滅菌法40

（2）濕熱滅菌法：最為常用熱壓滅菌法：滅菌效果強(qiáng)，能殺滅所有的細(xì)菌繁殖體和芽孢，適用于耐高溫和高壓蒸汽的藥物制劑、玻璃容器、金屬容器、瓷器、橡膠塞、濾膜過(guò)濾器。影響滅菌的因素：微生物的種類，蒸汽的性質(zhì)，介質(zhì)藥品的性質(zhì)及滅菌時(shí)間（2）濕熱滅菌法：最為常用41

流通蒸汽滅菌法：100℃流通蒸汽30~60min，不能殺滅所有的芽孢，適用于消毒和不耐熱藥品的滅菌。煮沸法：置于沸水中煮30~60min，常用于注射器、注射針等器皿的消毒，可加抑菌劑提高滅菌效果。低溫間歇滅菌法：適用于不耐高溫、熱敏物料和制劑的滅菌。缺點(diǎn)是費(fèi)時(shí)、功效低、滅菌效果差流通蒸汽滅菌法：100℃流通蒸汽30~60min，不能殺滅42

（3）過(guò)濾滅菌法：

適用于對(duì)熱不穩(wěn)定的藥物溶液、氣體、水等物品的滅菌。常用0.22uM微孔濾膜和G6垂熔玻璃漏斗。應(yīng)在無(wú)菌條件下進(jìn)行操作。（4）輻射滅菌：60Co；2.5*104Gy微波滅菌法：300MHz~300kMz紫外滅菌法：200~300nm（3）過(guò)濾滅菌法：43化學(xué)滅菌技術(shù)（1）氣體滅菌法：適用于環(huán)境消毒和不耐加熱滅菌的醫(yī)用器械、設(shè)備和設(shè)施的消毒。常用氣體有環(huán)氧乙烷、甲醛、過(guò)氧乙酸等（2）藥液滅菌法：常用于其它滅菌方法的輔助。適合于皮膚、無(wú)菌器皿和設(shè)備的消毒常用的消毒液有：75%乙醇、1%PVP碘液0.1~0.2%新潔爾滅化學(xué)滅菌技術(shù)（1）氣體滅菌法：適用于環(huán)境消毒和不耐加熱滅菌的443）無(wú)菌驗(yàn)證D值：在一定溫度下，殺滅90%微生物所需要的滅菌時(shí)間∵滅菌過(guò)程符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程∴D=2.303/k=t/（lgN0-lgNt）Z值：將滅菌時(shí)間減少到原來(lái)的1/10所需要升高的滅菌溫度?！咴?00~138℃時(shí)，lgD與溫度之間存在直線關(guān)系∴Z=（T2-T1）/（lgD1-lgD2）∴D2=10（T1-T2）/Z*D13）無(wú)菌驗(yàn)證D值：在一定溫度下，殺滅90%微生物所需要的滅菌45

F值：在一系列滅菌溫度下給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效力與在參比溫度T0下給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效力相同時(shí)，T0溫度下所相當(dāng)?shù)臏缇鷷r(shí)間。F=?t∑10（T-T0）/Z在濕熱滅菌時(shí)，參比溫度定為121℃，以嗜熱脂肪芽孢桿菌作為微生物指示菌，該菌在121℃時(shí)，Z值為10℃F0值：在一定滅菌溫度T，Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果與121℃下Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)，所相當(dāng)?shù)?21℃下的滅菌時(shí)間。（標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間）∴F0=?t∑10（T-T0）/10生物F0值：相當(dāng)于121℃熱壓滅菌時(shí)，殺滅容器中全部微生物所需要的滅菌時(shí)間生物F0=D121*（lgN0-lgNt）F值：在一系列滅菌溫度下給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效力與在參比溫466.檢漏：真空吸色：冷卻吸色：倒置或橫臥檢漏儀器檢漏6.檢漏：真空吸色：47五、注射劑的質(zhì)量檢查1.澄明度檢查

