第六章-抗高血壓藥-課件

第六章抗高血壓藥PPT課件第六章抗高血壓藥PPT課件1第六章-抗高血壓藥-課件2第六章-抗高血壓藥-課件3第六章-抗高血壓藥-課件4在服用減肥藥品(食欲抑制劑)人群中，肺動(dòng)脈高壓發(fā)病率比普通人群要高25-50倍。在服用減肥藥品(食欲抑制劑)人群中，肺動(dòng)脈高壓發(fā)病率比普通人5研究認(rèn)為，吸煙是許多心、腦血管疾病的主要危險(xiǎn)因素。統(tǒng)計(jì)資料表明，冠心病和高血壓病患者中75%有吸煙史。冠心病發(fā)病率吸煙者較不吸煙者高3.5倍，病死率前者較后者高6倍，心肌梗塞發(fā)病率前者較后者高2至6倍。高血壓、高膽固醇及吸煙三項(xiàng)兼具者冠心病發(fā)病率增加9至12倍。心血管疾病死亡人數(shù)中的30%至40%由吸煙引起，死亡率的增長(zhǎng)與吸煙量成正比。

研究認(rèn)為，吸煙是許多心、腦血管疾病的主要危險(xiǎn)因素。統(tǒng)計(jì)資料表6

抗高血壓藥物按其作用機(jī)理分類(lèi)為：

抗交感神經(jīng)藥物血管擴(kuò)張藥物作用于腎素血管緊張素系統(tǒng)的藥物*鈣離子通道拮抗劑*利尿藥等抗高血壓藥物按其作用機(jī)理分類(lèi)為：7第六章-抗高血壓藥-課件8神經(jīng)調(diào)節(jié)：交感神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)節(jié)末梢遞質(zhì)釋放突觸后膜受體血管平滑肌體液調(diào)節(jié)：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)腎臟鄰球

腎素

轉(zhuǎn)化酶

小動(dòng)脈收縮

旁器

血管緊

血管緊

血管緊

張素原

張素Ⅰ

張素Ⅱ

醛固酮分泌→水鈉潴留可樂(lè)定-甲基多巴莫索尼定美加明利血平胍乙啶普萘洛爾1哌唑嗪1拉貝洛爾肼屈嗪硝普鈉硝苯地平米諾地爾-R阻斷藥ACEI

(卡托普利)氯沙坦利尿藥(噻嗪類(lèi))神經(jīng)調(diào)節(jié)：交感神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)節(jié)末梢遞質(zhì)釋放突觸后膜受體血管9一、作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)的藥物α2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑-中樞性降壓藥

，例如可樂(lè)定(Clonidine)、甲基多巴(Methyldopa)等。作用于神經(jīng)末梢的藥物，例如利舍平等；周?chē)軘U(kuò)張藥，例如肼屈嗪（hydralazine）等。神經(jīng)節(jié)阻斷藥，例如潘必啶等，此類(lèi)藥物降壓作用強(qiáng)，但副作用多，一般用于高血壓危象，少用。腎上腺素能受體阻斷劑，例如β阻斷劑普奈洛爾；α1阻斷劑哌唑嗪；α，β阻斷劑拉貝洛爾等。一、作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)的藥物101.α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑

可樂(lè)定(Clonidine)和甲基多巴(Methyldopa)

1.α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑

可樂(lè)定(Clonid11可樂(lè)定為中樞α2受體激動(dòng)劑?？蓸?lè)定分子結(jié)構(gòu)中，由于胍基上連接著吸電子基團(tuán)(2,6-二氯苯基)，使其堿性減弱，可樂(lè)定的pKa值為8.0（一般胍基的堿性強(qiáng)，pKa13.6），在生理pH下，存在著足夠量的未解離的分子形式，能夠進(jìn)入CNS?？蓸?lè)定為中樞α2受體激動(dòng)劑?？蓸?lè)定分子結(jié)構(gòu)中，由于胍基上連接12

此類(lèi)藥物多為具有高度脂溶性，可通過(guò)血腦屏障，產(chǎn)生中等強(qiáng)度的降壓作用

鹽酸可樂(lè)定胍那芐胍法辛此類(lèi)藥物多為具有高度脂溶性，可通過(guò)血13

選擇性的激動(dòng)延髓孤束核次級(jí)神經(jīng)元突觸后膜的α2-受體和延髓腹外側(cè)的I1-咪唑啉受體，使外周交感神經(jīng)活性降低,抑制去甲腎上腺素釋放,從而導(dǎo)致血壓下降

選擇性的激動(dòng)延髓孤束核次級(jí)神經(jīng)元突觸后膜的α2-受體和142.作用于神經(jīng)末梢的藥物

-作用于交感神經(jīng)系統(tǒng)的降壓藥利舍平Reserpine\利血平（蛇根堿、血安平）化學(xué)名為11，17-二甲氧基-18-[(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)氧]-3，20-育亨烷-16-甲酸甲酯2.作用于神經(jīng)末梢的藥物利舍平Reserpine\利血平15作用特點(diǎn):利舍平抑制轉(zhuǎn)運(yùn)Mg-ATP酶的活性以影響去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)囊束泡中儲(chǔ)存，使這些神經(jīng)遞質(zhì)不能被重新吸收、儲(chǔ)存以備再次利用，而被單胺氧化酶很快破壞失活，導(dǎo)致神經(jīng)末稍遞質(zhì)耗竭，腎上腺素能傳遞受阻，降低交感緊張和引起血管舒張，因而表現(xiàn)出降壓作用。其降壓作用的特點(diǎn)是緩慢、溫和而持久。利舍平能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，耗竭中樞的神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和5-羥色胺，也可以治療某些精神疾病。

作用特點(diǎn):16利舍平的理化性質(zhì):略溶于水，易溶于氯仿、二氯甲烷、冰乙酸，溶于甲醇、乙醇、乙醚等。具有旋光性，具有弱堿性，pKb6.6。mp.264~265℃。利舍平的理化性質(zhì):17構(gòu)效關(guān)系利血平C-15,C-20上的氫和C-17上的甲氧基為α-構(gòu)型。根據(jù)利舍平酸易形成γ-內(nèi)酯而不發(fā)生轉(zhuǎn)向的事實(shí)，證明C-16和C-18的取代基處于同邊為-β構(gòu)型。在光和熱的影響下，利舍平的3β-H能發(fā)生差向異構(gòu)化，生成無(wú)效的3-異利舍平(3-Isoreserpine)。構(gòu)效關(guān)系利血平C-15,C-20上的氫和C-17上的甲氧基為18利舍平的構(gòu)效關(guān)系研究：16位、18位的酯基、17位的甲氧基對(duì)于其抗高血壓活性是至關(guān)重要的，將酯鍵水解或脫甲基其活性均減弱或消失，如分子中的C、D環(huán)芳構(gòu)化活性也消失，將11位或17位的甲氧基除去仍保持活性。利舍平的構(gòu)效關(guān)系研究：16位、18位的酯基、17位的甲氧基19穩(wěn)定性:最穩(wěn)定的pH為3.0。但在酸、堿催化下水溶液可發(fā)生水解。堿性水解斷裂兩個(gè)酯基，生成利舍平酸(Reserpicacid)。研究表明，利舍平酸也有活性。本品體內(nèi)代謝途徑較為復(fù)雜。尿中含有多種分解產(chǎn)物，如11-去甲氧利舍平酸，11-去甲氧利舍平，3,4,5-三甲氧基苯甲酸，3,5-二甲氧基-4-羥基苯甲酸。第六章-抗高血壓藥-課件203.神經(jīng)節(jié)阻斷藥美卡拉明/美加明潘必定神經(jīng)節(jié)阻斷藥的作用主要是與乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)受體，切斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，引起血管舒張，血壓下降。---具有位阻的胺類(lèi)或季銨類(lèi)化合物，如美卡拉明(mecamylamine)，副作用多，如口干、便秘、排尿困難及視力模糊等。季胺類(lèi)藥物口服給藥吸收效果差，故一般是注射應(yīng)用，其作用發(fā)生快，作用強(qiáng)，一般用于高血壓危象，由于近年來(lái)其他較新降壓藥的出現(xiàn)，神經(jīng)節(jié)阻斷劑對(duì)于一般性高血壓已少應(yīng)用。

