環(huán)孢素a治療腎病綜合癥臨床體會課件

腎病綜合征腎病綜合征病因?qū)W治療目的新山地明?治療腎病綜合征新山地明?–腎病綜合征應(yīng)用指南新山地明?–處方資料腎病綜合征腎病綜合征病因?qū)W1腎病綜合征病因?qū)W成人/兒童腎病綜合征病因?qū)W局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)膜性腎小球腎炎(MGN)微小病變(MCD)腎病綜合征病因?qū)W成人/兒童腎病綜合征病因?qū)W223%20%16%12%11%10%6%2%成人腎病綜合征病因MCD

MGN其他FSGS狼瘡膜增殖性腎炎(MPGN)淀粉樣變糖尿病75%1%2%7%4%5%5%1%兒童腎病綜合征病因MCD

MGN其他

FSGS狼瘡膜增殖性腎炎(MPGN)過敏性紫癜

先天性腎病綜合征病因?qū)W23%20%16%12%11%10%6%2%成人腎病綜合征病3局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)50%FSGS患者在診斷后10年內(nèi)發(fā)展為腎功能衰竭許多接受糖皮質(zhì)激素(CS)治療的患者,病情復(fù)發(fā)>1次通常FSGS對短期CS治療沒有治療反應(yīng)因此建議給予長期CS治療(例如>6個月)許多患者對CS治療不耐受與CS相比，烷化劑并未增加成人病情緩解的可能性需要優(yōu)化類固醇治療PonticelliCetal.Biodrugs2019Nov;12(5):327-341.局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)50%FSGS患者在診斷后4原發(fā)性FSGS病因不明，影響各年齡段見于20%的成人和兒童蛋白尿患者的腎小球病變占成人、兒童腎病綜合征的12%、7%黑人發(fā)病率是白人的2-4倍40-80%vs.15-25%近年來發(fā)病率正在逐漸升高是導(dǎo)致腎功能衰竭的最主要原因之一FSGS:流行病學(xué)GpnotebookNephronClinPract2019;104:c75–c82原發(fā)性FSGSFSGS:流行病學(xué)Gpnotebook5FSGS:典型組織學(xué)特征光鏡下局灶節(jié)段性腎小球透明樣變?yōu)橹饕卣髯畛鯙榫衷钚噪S病情惡化可發(fā)展為球性硬化病變最早出現(xiàn)在皮髓交接處的腎小球電鏡下上皮足突融合免疫熒光IgM和C3呈節(jié)段樣沉積GpnotebookFSGS:典型組織學(xué)特征光鏡下Gpnotebook6FSGS:臨床病程FSGS腎病綜合征患者6-8年進(jìn)展為終末期腎病(ESRD)大量蛋白尿FSGS患者(>10g/24h)3年內(nèi)進(jìn)展為ESRD蛋白尿未達(dá)到腎病綜合征水平的FSGS患者10年腎臟存活率>80%不會發(fā)生ESRD的唯一預(yù)測因素蛋白尿緩解蛋白尿自行緩解罕見NephrolDialTransplant2019;19:2437–2444FSGS:臨床病程FSGS腎病綜合征患者NephrolDi7膜性腎小球腎炎(MGN)65%的患者可能發(fā)生進(jìn)行性腎功能衰竭