取供試品，在黑色背景、20W照明熒光燈光源下，用目檢視，應(yīng)符合衛(wèi)生部關(guān)于澄明度檢查判斷標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定白點(diǎn)多為原料或安額產(chǎn)生；纖維多半因環(huán)境污染所致；玻屑往往是由于割口、灌封不當(dāng)所造成。2.熱原檢查：家兔法；鱟試驗(yàn)法3.無(wú)菌檢查4.其它檢查：降壓物質(zhì)檢查，裝量檢查，pH值的測(cè)定、異常毒性檢查、刺激性過(guò)敏試驗(yàn)等按具體品種要求進(jìn)行檢查。五、注射劑的質(zhì)量檢查1.澄明度檢查2.熱原檢查：348印字與包裝每支注射劑應(yīng)標(biāo)明品名、規(guī)格和批號(hào)包裝應(yīng)標(biāo)明品名、規(guī)格、生產(chǎn)批號(hào)、批準(zhǔn)文號(hào)、生產(chǎn)廠家等。印字與包裝每支注射劑應(yīng)標(biāo)明品名、規(guī)格和批號(hào)49六、處方分析1.維生素C注射劑：Rp：維生素C104g碳酸氫鈉49.0gEDTA-2Na0.05g亞硫酸氫鈉2.0g注射用水a(chǎn)d1000ml

六、處方分析1.維生素C注射劑：50

2.魚(yú)腥草注射劑：Rp：鮮魚(yú)腥草2000g氯化鈉7.0g吐溫805g注射用水加至1000ml

2.魚(yú)腥草注射劑：51第二節(jié)輸液靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量（1次給藥100ml以上）的注射液。

不含防腐劑或抑菌劑

主要有電解質(zhì)輸液、營(yíng)養(yǎng)輸液及膠體輸液等。

第二節(jié)輸液靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量（1次給藥100ml以52第三節(jié)注射用無(wú)菌粉末又稱粉針：用前用滅菌注射用水溶解適用于在水溶液中不穩(wěn)定的，特別是對(duì)濕熱敏感的藥物。無(wú)菌粉末分裝凍干粉針：第三節(jié)注射用無(wú)菌粉末又稱粉針：用前用滅菌注射用水溶解53凍干粉針優(yōu)點(diǎn)：避免藥品高熱分解產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水迅速溶解含水量低，在真空中進(jìn)行，不易氧化，有利于長(zhǎng)期儲(chǔ)存產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確，外觀優(yōu)良，污染機(jī)會(huì)少缺點(diǎn)：

不能有效控制晶型，設(shè)備成本高凍干粉針優(yōu)點(diǎn)：54

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裝好藥液的安瓿或小瓶預(yù)凍升華干燥再干燥裝好藥液的安瓿或小瓶預(yù)凍升華干燥再56

第四章注射劑第四章注射劑57第一節(jié)概述

一、注射劑的概念、分類和特點(diǎn)（一）注射劑的概念與分類1、概念：將藥物制成供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳狀液或混懸液以及供臨用前配成溶液或混懸液的無(wú)菌粉末。

2、分類按分散系統(tǒng)分：溶液型：水針、油性注射劑混懸型：只供肌注，不得iv、it乳濁型：靜脈營(yíng)養(yǎng)乳劑固體粉末型：第一節(jié)概述一、注射劑的概念、分類和特點(diǎn)58

3、特點(diǎn)藥效迅速、作用可靠適用于不宜口服的藥物：被消化液破壞、首過(guò)效應(yīng)明顯、口服吸收差、消化道刺激性強(qiáng)適用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、嚴(yán)重嘔吐產(chǎn)生局部定位作用使用不方便、注射疼痛易交叉污染、安全性差制備過(guò)程復(fù)雜、質(zhì)量要求高、成本高3、特點(diǎn)59無(wú)針?lè)勰┳⑸鋭o(wú)針?lè)勰┳⑸鋭?0

4、給藥途徑靜脈注射：靜推和靜滴，非水溶液、混懸液不能使用，所用注射劑不得添加抑菌劑。椎管注射：注射劑的滲透壓和pH應(yīng)與脊椎液相等，不含微粒，量不超過(guò)10ml.肌肉注射：劑量1~5ml，刺激性太大的藥物不宜使用。皮下注射：水溶液為主，劑量1~2ml。皮內(nèi)注射：劑量0.2ml以下，常用于過(guò)敏性試驗(yàn)或疾病診斷。其他途徑：穴位注射、腹腔注射、關(guān)節(jié)腔注射、動(dòng)脈注射。4、給藥途徑61