3.神經(jīng)節(jié)阻斷藥美卡拉明/美加明21二、血管擴(kuò)張藥物(Vasodilators)血管擴(kuò)張藥為不通過(guò)調(diào)節(jié)血壓的交感神經(jīng)和體液系統(tǒng)而直接松馳血管平滑肌的藥物，此類(lèi)藥物具有較強(qiáng)的降壓作用，并且由于不抑制交感神經(jīng)活性，所以體位性低血壓作用不明顯此類(lèi)藥物有鉀通道調(diào)節(jié)劑和NO供體藥物

二、血管擴(kuò)張藥物(Vasodilators)血管擴(kuò)張藥為不通221.鉀通道調(diào)節(jié)劑苯并肽嗪類(lèi)衍生物

肼屈嗪雙肼屈嗪托屈嗪布屈嗪1.鉀通道調(diào)節(jié)劑苯并肽嗪類(lèi)衍生物肼屈嗪23

苯并肽嗪類(lèi)藥物的作用靶點(diǎn)激活A(yù)TP敏感鉀通道，通過(guò)激活此通道在血管平滑肌上產(chǎn)生直接松弛作用，這種激活增加了來(lái)自引起血管平滑肌細(xì)胞超極化，細(xì)胞的鉀離子外流，延長(zhǎng)了鉀通道的開(kāi)放，導(dǎo)致在動(dòng)脈比靜脈更大的松弛作用。苯并肽嗪類(lèi)藥物在胃腸道吸收較好，其代謝反應(yīng)乙?；⒘u基化和葡萄糖醛酸共軛。

苯并肽嗪類(lèi)藥物的作用靶點(diǎn)激活A(yù)TP敏感鉀通道，通過(guò)24周?chē)軘U(kuò)張藥

肼屈嗪（hydralazine）

又名肼苯達(dá)嗪，常用其鹽酸鹽。通過(guò)擴(kuò)張小動(dòng)脈，降低外周阻力使血壓下降。第六章-抗高血壓藥-課件25鉀通道開(kāi)放劑:氰胍類(lèi)的吡那地爾Pinacidil基本結(jié)構(gòu):三取代胍，其取代基分別為吡啶基、氰基和烷基。構(gòu)效關(guān)系:氰基亞胺基團(tuán)被硫和-NH-取代后，活性較低；吡啶基與胍基連接的位置，以3位吡啶基取代活性相應(yīng)較好。吡啶基雖可以由苯環(huán)置換，但苯環(huán)的對(duì)位應(yīng)有NO2或CN取代；烷基一般是短的支鏈烷基。一個(gè)手性碳原子，藥用雖為消旋體，但活性的貢獻(xiàn)卻是(-)-R構(gòu)型的對(duì)映體。鉀通道開(kāi)放劑:氰胍類(lèi)的吡那地爾Pinacidil基本結(jié)構(gòu):三262.NO供體藥物硝普鈉(SodiumNitroprusside)

2.NO供體藥物硝普鈉(SodiumNitropruss27三、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

(AngiotensinConvertingEnzymeInhibitorsandAngiotensinⅡReceotorAntagonists)三、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑28腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是一種復(fù)雜、高效調(diào)節(jié)血流量，電解質(zhì)平衡以及動(dòng)脈血壓所必需的高效系統(tǒng)。1．腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（Renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAS或RAAS）腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是一種復(fù)雜、高效調(diào)節(jié)血流量，電解29*血管緊張素原是一種α2

球蛋白，分子量為58,000至61,000。血管緊張素原包含了452個(gè)氨基酸，主要存在于血漿，它由肝臟不斷的合成和分泌。包括糖皮質(zhì)激素，甲狀腺激素，以及血管緊張素Ⅱ在內(nèi)的大量激素都可刺激血管緊張素原的合成，這種化合物最主要的部分是N-端，特別是Lew10-Val11肽鍵，腎素可以催化將這個(gè)鍵斷開(kāi)，生成十肽的血管緊張素I(一種非活性十肽)，然后，ACE催化血管緊張素I的Phe8-His9肽鍵斷開(kāi)，生成了八肽的血管緊張素Ⅱ(一種活性八肽)，氨肽酶能夠通過(guò)去掉N-端的精氨酸殘基，進(jìn)一步使血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)化成七肽的血管緊張素Ⅲ，最后，通過(guò)羧肽酶、氨肽酶以及肽鏈內(nèi)切酶的進(jìn)一步作用，導(dǎo)致非活性肽片段的生成。

？請(qǐng)寫(xiě)出這個(gè)過(guò)程*血管緊張素原是一種α2球蛋白，分子量為58,00030腎素:天冬氨酰蛋白酶血管緊張素Ⅱ:極強(qiáng)的肽類(lèi)血管收縮劑,并能促進(jìn)去甲腎上腺素從神經(jīng)末梢釋放導(dǎo)致血壓上升

-強(qiáng)烈的收縮外周小動(dòng)脈的作用

-促進(jìn)醛固酮的合成和分泌重吸收Na+和水增加了血容量腎素:天冬氨酰蛋白酶31血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）關(guān)鍵酶-體內(nèi)調(diào)節(jié)血壓的腎素-血管緊張素系統(tǒng)453個(gè)氨基酸無(wú)活性的10肽活性的8肽血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）453個(gè)氨基酸無(wú)活性的10肽活性的32(AngiotensinConvertingEnzyme，ACE)(AngiotensinConvertingEnzyme33腎素對(duì)血管緊張素Ⅱ的生成速率起決定作用，其主要功能是切斷血管緊張素酶原中的Lew10-Val11肽鍵,腎素的刺激作用能夠被血液動(dòng)力信號(hào)、神經(jīng)元信號(hào)以及體液信號(hào)精確地控制。腎素對(duì)血管緊張素Ⅱ的生成速率起決定作用，其主要功能是切斷血管34ACE對(duì)緩激肽通道也顯其作用，緩激肽是一種非肽，它能引起局部血管舒張、產(chǎn)生疼痛、增加血管滲透性以及刺激前列腺素的合成。在ACE的作用下，緩激肽被降解，生成非活性肽，因此ACE也稱(chēng)為激肽酶Ⅱ，它不僅可產(chǎn)生有效血管收縮作用，而且還可以使血管舒張物質(zhì)失活。ACE對(duì)緩激肽通道也顯其作用，緩激肽是一種非肽，它能引起局部35ACE---緩激肽酶緩激肽擴(kuò)張血管、利尿、降低血壓-ACE大量存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的膜表面-血液中內(nèi)源性Ang1和緩激肽均可被其轉(zhuǎn)化ACE---緩激肽酶36ACE對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用ACE對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用37失活肽BP↑AT1受體ACEAng原AngⅠAngⅡ腎素血管收縮ACEIAT1受體拮抗藥——緩激肽血管擴(kuò)張PGI2

ACE

RAS

激肽系統(tǒng)影響血管緊張素形成和作用藥降壓機(jī)制示意圖BP↓—心室/主A肥厚醛固酮腎素抑制藥AngII受體主要有AT1和AT2兩種亞型失活肽BP↑AT1受體ACEAng原AngⅠAngⅡ腎素血382.ACE抑制劑此類(lèi)藥物有三類(lèi)：含硫基的ACE抑制劑卡托普利(Captopril)