糖皮質(zhì)激素(CS)不能增加蛋白尿緩解的可能性,亦不能減少進(jìn)展為ESRF的危險烷化劑聯(lián)合治療已經(jīng)被證實可以減少蛋白尿關(guān)注烷化劑在MGN患者中的長期應(yīng)用需要優(yōu)化類固醇治療PonticelliCetal.Biodrugs2019Nov;12(5):327-341.膜性腎小球腎炎(MGN)65%的患者可能發(fā)生進(jìn)行性腎功8MGN流行病學(xué)成人腎病綜合征的首要原因，占30-40%兒童少見，占5%發(fā)病高峰年齡為30-50歲男/女比例為2:1MGN流行病學(xué)成人腎病綜合征的首要原因，占30-40%9MGN病因?qū)W90%病因不明確其余與系統(tǒng)性疾病或藥物有關(guān)感染乙型肝炎、丙型肝炎等自身免疫病SLE、類風(fēng)濕、干燥綜合征等腫瘤乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌等藥物金制劑、非甾體抗炎藥、青霉胺等其他原因結(jié)節(jié)病、糖尿病、克隆氏病等MGN病因?qū)W90%病因不明確10MGN臨床表現(xiàn)80%表現(xiàn)為腎病綜合征50%存在鏡下血尿高血壓發(fā)病時:10-30%腎功能衰竭后:很常見MGN臨床表現(xiàn)80%表現(xiàn)為腎病綜合征11MGN組織學(xué)特征繼發(fā)于免疫復(fù)合物沉積的毛細(xì)血管基底膜增厚MGN組織學(xué)特征繼發(fā)于免疫復(fù)合物沉積的毛細(xì)血管基底膜增厚12MGN臨床病程40%的腎病綜合征可以自行緩解30-40%表現(xiàn)為頻繁復(fù)發(fā)/緩解10-20%GFR進(jìn)行性降低，5-10年后進(jìn)展為ESRD預(yù)后不佳的因素包括男性高齡高血壓重度蛋白尿高脂血癥腎功能障礙MGN臨床病程40%的腎病綜合征可以自行緩解13微小病變(MCD)需要優(yōu)化類固醇治療MCD占兒童NS的90%成人NS的20%MCD不會導(dǎo)致腎功能衰竭

在成人及兒童中，皮質(zhì)激素(CS)均為一線治療方案

>50%的成人及兒童患者會復(fù)發(fā)由于潛在的嚴(yán)重不良事件，CS不適于長期治療細(xì)胞毒性藥物可以治療CS依賴或者頻繁復(fù)發(fā)患者從風(fēng)險/受益比角度出發(fā)，兒童MCD患者不適于接受長期細(xì)胞毒性藥物治療PonticelliCetal.Biodrugs2019Nov;12(5):327-341.微小病變(MCD)需要優(yōu)化類固醇治療MCD在成人及14MCD組織學(xué)特征光鏡下腎小球體積、結(jié)構(gòu)正常免疫熒光免疫球蛋白和C3均為陰性電鏡臟層上皮細(xì)胞的足突消失MCD組織學(xué)特征光鏡下15MCD臨床表現(xiàn)腎病綜合征為典型臨床表現(xiàn)鏡下血尿發(fā)生率為20-30%高血壓和腎功能不全罕見幾乎沒有發(fā)展為不可逆性腎功能衰竭的危險MCD臨床表現(xiàn)腎病綜合征為典型臨床表現(xiàn)16腎病綜合征腎病綜合征病因?qū)W治療目標(biāo)新山地明?治療腎病綜合征新山地明?–腎病綜合征應(yīng)用指南新山地明?–處方資料腎病綜合征腎病綜合征病因?qū)W17治療目標(biāo)蛋白尿持續(xù)時間和嚴(yán)重程度是腎小球疾病進(jìn)展的替代標(biāo)記物特發(fā)性腎病綜合征預(yù)后的主要預(yù)測因子是蛋白尿治療反應(yīng)減少蛋白尿和/或減少腎病綜合征復(fù)發(fā)頻率保護(hù)腎功能，防止進(jìn)展為終末期腎衰治療目標(biāo)CattranDCetal.KidInt2019;59:1484-90.治療目標(biāo)蛋白尿持續(xù)時間和嚴(yán)重程度是腎小球疾病進(jìn)展的替代標(biāo)記物18治療目標(biāo)蛋白尿?qū)SGS生存率的影響0204060801000123456789101112年

非腎性<3.0g/d腎性>3.0-3.5g/d大量蛋白尿14g/d生存率(%)Basedondatafrom5reviewarticlesontheprognosisofFSGS.