5、質(zhì)量要求無(wú)菌：不得含有活的微生物和芽孢無(wú)熱源：澄明度：不得有肉眼可見(jiàn)的渾濁或異物pH值：4~9滲透壓：等滲，可稍高滲，不可低滲安全性：無(wú)毒無(wú)刺激性穩(wěn)定性：降壓物質(zhì)：含量、色澤、裝量等5、質(zhì)量要求無(wú)菌：不得含有活的微生物和芽孢62二、溶劑及附加劑（一）注射用水：1.基本概念：原水：自來(lái)水或深井水，用于制備純化水純化水：原水經(jīng)適宜方法制得的供藥用的水，作為普通制劑的溶劑或試驗(yàn)用水注射用水：純化水經(jīng)蒸餾所得的水，作為注射劑的溶劑滅菌注射用水：注射用水經(jīng)滅菌所得的水作為粉針的溶劑、注射液的稀釋劑等二、溶劑及附加劑（一）注射用水：63

2、注射用水的質(zhì)量要求

pH（5-7）、氨（《0.00002%）、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽與亞硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬、熱原檢查（每ml中內(nèi)毒素不得超過(guò)0.25EU）。按照藥典規(guī)定除了檢查蒸餾水的檢查項(xiàng)目

2、注射用水的質(zhì)量要求643.原水處理目的：最大限度的去除水中的不溶性雜質(zhì)、可溶性鹽類、微生物及熱原。方法：離子交換法、電滲析法、反滲透法3.原水處理目的：最大限度的去除水中的不溶性雜質(zhì)、可溶性鹽類65

1）離子交換法：可以去除絕大部分水陰陽(yáng)離子（比電阻大于100萬(wàn)Ωcm，對(duì)細(xì)菌和熱源也有一定的去除作用。水化學(xué)純度高，設(shè)備簡(jiǎn)單，耗能小，成本低。陽(yáng)離子交換樹(shù)脂：氫型：RSO3-H+鈉型（穩(wěn)定）Na+

陰離子交換樹(shù)脂：氫氧型：RN+(CH3)3OH-氯型（穩(wěn)定）：Cl-陽(yáng)床脫氣塔（CO2）陰床混合床

1）離子交換法：可以去除絕大部分水陰陽(yáng)離子（比電阻大于66

67

2）電滲析法：

較離子交換經(jīng)濟(jì)，節(jié)約酸堿，但比電阻低（100萬(wàn)Ωcm），常用于離子交換的前處理。濃水淡水2）電滲析法：

較離子交換經(jīng)濟(jì)，節(jié)約酸堿，但比電阻低（68

3）反滲透法：20世紀(jì)60年代發(fā)展起來(lái)的，國(guó)內(nèi)目前主要用于原水的處理，美國(guó)藥典將其用于制備注射用水。

3）反滲透法：20世紀(jì)60年代發(fā)展起來(lái)的，國(guó)內(nèi)目前主要用于694）蒸餾法4）蒸餾法70

71

5）制備流程自來(lái)水砂濾過(guò)器活性碳吸附細(xì)濾過(guò)器電滲析裝置（或反滲透裝置）陽(yáng)離子樹(shù)脂床脫氣塔陰離子樹(shù)脂床混合樹(shù)脂床蒸餾水機(jī)熱貯存器80C注射用水5）制備流程自來(lái)水砂濾過(guò)器72（二）注射用油一般為精制的植物油，常用的油有麻油、茶油、大豆油等。要求：無(wú)異臭，無(wú)酸敗味；色澤不得深于黃色6號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液；在10℃時(shí)應(yīng)保持澄明。皂化值為185—200；碘值為79—128；酸值不大于0．56.（三）其它注射用溶劑