含二羧基的ACE抑制劑依那普利馬來(lái)酸鹽EnalaprilMaleate含磷?；腁CE抑制劑福辛普利(Fosinpril)2.ACE抑制劑此類(lèi)藥物有三類(lèi)：393-巰基丙?；?L-脯氨酸

卡托普利抑制血管緊張素Ⅱ引起的血管收縮和血管加壓的效應(yīng)是替普羅肽的10到20倍3-巰基丙酰基-L-脯氨酸40卡托普利Captopril

化學(xué)名：1-[(2S)-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸。又名巰甲丙脯酸,開(kāi)博通

卡托普利Captopril

化學(xué)名：1-[(2S)-2-甲41卡托普利的理化性質(zhì)：兩種晶形，一種為不穩(wěn)定的，mp.87~88℃，另一種為穩(wěn)定型，熔點(diǎn)較高，mp.105.2~105.9℃。兩個(gè)手性中心為S，S構(gòu)型，用無(wú)水乙醇溶解后，測(cè)得其比旋度為[]25D-127.8°。在生產(chǎn)過(guò)程中可出現(xiàn)R，S的異構(gòu)體，其比旋度大約為+50°，卡托普利具有酸性，其羧酸的pKa13.7，其巰基也顯示一定弱酸性，pKa29.8。本品在25℃下可溶于水、甲醇、乙醇、異丙醇、氯仿、二氯甲烷，在乙酸乙酯中略溶

卡托普利的理化性質(zhì)：42P282卡托普利（Captopril）是最有代表性的AngⅡ轉(zhuǎn)化酶抑制劑，是第一個(gè)可以口服的。具有似蒜的特臭。P282卡托普利（Captopril）是最有代表性的Ang43卡托普利的作用特點(diǎn)：具有舒張外周血管，降低醛固酮分泌，影響鈉離子的重吸收，降低血容量的作用。使用后無(wú)反射性心率加快，不減少腦、腎的血流量，無(wú)中樞副作用，無(wú)耐受性，停藥后也無(wú)反跳現(xiàn)象?？ㄍ衅绽淖饔锰攸c(diǎn)：443.血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

血管緊張素Ⅱ(AngII)受體拮抗劑為新的一類(lèi)降血壓藥物。AngII受體主要有AT1和AT2兩種亞型。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑分為肽類(lèi)和非肽類(lèi)，比較重要的非肽類(lèi)AngⅡ受體拮抗劑又分為選擇性AT1和AT2等類(lèi)型，常用藥物例如：氯沙坦(Losartan)、纈沙坦(valsartan)

為強(qiáng)效選擇性AT1受體拮抗劑,可有效的阻斷AngⅡ與AT1受體的結(jié)合。3.血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

血管緊張素Ⅱ(AngII)受45第六章-抗高血壓藥-課件46

氯沙坦(Losartan)屬于聯(lián)苯四唑類(lèi)化合物，系第一個(gè)口服高效，高選擇性藥物，形成了沙坦類(lèi)血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。經(jīng)肝臟代謝后形成一種活性代謝產(chǎn)物。氯沙坦(Losartan)屬于聯(lián)苯四唑類(lèi)化合物，系47聯(lián)苯基正丁基咪唑母核四氮唑具有酸性聯(lián)苯基正丁基咪唑母核四氮唑具有酸性48四、作用于離子通道的藥物

1.鈣拮抗劑

鈣拮抗劑例如硝苯地平（Nifedipine）、尼群地平(Nitrendipine)、氨氯地平(Amlodipine)等用作降壓藥。四、作用于離子通道的藥物1.鈣拮抗劑49離子通道跨膜的生物大分子作用類(lèi)似于活化酶

-具有離子泵的作用，產(chǎn)生和傳導(dǎo)電信號(hào)參與調(diào)節(jié)人體多種生理功能離子通道502.鉀通道開(kāi)放劑（血管擴(kuò)張藥物）鉀通道開(kāi)放劑的作用廣泛，其作用機(jī)制為鉀通道開(kāi)放劑作用于ATP敏感的鉀通道，使細(xì)胞膜超極化，降低細(xì)胞內(nèi)的鉀離子濃度，導(dǎo)致血管舒張、血壓下降。目前用于臨床的例如吡那地爾(Pinacidil)等。2.鉀通道開(kāi)放劑（血管擴(kuò)張藥物）51五、利尿藥

利尿藥為抗高血壓用藥。例如碳酸酐酶抑制劑氫氯噻嗪(Hydrochlothiaxide)、氯噻酮(Chlorthalidone)。髓袢利尿藥呋塞米(Furosemide)等。作用：排鈉利水，降低血容量血管收縮敏感性降低等

五、利尿藥52第六章-抗高血壓藥-課件53第二節(jié)抗心律失常藥物

(AntiarrhythmicDrugs)p270第二節(jié)抗心律失常藥物54抗心律失常藥物(AntiarrhythmicDrugs)

心律失常是心動(dòng)規(guī)律和頻率異常，此時(shí)心房心室正常激活和運(yùn)動(dòng)順序發(fā)生障礙。心律失常分為心動(dòng)過(guò)速和心動(dòng)過(guò)緩型兩種

抗心律失常藥物(AntiarrhythmicDrugs)55抗心律失常藥物的作用機(jī)理(了解)心臟電生理活動(dòng)的正常節(jié)律受到很多因素的影響。起搏細(xì)胞功能失調(diào)或房室節(jié)傳導(dǎo)阻滯都可以引起心律失常。一些疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)以及肺病都可能是誘發(fā)因素。心律失?？捎蓻_動(dòng)形成障礙和沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙或二者兼有所引起。抗心律失常藥物的作用機(jī)理(了解)561.心肌細(xì)胞膜電位與離子轉(zhuǎn)運(yùn)零電位閾電位靜息電位動(dòng)作電位細(xì)胞膜靜息電位（安靜）極化1.心肌細(xì)胞膜電位與離子轉(zhuǎn)運(yùn)零電位閾電位靜息電位動(dòng)作電位57心肌細(xì)胞的靜息膜電位，膜內(nèi)負(fù)于膜外約-90mV，處于極化狀態(tài)。心肌細(xì)胞興奮，發(fā)生除極和復(fù)極，形成動(dòng)作電位。它分為5個(gè)時(shí)相，0相為除極，是Na+快速內(nèi)流所致。1相為快速?gòu)?fù)極初期，由K+短暫外流所致。2相平臺(tái)期，緩慢復(fù)極，由Ca2+及少量Na+經(jīng)慢通道內(nèi)流與K+外流所致。3相為快速?gòu)?fù)極末期，由K+外流所致。0相至3相的時(shí)程合為稱(chēng)為動(dòng)作電位時(shí)間(actionpotentialduration,APD)。心肌細(xì)胞的靜息膜電位，膜內(nèi)負(fù)于膜外約-90mV，處于極化狀態(tài)584相為靜息期，非自律細(xì)胞中膜電位維持在靜息水平，在自律細(xì)胞則為自發(fā)性舒張期除極，是特殊Na+內(nèi)流所至，其通道在-50mV開(kāi)始開(kāi)放，它除極達(dá)到閾電位就重新激發(fā)動(dòng)作電位。復(fù)極過(guò)程中膜電位恢復(fù)到-60mV~-50mV時(shí)，細(xì)胞才對(duì)刺激發(fā)生可發(fā)生擴(kuò)布動(dòng)作電位。從除極開(kāi)始到這以前的一段時(shí)間即為有效不應(yīng)期(effectiverefractoryperiod,ERP)，它反映快鈉通道恢復(fù)有效開(kāi)放所需要的最短時(shí)間，其時(shí)間長(zhǎng)短一般與APD的長(zhǎng)短變化相應(yīng)，但程度可有所不同。一個(gè)APD中，ERP數(shù)值大，就意味著心肌不起反映的時(shí)間延長(zhǎng)，不易發(fā)生快速性心律失常。