KorbetSMNephrolDialTransplant2019;14(Suppl3):68-73.治療目標(biāo)蛋白尿?qū)SGS生存率的影響02040608010019治療目標(biāo)緩解率對生存率的影響年緩解蛋白尿<300mg/d)未緩解0204060801000123456789101112生存率(%)Basedondatafrom5reviewarticlesontheprognosisofFSGS.KorbetSMNephrolDialTransplant2019;14(Suppl3):68-73.治療目標(biāo)緩解率對生存率的影響年緩解未緩解020406080120治療目標(biāo)血清肌酐水平對生存率的影響年Basedondatafrom5reviewarticlesontheprognosisofFSGS.KorbetSMNephrolDialTransplant2019;14(Suppl3):68-73.0204060801000123456789101112￡1.3mg/dl>1.3mg/dl血清肌酐生存率(%)治療目標(biāo)血清肌酐水平對生存率的影響年Basedondat21腎病綜合征腎病綜合征病因?qū)W治療目的新山地明?治療腎病綜合征

新山地明?–腎病綜合征應(yīng)用指南新山地明?–處方資料腎病綜合征腎病綜合征病因?qū)W22新山地明?治療腎病綜合征作用機(jī)制成人患者臨床療效FSGSMGNMCD兒童患者臨床療效成人患者安全性兒童患者安全性新山地明?治療腎病綜合征作用機(jī)制23環(huán)孢素作用機(jī)制環(huán)孢素選擇性、可逆性抑制IL-2介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞增殖抗原提呈細(xì)胞T輔助細(xì)胞CD4供體HLAIL-1IL-2T輔助細(xì)胞CD4T輔助細(xì)胞CD8IL-2受體IL-2受體IL-4,5,6受體IL-4,5,6CD4CD8B細(xì)胞B細(xì)胞CD4CD8B細(xì)胞補(bǔ)體激活腎臟免疫反應(yīng)的激活和擴(kuò)增細(xì)胞免疫體液免疫IL-21)環(huán)孢素抑制輔助T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生和釋放IL-22)環(huán)孢素抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞增殖3)環(huán)孢素抑制輔助T淋巴細(xì)胞/細(xì)胞毒性T細(xì)胞表面IL-2受體的表達(dá)，從而抑制兩種T淋巴細(xì)胞活性BuurmanWAetal.JImmuol.1986;136:4035-4039MorrisPJ.Cyclosporine.In:MorrisPJ,ed.Kidneytransplantation:PrinciplesandPractice.3rded

1988:285-317環(huán)孢素作用機(jī)制環(huán)孢素選擇性、可逆性抑制IL-2介導(dǎo)的T淋巴細(xì)24環(huán)孢素腎毒性機(jī)制環(huán)孢素腎毒性、免疫抑制功效均與鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制密切相關(guān)環(huán)孢素親合素環(huán)孢素＋鈣調(diào)神經(jīng)蛋白活性－活化T細(xì)胞核因子(NFAT)去磷酸化轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入細(xì)胞核活化、轉(zhuǎn)錄相關(guān)基因:IL-2、IL-2受體、干擾素γ、腫瘤壞死因子等等－－－免疫抑制療效TransplantationProceedings,36(Suppl2S),229S233S(2019)環(huán)孢素還可以影響其他基因的轉(zhuǎn)錄，例如NO合成酶、TGF-?、內(nèi)皮素1等等，導(dǎo)致其腎毒性環(huán)孢素腎毒性機(jī)制環(huán)孢素腎毒性、免疫抑制功效均與鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑25FSGS緩解率:CsAvs.安慰劑CsA+小劑量類固醇(n=26)安慰劑+類固醇(n=23)環(huán)孢素較安慰劑使大部分類固醇抵抗型FSGS患者獲得緩解(70%vs.4%)CattranDCetal.KidInt2019;56:2220-2226.26周時獲得完全/部分緩解的患者比例(%)p<0.001020406080100FSGS緩解率:CsAvs.安慰劑CsA+小劑量類26FSGS長期隨訪白蛋白緩解率(%)CsA部分緩解安慰劑完全緩解周CsA完全緩解12245278104P<0.001P<0.05環(huán)孢素+小劑量類固醇治療26周后，超過40%的FSGS患者獲得持續(xù)緩解CattranDCetal.KidInt2019;56:2220-26.FSGS長期隨訪白蛋白緩解率(%)CsA部分緩解安慰劑完27FSGS單藥治療vs聯(lián)合治療完全緩解n(%)部分緩解n(%)ESRDn(%)環(huán)孢素單藥治療8(24%)13(38%)4(12%)苯丁酸氮芥+強(qiáng)的松龍(n=23)4(17%)11(48%)5(22%)NSNSNS與環(huán)孢素單藥治療相比。在強(qiáng)的松龍治療基礎(chǔ)上加入苯丁酸氮芥未改善FSGS患者預(yù)后HeeringPetal.AmJKidneyDis2019;43:10-18.FSGS單藥治療vs聯(lián)合治療完全緩解n(%)部分緩解E28p=0.001p=0.007p=0.004FSGS長期緩解率緩解率(%)CsA部分緩解CsA完全緩解安慰劑部分緩解安慰劑完全緩解周265278安慰劑+類固醇(n=23)CsA+小劑量類固醇