乙醇、甘油、丙二醇、PEG、DMA、乙酸乙酯等（二）注射用油一般為精制的植物油，常用的油有麻油、茶油、大豆732.抗氧劑及金屬螯合劑：亞硫酸鈉0.1～0.2亞硫酸氫鈉0.1～0.2焦亞硫酸鈉0.1～0.2硫代硫酸鈉0.1EDTA2Na0.01～0.052.抗氧劑及金屬螯合劑：74用于iv：軟磷脂、Poloxamer、聚氧乙烯蓖麻油3.緩沖劑（pH值調(diào)節(jié)劑）：醋酸，醋酸鈉0.22,0.8枸櫞酸，枸櫞酸鈉0.5,4.0乳酸0.1酒石酸，酒石酸鈉0.65,1.2磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉1.7,0.71碳酸氫鈉，碳酸鈉0.005,0.06用于iv：軟磷脂、Poloxamer、聚氧乙烯蓖麻油754.抑菌劑：苯甲醇1～2對(duì)羥基苯甲酸丁酯、甲酯0.01～0.015苯酚0.25～0.5三氯叔丁醇0.25～0.55.止痛劑：苯甲醇6.滲透壓調(diào)節(jié)劑：Nacl葡萄糖4.抑菌劑：苯甲醇76（五）等滲調(diào)節(jié)和等張調(diào)節(jié)1.基本概念：等滲：與血漿滲透壓相等的溶液，屬于物理化學(xué)概念等張：滲透壓與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液屬生物學(xué)概念如果藥物分子不能透過(guò)細(xì)胞膜時(shí)，等滲和等張相等（五）等滲調(diào)節(jié)和等張調(diào)節(jié)1.基本概念：772.滲透壓的調(diào)節(jié)1）冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法：X=（0.52-a）/b

a值：藥物溶液的冰點(diǎn)下降值b：等滲調(diào)節(jié)劑1%溶液的冰點(diǎn)下降2）氯化鈉等滲當(dāng)量法：X=0．009V-E1W1-E2W2-……W：藥物的重量E：氯化鈉等滲當(dāng)量V：所配溶液的體積2.滲透壓的調(diào)節(jié)1）冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法：78（四）注射劑的附加劑6.增溶劑、潤(rùn)濕劑或乳化劑附加劑濃度范圍(%)聚氧乙烯蓖麻油1～65聚山梨酯200.01聚山梨酯400.05聚山梨酯80(吐溫80)0.04～4.0聚維酮聚乙二醇-40蓖麻油7.0～11.5卵磷脂0.5～2.0脫氧膽酸鈉0.21普郎尼克F-680.2（四）注射劑的附加劑6.增溶劑、潤(rùn)濕劑或乳化劑附加劑濃79三、注射劑的車(chē)間設(shè)計(jì)與生產(chǎn)管理1.車(chē)間設(shè)計(jì)的基本要求1）位置的要求：空氣潔凈，環(huán)境應(yīng)寬敞，無(wú)泥土外露，有草坪，不種花，遠(yuǎn)離馬路，在下風(fēng)口2）房間布局：走向合理，人流物流嚴(yán)格分開(kāi)潔凈室與非潔凈室間設(shè)置緩沖設(shè)施潔凈度高的房間布置在內(nèi)側(cè)或中心位置車(chē)間設(shè)計(jì)要考慮原輔料外包裝的處理，原輔料中間體半成品的貯存，設(shè)備及器具的清潔問(wèn)題三、注射劑的車(chē)間設(shè)計(jì)與生產(chǎn)管理1.車(chē)間設(shè)計(jì)的基本要求80

3）內(nèi)部結(jié)構(gòu)：墻壁平直，無(wú)縫隙，無(wú)死角，無(wú)顆粒脫落，天棚呈弧形線路管道內(nèi)埋，墻壁與天棚、地板、連接處呈弧形地板可用水磨涂面，光滑平整耐腐蝕，地漏設(shè)置能防污染，100級(jí)不設(shè)地漏門(mén)光滑，關(guān)閉嚴(yán)密，開(kāi)啟方向朝向潔凈度高的房間3）內(nèi)部結(jié)構(gòu)：812.注射劑的生產(chǎn)管理1）潔凈室的管理潔凈度級(jí)別塵粒最大允許數(shù)/m3微生物最大允許數(shù)