4相為靜息期，非自律細(xì)胞中膜電位維持在靜息水平，在自律細(xì)胞則59①降低自律性藥物抑制快反應(yīng)細(xì)胞4相Na+內(nèi)流或抑制慢反應(yīng)細(xì)胞4相Ca2+內(nèi)流就能降低自律性。藥物促使K＋外流，增大最大舒張電位，使其較遠(yuǎn)離閾電位，也降低自律性。②減少后除極與觸發(fā)活動(dòng)早后除極的發(fā)生與Ca2＋內(nèi)流增多有關(guān)，因此鈣拮抗劑藥物對(duì)之有效。遲后除極所致的觸發(fā)活動(dòng)與細(xì)胞內(nèi)Ca2+過(guò)多和短暫Na+內(nèi)流有關(guān)，因此鈣拮抗劑藥物和鈉通道阻滯藥對(duì)之有效③改變膜反應(yīng)性而改變傳導(dǎo)性增強(qiáng)膜反應(yīng)性改善傳導(dǎo)或減弱膜反應(yīng)性，而減弱傳導(dǎo)都能取消折返激動(dòng)，前者因改善傳導(dǎo)而取消單向阻滯，因此，停止折返激動(dòng)，某些促K+外流加大最大舒張電位的藥物如；苯妥英鈉有此作用；后者因減慢傳導(dǎo)而使單向傳導(dǎo)阻滯發(fā)展成雙向傳導(dǎo)阻滯，從而停止折返激動(dòng)，某些抑制Na+內(nèi)流的藥如奎尼丁有此作用。④改變有效不應(yīng)期及動(dòng)作電位時(shí)程而減少折返抗心律失常藥物的作用機(jī)理(了解)①降低自律性抗心律失常藥物的作用機(jī)理(了解)60抗心律失常藥的分類(lèi)分類(lèi)典型藥物作用IA、奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺降低去極化最大速率，延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)間IB利多卡因、妥卡尼、美西律降低去極化最大通量，縮短動(dòng)作電位時(shí)間IC氟尼卡降低去極化最大速率，對(duì)動(dòng)作電位時(shí)間無(wú)影響Ⅱ普萘洛爾抑制交感神經(jīng)活性III胺碘酮、托西溴芐胺、索他洛爾抑制鉀離子外流，延長(zhǎng)心肌動(dòng)脈電位時(shí)程Ⅳ維拉帕米抑制鈣離子緩慢內(nèi)流I類(lèi)為鈉通道阻滯劑Ⅱ類(lèi)為β受體阻斷劑III類(lèi)為延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥物Ⅳ類(lèi)為鈣拮抗劑抗心律失常藥的分類(lèi)分類(lèi)典型藥物作用IA、奎尼丁、普魯卡因胺、61①I(mǎi)A類(lèi)抗心律失常藥物

奎尼丁(Quinidine)治療陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速、心房顫動(dòng)和早搏的藥物

化學(xué)名為(9S)-6’-甲氧基辛可寧-9-醇(9S)-6’-Methoxycinchonan-9-ol)。①I(mǎi)A類(lèi)抗心律失常藥物奎尼丁(Quinidine)治療62奎尼丁的理化性質(zhì)游離堿為白色無(wú)定形粉末，味苦。微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿，奎尼丁硫酸鹽為白色針狀結(jié)晶見(jiàn)光變暗，溶于水、沸水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚。在不同的溶劑中，其比旋度不同.分子結(jié)構(gòu)兩個(gè)氮原子，其中奎寧環(huán)的叔氮原子堿性較強(qiáng)?？芍瞥筛鞣N鹽類(lèi)應(yīng)用，常用的有硫酸鹽、葡萄糖酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽等?？诜r(shí)這些鹽都有較好的吸收(大約95%)，由于硫酸鹽水溶性小，只適宜于制作片劑。而葡萄糖酸鹽則水溶性大、刺激性少適于制成注射液，但在臨床上奎尼丁的注射液使用較少。

奎尼丁的理化性質(zhì)63

雙氫奎尼丁

雙氫奎尼丁64藥物代謝奎尼丁主要發(fā)生在肝臟

2-羥基奎尼丁O-去甲基奎尼丁乙烯基氧化物藥物代謝2-羥基奎尼丁O-去甲基65化學(xué)名為4-氨基-N-[2-(二乙胺)乙基]苯甲酰胺鹽酸鹽。又名奴氟卡因胺。4-Amino-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamidemonohydrochloride。普魯卡因胺Procainamide化學(xué)名為4-氨基-N-[2-(二乙胺)乙基]苯甲酰胺鹽酸鹽。66

普魯卡因用于治療陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速、頻發(fā)早搏，心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng)、快速型室性和房性心律失常。普魯卡因胺源于發(fā)現(xiàn)局麻藥物普魯卡因具有短效的抗心律失常作用，但由于普魯卡因的中樞毒性、作用時(shí)間短以及由于在體內(nèi)迅速的水解和酶解不能口服的缺點(diǎn)，限制其在此方面的臨床價(jià)值。因此將酯基以其電子等排體酰胺基置換得到了普魯卡因胺。它對(duì)血漿的酯酶和化學(xué)水解都比較穩(wěn)定，因此可以口服，生物利用度可達(dá)70~80%。

普魯卡因胺源于發(fā)現(xiàn)局麻藥物普魯卡因具有短效的抗心律失常作用67②IB類(lèi)抗心律失常藥物

主要有:利多卡因(Lidocaine)、美西律(Meixletine)、妥卡(Tocainide)、苯妥英(Phenytoin)

②IB類(lèi)抗心律失常藥物主要有:利多卡因(Lidocaine68③IC類(lèi)抗心律失常藥物

IC類(lèi)抗心律失常藥物降低去極化最大速率，對(duì)動(dòng)作電位時(shí)間無(wú)影響

醋酸氟卡尼FlecainideAcetate

化學(xué)名為(±)N-(2-哌啶基甲基)2,5-雙(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺((±)-N-(2-piperidinylmethyl)-2,5-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)benzamide)。氟卡尼有兩種光學(xué)異構(gòu)體，R型為左旋[α]26D-3.30°(甲醇)，mp.102~104℃，其鹽酸鹽[α]26D-20.0°，S型為右旋[α]26D26D+3.4°(甲醇)，mp.104~105℃，其鹽酸鹽[α]26D+20.0°。③IC類(lèi)抗心律失常藥物IC類(lèi)抗心律失常藥物降低去極化最大速69普羅帕酮(Propafenone)化學(xué)名為1-[2-[2-羥基-3-(丙胺基)丙氧基]苯基]-3-苯基-1-丙酮1-[2-[2-Hydroxy-3-(propylamino)propoxy]phenyl]-3-phenyl-1-propanone。普羅帕酮的作用特點(diǎn)：可抑制心肌Na+、K+內(nèi)流，具有膜穩(wěn)定作用，可降低快反應(yīng)、慢反應(yīng)動(dòng)作點(diǎn)為O和4相除極速率，降低心房和心室的興奮性，降低自律性和抑制房室結(jié)的傳導(dǎo)性。由于結(jié)構(gòu)中含有β-受體阻斷劑的結(jié)構(gòu)片斷，所以有一定程度的β-阻滯活性并還具有鈣拮抗活性