(n=28)環(huán)孢素+小劑量類固醇治療26周后46%類固醇抵抗型MGN患者獲得持續(xù)緩解CattranDCetal.KidInt2019;59:1484-90p=0.001p=0.007p=0.004FSGS長期緩解率29FSGS長期緩解率獲得緩解的患者人數(shù)月n=8CsA部分緩解CsA完全緩解環(huán)孢素+類固醇治療使更多的類固醇抵抗型MGN患者獲得緩解HiroyukiIetal.ClinExpNephrol2000;4:81-85.FSGS長期緩解率獲得緩解的患者人數(shù)月n=8CsA部分緩解30MGN蛋白尿總蛋白(g/dl)白蛋白(g/dl)蛋白尿(g/天)*p<0.05**p<0.001月蛋白尿g/天05100691218240510血清蛋白水平(g/dl)環(huán)孢素顯著減少MGN患者的蛋白尿，同時升高血清白蛋白和總蛋白水平，療效持久HiroyukiIetal.ClinExpNephrol2000;4:81-85.MGN蛋白尿總蛋白(g/dl)白蛋白(g/dl)蛋白尿31p<0.001環(huán)孢素治療24月后vs治療前MGN膽固醇總膽固醇(mg/dl)總膽固醇(mg/dl)環(huán)孢素顯著降低MGN患者總膽固醇水平HiroyukiIetal.ClinExpNephrol2000;4:81-85.p<0.001MGN膽固醇總膽固醇(mg/dl)總膽固醇32MGN緩解率(n=11)CsA治療無效患者CsA治療有效患者(n=7)(n=4)劑量環(huán)孢素單藥治療成功誘導(dǎo)成人MCD腎病綜合征患者獲得緩解獲得治療反應(yīng)的患者數(shù)MatsumotoHetal.ClinicalNephrology2019;55:143-148MGN緩解率(n=11)CsA治療無效患者CsA治療有效患者33兒童患者臨床療效兒童類固醇依賴型腎病綜合征23例類固醇依賴型患者接受新山地明?治療43%43%14%新山地明?有效治療兒童類固醇依賴型腎病綜合征43%獲得完全治療反應(yīng)(停用類固醇3個月)43%獲得部分治療反應(yīng)14%未獲得治療反應(yīng)GarciaCetal.TransplantProc2019;30:4156-57.兒童患者臨床療效兒童類固醇依賴型腎病綜合征23例類固醇依賴34兒童患者臨床療效兒童類固醇依賴/類固醇抵抗型腎病綜合征22例特發(fā)性兒童腎病綜合征患者接受新山地明?治療7例類固醇依賴15例類固醇抵抗