≥0.5μm≥5μm浮游菌/m3沉降菌/皿1003,50005110000350,0002,00010031000003,500,00020,0005001030000010,500,00060,000—152.注射劑的生產(chǎn)管理1）潔凈室的管理潔凈度級(jí)別塵粒最大允許數(shù)82各種藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度要求

藥品種類潔凈級(jí)別可滅菌小容量注射劑(<50ml)濃配、初濾：100000級(jí)稀配、精濾、灌封：10000級(jí)可滅菌小容量注射劑(>50ml)濃配：100000級(jí)稀配、濾過(guò)非密閉系統(tǒng)：10000級(jí)密閉系統(tǒng)：100000級(jí)灌封：局部100級(jí)非最終滅菌的無(wú)菌藥品及生物制品配液不需除菌濾過(guò)：局部100級(jí)需除菌濾過(guò)：局部10000級(jí)灌封、分裝、凍干、壓塞：局部100級(jí)軋蓋：10000級(jí)各種藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度要求藥品種類潔凈級(jí)別可滅菌小容83注射劑生產(chǎn)工藝流程圖安瓿清洗裝箱印字包裝燈檢甩干擦瓶滅菌檢漏灌封干燥滅菌原輔料預(yù)處理安瓿割圓入庫(kù)配液初濾精濾安瓿質(zhì)檢半成品質(zhì)檢印包質(zhì)檢成品質(zhì)檢自來(lái)水原水處理蒸餾純水注射用水注射劑生產(chǎn)工藝流程圖安裝印燈甩滅灌干原輔安入配初精安半印成自84四、注射劑的制備1.容器及處理1)玻璃容器的要求：安瓿玻璃應(yīng)無(wú)色透明，以便于檢查澄明度、雜質(zhì)以及變質(zhì)情況。應(yīng)具有低的膨脹系數(shù)，優(yōu)良的耐熱性要有足夠的物理強(qiáng)度高度的化學(xué)穩(wěn)定性，不改變?nèi)芤旱膒H，不被侵蝕熔點(diǎn)較低，易于熔封。不得有氣泡、麻點(diǎn)及砂粒。

四、注射劑的制備1.容器及處理85

2）安瓿的選擇中性玻璃：低硼硅酸鹽

穩(wěn)定性較好，作近中性或弱酸性注射劑的容器。含鋇玻璃：耐耐堿性能好含鋯玻璃：較高的化學(xué)穩(wěn)定性，耐酸、耐堿性均好，不易受藥液侵蝕3）安瓿的處理割圓：使安領(lǐng)頸有一定的長(zhǎng)度，便于灌藥與包裝洗滌：甩水洗滌法：加壓噴射式水洗滌法：超聲波洗滌法c.干燥滅菌：一般要在烘箱內(nèi)用120~140℃溫度干燥。盛裝無(wú)菌操作或低溫滅菌的安瓴則須用160~170℃干熱滅菌。2）安瓿的選擇86

2.配液：1）器械：裝有攪拌器的夾層鍋.2）方法：濃配法：將全部原料藥物加入部分溶劑中配成濃溶液，加熱或冷藏過(guò)濾，然后稀釋至所需濃度。此法可濾除溶解度小的雜質(zhì)稀配法：將全部原料加入所需的溶劑中一次配成所需的濃度。適用于原料質(zhì)量好2.配液：873.過(guò)濾1）機(jī)理：介質(zhì)濾過(guò)：篩析作用（表面濾過(guò)）和深層截留濾餅濾過(guò)：（架橋作用）2）影響因素：Poiseuile公式：dV/dt=Pлr4/8ηLP:操作壓力；r：毛細(xì)管半徑；η：粘度L：毛細(xì)管長(zhǎng)度增加濾速的方法：提高壓力差升高溫度減少濾餅厚度增加顆粒的粒度3.過(guò)濾1）機(jī)理：88

3）濾器的種類和選擇垂熔玻璃濾器：吸附性低，不影響藥液的pH，易清洗，但價(jià)格高，易破。3號(hào)濾器用于常壓、4號(hào)用于減壓或加壓，6號(hào)用于無(wú)菌濾過(guò)。沙濾棒：價(jià)廉易得，但易脫砂，對(duì)藥液的吸附性強(qiáng)，難清洗，適用于大生產(chǎn)中的初濾。注射劑生產(chǎn)中常用中號(hào)（500~300ml/min）板框式壓濾機(jī)：面積大，截留量多，可用于粘性大、濾餅可壓縮的各種物料的過(guò)濾，特別適用于含少量微粒的待濾液，在注射劑生產(chǎn)中多用于預(yù)濾，缺點(diǎn)是裝配和清洗麻煩，容易滴漏。