因其具有兩個(gè)對(duì)映的旋光異構(gòu)體(R)和(S)，在藥效和藥物代謝動(dòng)力學(xué)方面存在明顯的立體選擇性差異，兩者均具有鈉通道阻滯作用，但(S)型異構(gòu)體的β-受體阻斷作用是(R)型異構(gòu)體的100倍，單次應(yīng)用(S)型體和(R)型體時(shí)，(S)型異構(gòu)體的代謝清除率大于(R)型異構(gòu)體。但長(zhǎng)期應(yīng)用消旋體的制劑后，(S)型體的代謝清除率又小于(R)型體，普羅帕酮(Propafenone)化學(xué)名為1-[2-[2-羥70在體內(nèi)的光學(xué)異構(gòu)體的相互作用。(R)型異構(gòu)體通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)CYP2D6減慢(S)型異構(gòu)體的代謝，(S)型異構(gòu)體在體內(nèi)的消除減少，而(R)型異構(gòu)體的消除增大，(R)型異構(gòu)體競(jìng)爭(zhēng)性抑制(S)型異構(gòu)體的體內(nèi)消除。兩異構(gòu)體在體內(nèi)氧化過(guò)程均由細(xì)胞色素P450ⅡD6酶所介導(dǎo)，(R)型異構(gòu)體與(S)型異構(gòu)體均與細(xì)胞色素P450ⅡD6酶結(jié)合并發(fā)生相互抑制作用，但(R)型異構(gòu)體對(duì)酶的親和力大于(S)型異構(gòu)體，所以先于與酶的結(jié)合位點(diǎn)作用，其自身代謝有所加強(qiáng)，減少(S)型異構(gòu)體與酶的結(jié)合機(jī)率，從而使(S)型異構(gòu)體的消除減慢，血藥濃度增加?？诜胀耆?，肝內(nèi)迅速代謝，代謝產(chǎn)物為5-羥基丙胺苯丙酮，也有抗心律失常作用。普羅帕酮臨床上用于室性或室上性異位搏動(dòng)和心動(dòng)過(guò)速，預(yù)激綜合征等

在體內(nèi)的光學(xué)異構(gòu)體的相互作用。(R)型異構(gòu)體通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)CYP271④鉀通道阻斷劑鉀通道阻斷劑也被稱(chēng)為Ⅲ類(lèi)藥物，它可使APD延長(zhǎng)效應(yīng)，這主要取決于對(duì)各種鉀外流通道的抑制作用。這類(lèi)藥物的作用原理是選擇作用于心肌延遲整流鉀通道，延長(zhǎng)動(dòng)作電位的時(shí)程，既二期(平臺(tái))的延長(zhǎng)鹽酸胺碘酮AmiodaroneHydrochloride化學(xué)名為(2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮鹽酸鹽((2-Butyl-3-benzofuranyl)[4-(2-(diethylamino)ethoxy)-3,5diiodophenyl]methanonehydro-chloride)。④鉀通道阻斷劑鉀通道阻斷劑也被稱(chēng)為Ⅲ類(lèi)藥物，它可使APD延長(zhǎng)72天然產(chǎn)物凱林具有解痙和擴(kuò)冠作用

胺碘酮的主要代謝物為去乙基胺碘酮，與胺碘酮有類(lèi)似藥理作用

主要作用是延長(zhǎng)房室結(jié)、心房肌和心室肌的動(dòng)作電位時(shí)間和有效不應(yīng)期。胺碘酮還有抗顫動(dòng)作用。對(duì)其它抗心律失常藥無(wú)效的頑固性陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速常能奏效。

天然產(chǎn)物凱林具有解痙和擴(kuò)冠作用胺碘酮的主要代謝物為去乙基胺73⑤Ⅱ類(lèi)β-受體阻斷劑和Ⅳ類(lèi)鈣離子拮抗劑⑤Ⅱ類(lèi)β-受體阻斷劑和Ⅳ類(lèi)鈣離子拮抗劑74第六章抗高血壓藥PPT課件第六章抗高血壓藥PPT課件75第六章-抗高血壓藥-課件76第六章-抗高血壓藥-課件77第六章-抗高血壓藥-課件78在服用減肥藥品(食欲抑制劑)人群中，肺動(dòng)脈高壓發(fā)病率比普通人群要高25-50倍。在服用減肥藥品(食欲抑制劑)人群中，肺動(dòng)脈高壓發(fā)病率比普通人79研究認(rèn)為，吸煙是許多心、腦血管疾病的主要危險(xiǎn)因素。統(tǒng)計(jì)資料表明，冠心病和高血壓病患者中75%有吸煙史。冠心病發(fā)病率吸煙者較不吸煙者高3.5倍，病死率前者較后者高6倍，心肌梗塞發(fā)病率前者較后者高2至6倍。高血壓、高膽固醇及吸煙三項(xiàng)兼具者冠心病發(fā)病率增加9至12倍。心血管疾病死亡人數(shù)中的30%至40%由吸煙引起，死亡率的增長(zhǎng)與吸煙量成正比。

研究認(rèn)為，吸煙是許多心、腦血管疾病的主要危險(xiǎn)因素。統(tǒng)計(jì)資料表80

抗高血壓藥物按其作用機(jī)理分類(lèi)為：

抗交感神經(jīng)藥物血管擴(kuò)張藥物作用于腎素血管緊張素系統(tǒng)的藥物*鈣離子通道拮抗劑*利尿藥等抗高血壓藥物按其作用機(jī)理分類(lèi)為：81第六章-抗高血壓藥-課件82神經(jīng)調(diào)節(jié)：交感神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)節(jié)末梢遞質(zhì)釋放突觸后膜受體血管平滑肌體液調(diào)節(jié)：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)腎臟鄰球

腎素

轉(zhuǎn)化酶

小動(dòng)脈收縮

旁器

血管緊

血管緊

血管緊

張素原

張素Ⅰ

張素Ⅱ

醛固酮分泌→水鈉潴留可樂(lè)定-甲基多巴莫索尼定美加明利血平胍乙啶普萘洛爾1哌唑嗪1拉貝洛爾肼屈嗪硝普鈉硝苯地平米諾地爾-R阻斷藥ACEI

(卡托普利)氯沙坦利尿藥(噻嗪類(lèi))神經(jīng)調(diào)節(jié)：交感神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)節(jié)末梢遞質(zhì)釋放突觸后膜受體血管83一、作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)的藥物α2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑-中樞性降壓藥

，例如可樂(lè)定(Clonidine)、甲基多巴(Methyldopa)等。作用于神經(jīng)末梢的藥物，例如利舍平等；周?chē)軘U(kuò)張藥，例如肼屈嗪（hydralazine）等。神經(jīng)節(jié)阻斷藥，例如潘必啶等，此類(lèi)藥物降壓作用強(qiáng)，但副作用多，一般用于高血壓危象，少用。腎上腺素能受體阻斷劑，例如β阻斷劑普奈洛爾；α1阻斷劑哌唑嗪；α，β阻斷劑拉貝洛爾等。一、作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)的藥物841.α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑

可樂(lè)定(Clonidine)和甲基多巴(Methyldopa)

1.α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑

可樂(lè)定(Clonid85可樂(lè)定為中樞α2受體激動(dòng)劑?？蓸?lè)定分子結(jié)構(gòu)中，由于胍基上連接著吸電子基團(tuán)(2,6-二氯苯基)，使其堿性減弱，可樂(lè)定的pKa值為8.0（一般胍基的堿性強(qiáng)，pKa13.6），在生理pH下，存在著足夠量的未解離的分子形式，能夠進(jìn)入CNS。可樂(lè)定為中樞α2受體激動(dòng)劑。可樂(lè)定分子結(jié)構(gòu)中，由于胍基上連接86

此類(lèi)藥物多為具有高度脂溶性，可通過(guò)血腦屏障，產(chǎn)生中等強(qiáng)度的降壓作用

鹽酸可樂(lè)定胍那芐胍法辛此類(lèi)藥物多為具有高度脂溶性，可通過(guò)血87

選擇性的激動(dòng)延髓孤束核次級(jí)神經(jīng)元突觸后膜的α2-受體和延髓腹外側(cè)的I1-咪唑啉受體，使外周交感神經(jīng)活性降低,抑制去甲腎上腺素釋放,從而導(dǎo)致血壓下降

選擇性的激動(dòng)延髓孤束核次級(jí)神經(jīng)元突觸后膜的α2-受體和882.作用于神經(jīng)末梢的藥物

-作用于交感神經(jīng)系統(tǒng)的降壓藥利舍平Reserpine\利血平（蛇根堿、血安平）化學(xué)名為11，17-二甲氧基-18-[(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)氧]-3，20-育亨烷-16-甲酸甲酯2.作用于神經(jīng)末梢的藥物利舍平Reserpine\利血平89作用特點(diǎn):利舍平抑制轉(zhuǎn)運(yùn)Mg-ATP酶的活性以影響去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)囊束泡中儲(chǔ)存，使這些神經(jīng)遞質(zhì)不能被重新吸收、儲(chǔ)存以備再次利用，而被單胺氧化酶很快破壞失活，導(dǎo)致神經(jīng)末稍遞質(zhì)耗竭，腎上腺素能傳遞受阻，降低交感緊張和引起血管舒張，因而表現(xiàn)出降壓作用。其降壓作用的特點(diǎn)是緩慢、溫和而持久。利舍平能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，耗竭中樞的神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和5-羥色胺，也可以治療某些精神疾病。

作用特點(diǎn):90利舍平的理化性質(zhì):略溶于水，易溶于氯仿、二氯甲烷、冰乙酸，溶于甲醇、乙醇、乙醚等。具有旋光性，具有弱堿性，pKb6.6。mp.264~265℃。利舍平的理化性質(zhì):91構(gòu)效關(guān)系利血平C-15,C-20上的氫和C-17上的甲氧基為α-構(gòu)型。根據(jù)利舍平酸易形成γ-內(nèi)酯而不發(fā)生轉(zhuǎn)向的事實(shí)，證明C-16和C-18的取代基處于同邊為-β構(gòu)型。在光和熱的影響下，利舍平的3β-H能發(fā)生差向異構(gòu)化，生成無(wú)效的3-異利舍平(3-Isoreserpine)。構(gòu)效關(guān)系利血平C-15,C-20上的氫和C-17上的甲氧基為92利舍平的構(gòu)效關(guān)系研究：16位、18位的酯基、17位的甲氧基對(duì)于其抗高血壓活性是至關(guān)重要的，將酯鍵水解或脫甲基其活性均減弱或消失，如分子中的C、D環(huán)芳構(gòu)化活性也消失，將11位或17位的甲氧基除去仍保持活性。利舍平的構(gòu)效關(guān)系研究：16位、18位的酯基、17位的甲氧基93穩(wěn)定性:最穩(wěn)定的pH為3.0。但在酸、堿催化下水溶液可發(fā)生水解。堿性水解斷裂兩個(gè)酯基，生成利舍平酸(Reserpicacid)。研究表明，利舍平酸也有活性。本品體內(nèi)代謝途徑較為復(fù)雜。尿中含有多種分解產(chǎn)物，如11-去甲氧利舍平酸，11-去甲氧利舍平，3,4,5-三甲氧基苯甲酸，3,5-二甲氧基-4-羥基苯甲酸。第六章-抗高血壓藥-課件943.神經(jīng)節(jié)阻斷藥美卡拉明/美加明潘必定神經(jīng)節(jié)阻斷藥的作用主要是與乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)受體，切斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，引起血管舒張，血壓下降。---具有位阻的胺類(lèi)或季銨類(lèi)化合物，如美卡拉明(mecamylamine)，副作用多，如口干、便秘、排尿困難及視力模糊等。季胺類(lèi)藥物口服給藥吸收效果差，故一般是注射應(yīng)用，其作用發(fā)生快，作用強(qiáng)，一般用于高血壓危象，由于近年來(lái)其他較新降壓藥的出現(xiàn)，神經(jīng)節(jié)阻斷劑對(duì)于一般性高血壓已少應(yīng)用。

3.神經(jīng)節(jié)阻斷藥美卡拉明/美加明95二、血管擴(kuò)張藥物(Vasodilators)血管擴(kuò)張藥為不通過(guò)調(diào)節(jié)血壓的交感神經(jīng)和體液系統(tǒng)而直接松馳血管平滑肌的藥物，此類(lèi)藥物具有較強(qiáng)的降壓作用，并且由于不抑制交感神經(jīng)活性，所以體位性低血壓作用不明顯此類(lèi)藥物有鉀通道調(diào)節(jié)劑和NO供體藥物

二、血管擴(kuò)張藥物(Vasodilators)血管擴(kuò)張藥為不通961.鉀通道調(diào)節(jié)劑苯并肽嗪類(lèi)衍生物

肼屈嗪雙肼屈嗪托屈嗪布屈嗪1.鉀通道調(diào)節(jié)劑苯并肽嗪類(lèi)衍生物肼屈嗪97

苯并肽嗪類(lèi)藥物的作用靶點(diǎn)激活A(yù)TP敏感鉀通道，通過(guò)激活此通道在血管平滑肌上產(chǎn)生直接松弛作用，這種激活增加了來(lái)自引起血管平滑肌細(xì)胞超極化，細(xì)胞的鉀離子外流，延長(zhǎng)了鉀通道的開(kāi)放，導(dǎo)致在動(dòng)脈比靜脈更大的松弛作用。苯并肽嗪類(lèi)藥物在胃腸道吸收較好，其代謝反應(yīng)乙?；?、羥基化和葡萄糖醛酸共軛。

苯并肽嗪類(lèi)藥物的作用靶點(diǎn)激活A(yù)TP敏感鉀通道，通過(guò)98周?chē)軘U(kuò)張藥

肼屈嗪（hydralazine）

又名肼苯達(dá)嗪，常用其鹽酸鹽。通過(guò)擴(kuò)張小動(dòng)脈，降低外周阻力使血壓下降。第六章-抗高血壓藥-課件99鉀通道開(kāi)放劑:氰胍類(lèi)的吡那地爾Pinacidil基本結(jié)構(gòu):三取代胍，其取代基分別為吡啶基、氰基和烷基。構(gòu)效關(guān)系:氰基亞胺基團(tuán)被硫和-NH-取代后，活性較低；吡啶基與胍基連接的位置，以3位吡啶基取代活性相應(yīng)較好。吡啶基雖可以由苯環(huán)置換，但苯環(huán)的對(duì)位應(yīng)有NO2或CN取代；烷基一般是短的支鏈烷基。一個(gè)手性碳原子，藥用雖為消旋體，但活性的貢獻(xiàn)卻是(-)-R構(gòu)型的對(duì)映體。鉀通道開(kāi)放劑:氰胍類(lèi)的吡那地爾Pinacidil基本結(jié)構(gòu):三1002.NO供體藥物硝普鈉(SodiumNitroprusside)

2.NO供體藥物硝普鈉(SodiumNitropruss101三、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

(AngiotensinConvertingEnzymeInhibitorsandAngiotensinⅡReceotorAntagonists)三、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑102腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是一種復(fù)雜、高效調(diào)節(jié)血流量，電解質(zhì)平衡以及動(dòng)脈血壓所必需的高效系統(tǒng)。1．腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（Renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAS或RAAS）腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是一種復(fù)雜、高效調(diào)節(jié)血流量，電解103*血管緊張素原是一種α2