3）濾器的種類和選擇89

4）微孔濾膜：微孔孔徑小，截留能力強(qiáng)；孔徑大小均勻，無(wú)顆粒泄露；濾速快；沒(méi)有介質(zhì)遷移，不影響藥液的pH；吸附性小，不影響主藥的含量；用后棄去，無(wú)污染。但易堵塞，有些濾膜化學(xué)性質(zhì)不理想。4）微孔濾膜：90

91

924灌裝：灌裝和封口應(yīng)在同一室內(nèi)

注意問(wèn)題：潔凈度劑量沾瓶通氣4灌裝：灌裝和封口應(yīng)在同一室內(nèi)

注意問(wèn)題：93

945滅菌1）幾個(gè)概念滅菌：將所有的致病和非致病微生物的繁殖體及芽孢全部殺滅或去除消毒：將病原微生物殺滅或去除防腐：防止和抑制微生物的生長(zhǎng)與繁殖2）滅菌方法：物理滅菌法化學(xué)滅菌法無(wú)菌操作法5滅菌1）幾個(gè)概念95物理滅菌技術(shù)（1）干熱滅菌法火焰滅菌法：適用于耐火焰的金屬、玻璃及瓷器等干熱空氣滅菌法：適用于耐高溫的玻璃和金屬制品以及不允許有濕氣穿透的油脂類及耐高溫的粉末化學(xué)藥品135~145℃3~5h；160~170℃2~4h；180~200℃0.5~1h物理滅菌技術(shù)（1）干熱滅菌法96

（2）濕熱滅菌法：最為常用熱壓滅菌法：滅菌效果強(qiáng)，能殺滅所有的細(xì)菌繁殖體和芽孢，適用于耐高溫和高壓蒸汽的藥物制劑、玻璃容器、金屬容器、瓷器、橡膠塞、濾膜過(guò)濾器。影響滅菌的因素：微生物的種類，蒸汽的性質(zhì)，介質(zhì)藥品的性質(zhì)及滅菌時(shí)間（2）濕熱滅菌法：最為常用97

流通蒸汽滅菌法：100℃流通蒸汽30~60min，不能殺滅所有的芽孢，適用于消毒和不耐熱藥品的滅菌。煮沸法：置于沸水中煮30~60min，常用于注射器、注射針等器皿的消毒，可加抑菌劑提高滅菌效果。低溫間歇滅菌法：適用于不耐高溫、熱敏物料和制劑的滅菌。缺點(diǎn)是費(fèi)時(shí)、功效低、滅菌效果差流通蒸汽滅菌法：100℃流通蒸汽30~60min，不能殺滅98

（3）過(guò)濾滅菌法：

適用于對(duì)熱不穩(wěn)定的藥物溶液、氣體、水等物品的滅菌。常用0.22uM微孔濾膜和G6垂熔玻璃漏斗。應(yīng)在無(wú)菌條件下進(jìn)行操作。（4）輻射滅菌：60Co；2.5*104Gy微波滅菌法：300MHz~300kMz紫外滅菌法：200~300nm（3）過(guò)濾滅菌法：99化學(xué)滅菌技術(shù)（1）氣體滅菌法：適用于環(huán)境消毒和不耐加熱滅菌的醫(yī)用器械、設(shè)備和設(shè)施的消毒。常用氣體有環(huán)氧乙烷、甲醛、過(guò)氧乙酸等（2）藥液滅菌法：常用于其它滅菌方法的輔助。適合于皮膚、無(wú)菌器皿和設(shè)備的消毒常用的消毒液有：75%乙醇、1%PVP碘液0.1~0.2%新潔爾滅化學(xué)滅菌技術(shù)（1）氣體滅菌法：適用于環(huán)境消毒和不耐加熱滅菌的1003）無(wú)菌驗(yàn)證D值：