球蛋白，分子量為58,000至61,000。血管緊張素原包含了452個(gè)氨基酸，主要存在于血漿，它由肝臟不斷的合成和分泌。包括糖皮質(zhì)激素，甲狀腺激素，以及血管緊張素Ⅱ在內(nèi)的大量激素都可刺激血管緊張素原的合成，這種化合物最主要的部分是N-端，特別是Lew10-Val11肽鍵，腎素可以催化將這個(gè)鍵斷開(kāi)，生成十肽的血管緊張素I(一種非活性十肽)，然后，ACE催化血管緊張素I的Phe8-His9肽鍵斷開(kāi)，生成了八肽的血管緊張素Ⅱ(一種活性八肽)，氨肽酶能夠通過(guò)去掉N-端的精氨酸殘基，進(jìn)一步使血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)化成七肽的血管緊張素Ⅲ，最后，通過(guò)羧肽酶、氨肽酶以及肽鏈內(nèi)切酶的進(jìn)一步作用，導(dǎo)致非活性肽片段的生成。

？請(qǐng)寫(xiě)出這個(gè)過(guò)程*血管緊張素原是一種α2球蛋白，分子量為58,000104腎素:天冬氨酰蛋白酶血管緊張素Ⅱ:極強(qiáng)的肽類(lèi)血管收縮劑,并能促進(jìn)去甲腎上腺素從神經(jīng)末梢釋放導(dǎo)致血壓上升

-強(qiáng)烈的收縮外周小動(dòng)脈的作用

-促進(jìn)醛固酮的合成和分泌重吸收Na+和水增加了血容量腎素:天冬氨酰蛋白酶105血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）關(guān)鍵酶-體內(nèi)調(diào)節(jié)血壓的腎素-血管緊張素系統(tǒng)453個(gè)氨基酸無(wú)活性的10肽活性的8肽血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）453個(gè)氨基酸無(wú)活性的10肽活性的106(AngiotensinConvertingEnzyme，ACE)(AngiotensinConvertingEnzyme107腎素對(duì)血管緊張素Ⅱ的生成速率起決定作用，其主要功能是切斷血管緊張素酶原中的Lew10-Val11肽鍵,腎素的刺激作用能夠被血液動(dòng)力信號(hào)、神經(jīng)元信號(hào)以及體液信號(hào)精確地控制。腎素對(duì)血管緊張素Ⅱ的生成速率起決定作用，其主要功能是切斷血管108ACE對(duì)緩激肽通道也顯其作用，緩激肽是一種非肽，它能引起局部血管舒張、產(chǎn)生疼痛、增加血管滲透性以及刺激前列腺素的合成。在ACE的作用下，緩激肽被降解，生成非活性肽，因此ACE也稱(chēng)為激肽酶Ⅱ，它不僅可產(chǎn)生有效血管收縮作用，而且還可以使血管舒張物質(zhì)失活。ACE對(duì)緩激肽通道也顯其作用，緩激肽是一種非肽，它能引起局部109ACE---緩激肽酶緩激肽擴(kuò)張血管、利尿、降低血壓-ACE大量存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的膜表面-血液中內(nèi)源性Ang1和緩激肽均可被其轉(zhuǎn)化ACE---緩激肽酶110ACE對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用ACE對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用111失活肽BP↑AT1受體ACEAng原AngⅠAngⅡ腎素血管收縮ACEIAT1受體拮抗藥——緩激肽血管擴(kuò)張PGI2

ACE

RAS

激肽系統(tǒng)影響血管緊張素形成和作用藥降壓機(jī)制示意圖BP↓—心室/主A肥厚醛固酮腎素抑制藥AngII受體主要有AT1和AT2兩種亞型失活肽BP↑AT1受體ACEAng原AngⅠAngⅡ腎素血1122.ACE抑制劑此類(lèi)藥物有三類(lèi)：含硫基的ACE抑制劑卡托普利(Captopril)

含二羧基的ACE抑制劑依那普利馬來(lái)酸鹽EnalaprilMaleate含磷?；腁CE抑制劑福辛普利(Fosinpril)2.ACE抑制劑此類(lèi)藥物有三類(lèi)：1133-巰基丙?；?L-脯氨酸

卡托普利抑制血管緊張素Ⅱ引起的血管收縮和血管加壓的效應(yīng)是替普羅肽的10到20倍3-巰基丙?；?L-脯氨酸114卡托普利Captopril

化學(xué)名：1-[(2S)-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸。又名巰甲丙脯酸,開(kāi)博通

卡托普利Captopril

化學(xué)名：1-[(2S)-2-甲115卡托普利的理化性質(zhì)：兩種晶形，一種為不穩(wěn)定的，mp.87~88℃，另一種為穩(wěn)定型，熔點(diǎn)較高，mp.105.2~105.9℃。兩個(gè)手性中心為S，S構(gòu)型，用無(wú)水乙醇溶解后，測(cè)得其比旋度為[]25D-127.8°。在生產(chǎn)過(guò)程中可出現(xiàn)R，S的異構(gòu)體，其比旋度大約為+50°，卡托普利具有酸性，其羧酸的pKa13.7，其巰基也顯示一定弱酸性，pKa29.8。本品在25℃下可溶于水、甲醇、乙醇、異丙醇、氯仿、二氯甲烷，在乙酸乙酯中略溶

卡托普利的理化性質(zhì)：116P282卡托普利（Captopril）是最有代表性的AngⅡ轉(zhuǎn)化酶抑制劑，是第一個(gè)可以口服的。具有似蒜的特臭。P282卡托普利（Captopril）是最有代表性的Ang117卡托普利的作用特點(diǎn)：具有舒張外周血管，降低醛固酮分泌，影響鈉離子的重吸收，降低血容量的作用。使用后無(wú)反射性心率加快，不減少腦、腎的血流量，無(wú)中樞副作用，無(wú)耐受性，停藥后也無(wú)反跳現(xiàn)象?？ㄍ衅绽淖饔锰攸c(diǎn)：1183.血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

血管緊張素Ⅱ(AngII)受體拮抗劑為新的一類(lèi)降血壓藥物。AngII受體主要有AT1和AT2兩種亞型。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑分為肽類(lèi)和非肽類(lèi)，比較重要的非肽類(lèi)AngⅡ受體拮抗劑又分為選擇性AT1和AT2等類(lèi)型，常用藥物例如：氯沙坦(Losartan)、纈沙坦(valsartan)

為強(qiáng)效選擇性AT1受體拮抗劑,可有效的阻斷AngⅡ與AT1受體的結(jié)合。3.血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

血管緊張素Ⅱ(AngII)受119第六章-抗高血壓藥-課件120

氯沙坦(Losartan)屬于聯(lián)苯四唑類(lèi)化合物，系第一個(gè)口服高效，高選擇性藥物，形成了沙坦類(lèi)血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。經(jīng)肝臟代謝后形成一種活性代謝產(chǎn)物。氯沙坦(Losartan)屬于聯(lián)苯四唑類(lèi)化合物，系121聯(lián)苯基正丁基咪唑母核四氮唑具有酸性聯(lián)苯基正丁基咪唑母核四氮唑具有酸性122四、作用于離子通道的藥物

1.鈣拮抗劑

鈣拮抗劑例如硝苯地平（Nifedipine）、尼群地平(Nitrendipine)、氨氯地平(Amlodipine)等用作降壓藥。四、作用于離子通道的藥物1.鈣拮抗劑123離子通道跨膜的生物大分子作用類(lèi)似于活化酶

-具有離子泵的作用，產(chǎn)生和傳導(dǎo)電信號(hào)參與調(diào)節(jié)人體多種生理功能離子通道1242.鉀通道開(kāi)放劑（血管擴(kuò)張藥物）鉀通道開(kāi)放劑的作用廣泛，其作用機(jī)制為鉀通道開(kāi)放劑作用于ATP敏感的鉀通道，使細(xì)胞膜超極化，降低細(xì)胞內(nèi)的鉀離子濃度，導(dǎo)致血管舒張、血壓下降。目前用于臨床的例如吡那地爾(Pinacidil)等。2.鉀通道開(kāi)放劑（血管擴(kuò)張藥物）125五、利尿藥

利尿藥為抗高血壓用藥。例如碳酸酐酶抑制劑氫氯噻嗪(Hydrochlothiaxide)、氯噻酮(Chlorthalidone)。髓袢利尿藥呋塞米(Furosemide)等。作用：排鈉利水，降低血容量血管收縮敏感性降低等

五、利尿藥126第六章-抗高血壓藥-課件127第二節(jié)抗心律失常藥物

(AntiarrhythmicDrugs)p270第二節(jié)抗心律失常藥物128抗心律失常藥物(AntiarrhythmicDrugs)

心律失常是心動(dòng)規(guī)律和頻率異常，此時(shí)心房心室正常激活和運(yùn)動(dòng)順序發(fā)生障礙。心律失常分為心動(dòng)過(guò)速和心動(dòng)過(guò)緩型兩種

抗心律失常藥物(AntiarrhythmicDrugs)129抗心律失常藥物的作用機(jī)理(了解)心臟電生理活動(dòng)的正常節(jié)律受到很多因素的影響。起搏細(xì)胞功能失調(diào)或房室節(jié)傳導(dǎo)阻滯都可以引起心律失常。一些疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)以及肺病都可能是誘發(fā)因素。心律失?？捎蓻_動(dòng)形成障礙和沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙或二者兼有所引起?？剐穆墒СＫ幬锏淖饔脵C(jī)理(了解)1301.心肌細(xì)胞膜電位與離子轉(zhuǎn)運(yùn)零電位閾電位靜息電位動(dòng)作電位細(xì)胞膜靜息電位（安靜）極化1.心肌細(xì)胞膜電位與離子轉(zhuǎn)運(yùn)零電位閾電位靜息電位動(dòng)作電位131心肌細(xì)胞的靜息膜電位，膜內(nèi)負(fù)于膜外約-90mV，處于極化狀態(tài)。心肌細(xì)胞興奮，發(fā)生除極和復(fù)極，形成動(dòng)作電位。它分為5個(gè)時(shí)相，0相為除極，是Na+快速內(nèi)流所致。1相為快速?gòu)?fù)極初期，由K+短暫外流所致。2相平臺(tái)期，緩慢復(fù)極，由Ca2+及少量Na+經(jīng)慢通道內(nèi)流與K+外流所致。3相為快速?gòu)?fù)極末期，由K+外流所致。0相至3相的時(shí)程合為稱(chēng)為動(dòng)作電位時(shí)間(actionpotentialduration,APD)。心肌細(xì)胞的靜息膜電位，膜內(nèi)負(fù)于膜外約-90mV，處于極化狀態(tài)1324相為靜息期，非自律細(xì)胞中膜電位維持在靜息水平，在自律細(xì)胞則為自發(fā)性舒張期除極，是特殊Na+內(nèi)流所至，其通道在-50mV開(kāi)始開(kāi)放，它除極達(dá)到閾電位就重新激發(fā)動(dòng)作電位。復(fù)極過(guò)程中膜電位恢復(fù)到-60mV~-50mV時(shí)，細(xì)胞才對(duì)刺激發(fā)生可發(fā)生擴(kuò)布動(dòng)作電位。從除極開(kāi)始到這以前的一段時(shí)間即為有效不應(yīng)期(effectiverefractoryperiod,ERP)，它反映快鈉通道恢復(fù)有效開(kāi)放所需要的最短時(shí)間，其時(shí)間長(zhǎng)短一般與APD的長(zhǎng)短變化相應(yīng)，但程度可有所不同。一個(gè)APD中，ERP數(shù)值大，就意味著心肌不起反映的時(shí)間延長(zhǎng)，不易發(fā)生快速性心律失常。

4相為靜息期，非自律細(xì)胞中膜電位維持在靜息水平，在自律細(xì)胞則133①降低自律性藥物抑制快反應(yīng)細(xì)胞4相Na+內(nèi)流或抑制慢反應(yīng)細(xì)胞4相Ca2+內(nèi)流就能降低自律性。藥物促使K＋外流，增大最大舒張電位，使其較遠(yuǎn)離閾電位，也降低自律性。②減少后除極與觸發(fā)活動(dòng)早后除極的發(fā)生與Ca2＋內(nèi)流增多有關(guān)，因此鈣拮抗劑藥物對(duì)之有效。遲后除極所致的觸發(fā)活動(dòng)與細(xì)胞內(nèi)Ca2+過(guò)多和短暫Na+內(nèi)流有關(guān)，因此鈣拮抗劑藥物和鈉通道阻滯藥對(duì)之有效③改變膜反應(yīng)性而改變傳導(dǎo)性增強(qiáng)膜反應(yīng)性改善傳導(dǎo)或減弱膜反應(yīng)性，而減弱傳導(dǎo)都能取消折返激動(dòng)，前者因改善傳導(dǎo)而取消單向阻滯，因此，停止折返激動(dòng)，某些促K+外流加大最大舒張電位的藥物如；苯妥英鈉有此作用；后者因減慢傳導(dǎo)而使單向傳導(dǎo)阻滯發(fā)展成雙向傳導(dǎo)阻滯，從而停止折返激動(dòng)，某些抑制Na+內(nèi)流的藥如奎尼丁有此作用。④改變有效不應(yīng)期及動(dòng)作電位時(shí)程而減少折返抗心律失常藥物的作用機(jī)理(了解)①降低自律性抗心律失常藥物的作用機(jī)理(了解)134抗心律失常藥的分類(lèi)分類(lèi)典型藥物作用IA、奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺降低去極化最大速率，延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)間IB利多卡因、妥卡尼、美西律降低去極化最大通量，縮短動(dòng)作電位時(shí)間IC氟尼卡降低去極化最大速率，對(duì)動(dòng)作電位時(shí)間無(wú)影響Ⅱ普萘洛爾抑制交感神經(jīng)活性III胺碘酮、托西溴芐胺、索他洛爾抑制鉀離子外流，延長(zhǎng)心肌動(dòng)脈電位時(shí)程Ⅳ維拉帕米抑制鈣離子緩慢內(nèi)流I類(lèi)為鈉通道阻滯劑Ⅱ類(lèi)為β受體阻斷劑III類(lèi)為延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥物Ⅳ類(lèi)為鈣拮抗劑抗心律失常藥的分類(lèi)分類(lèi)典型藥物作用IA、奎尼丁、普魯卡因胺、135①I(mǎi)A類(lèi)抗心律失常藥物

奎尼丁(Quinidine)治療陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速、心房顫動(dòng)和早搏的藥物

化學(xué)名為(9S)-6’-甲氧基辛可寧-9-醇(9S)-6’-Methoxycinchonan-9-ol)。①I(mǎi)A類(lèi)抗心律失常藥物奎尼丁(Quinidine)治療136奎尼丁的理化性質(zhì)游離堿為白色無(wú)定形粉末，味苦。微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿，奎尼丁硫酸鹽為白色針狀結(jié)晶見(jiàn)光變暗，溶于水、沸水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚。在不同的溶劑中，其比旋度不同.分子結(jié)構(gòu)兩個(gè)氮原子，其中奎寧環(huán)的叔氮原子堿性較強(qiáng)?？芍瞥筛鞣N鹽類(lèi)應(yīng)用，常用的有硫酸鹽、葡萄糖酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽等?？诜r(shí)這些鹽都有較好的吸收(大約95%)，由于硫酸鹽水溶性小，只適宜于制作片劑。而葡萄糖酸鹽則水溶性大、刺激性少適于制成注射液，但在臨床上奎尼丁的注射液使用較少。

奎尼丁的理化性質(zhì)137

雙氫奎尼丁

雙氫奎尼丁138藥物代謝奎尼丁主要發(fā)生在肝臟

2-羥基奎尼丁O-去甲