7例類固醇依賴型患者全部停用類固醇

15例類固醇抵抗型患者中的13例在新山地明?治療平均58天后獲得緩解新山地明?有效治療類固醇依賴/類固醇抵抗型兒童腎病綜合征GregoryMJetal.JAmSocNephrol2019;7:543-549.兒童患者臨床療效兒童類固醇依賴/類固醇抵抗型腎病綜合征新山地35成人患者安全性FSGS–腎功能CCr降低50%的患者比例(%)時間(周)(P<0.05)安慰劑環(huán)孢素與安慰劑相比，環(huán)孢素有效保持類固醇抵抗型FSGS患者腎功能

(p<0.05)CattranDCetal.KidInt2019;56:2220-26成人患者安全性FSGS–腎功能CCr降低50%的患者比例36成人患者安全性MGN–腎功能CsAn=28安慰劑n=23血清肌酐較基線升高>30%93減少劑量后血清肌酐恢復(fù)正常71進(jìn)展為腎衰22減少環(huán)孢素劑量可以使大部分MGN患者的血清肌酐水平升高得到緩解CattranDCetal.KidInt2019;59:1484-90.成人患者安全性MGN–腎功能CsA安慰劑血清肌酐較基線升37成人患者安全性MCD–腎功能和高血壓24周前24周后環(huán)孢素治療期間，MCD患者的腎功能和血壓水平保持在基線水平MatsumotoHetal.ClinicalNephrology2019;55:143-148.成人患者安全性MCD–腎功能和高血壓24周前24周后環(huán)孢38兒童患者療效各種類型腎病綜合征環(huán)孢素治療前、后的血清膽固醇水平血清膽固醇(mg/dl)腎病綜合征病因P<0.001P<0.0001P<0.0002P=0.0001P=0.02CsA治療前CsA治療后MPGM全部患者FSGSMCDIgM450400350300250200150100500環(huán)孢素顯著降低各種病因所致腎病綜合征患者的血清膽固醇水平SinghAetal.PediatrNephrol2019;13:26-32.兒童患者療效各種類型腎病綜合征環(huán)孢素治療前、后的血清膽固醇水39兒童患者安全性腎功能和高血壓22例兒童腎病綜合征患者接受新山地明?治療6-53月

(谷濃度70-120ng/mL)沒有患者血清肌酐水平顯著升高治療12-41月后，12例兒童患者進(jìn)行腎活檢，10例未見腎毒性或疾病進(jìn)展36%發(fā)生高血壓大部分兒童患者對新山地明?長期治療耐受性良好GregoryMJetal.JAmSocNephrol2019;7:543-549.兒童患者安全性腎功能和高血壓大部分兒童患者對新山地明?長期治40兒童患者安全性MCD37例兒童MCD患者接受環(huán)孢素治療至少18個月，劑量為3mg/kg體重(谷濃度95-110ng/mL)65%未出現(xiàn)小管間質(zhì)損傷環(huán)孢素療程以及治療期間嚴(yán)重蛋白尿被定義為發(fā)生小管間質(zhì)損傷的危險因素建議MCD患者的療程<24月，或者每年進(jìn)行腎活檢遵循環(huán)孢素治療指南可以將腎毒性危險降至最低IijimaKetal.KidneyInternational2019;61:1801-1805.兒童患者安全性MCD遵循環(huán)孢素治療指南可以將腎毒性危險降至最41兒童患者安全性腎臟組織學(xué)改變n(%)正常輕度中度重度4(21%)11(58%)2(11%)2(11%)19兒童MCD患者平均環(huán)孢素療程為3.92年(范圍0.67-12.33)在環(huán)孢素平均療程3.38年時進(jìn)行腎活檢平均劑量為4.95mg/kg體重(范圍2.7-6.7)建議在環(huán)孢素長期治療中每年進(jìn)行腎活檢MCDGanesanVetal.PediatrNephrol2019;17:225-226.遵循環(huán)孢素治療指南可以將腎毒性危險降至最低兒童患者安全性腎臟組織學(xué)改變n(%)正常輕度中度重度442新山地明?使用指南起始劑量誘導(dǎo)緩解:如果腎功能正常*，成人不超過5mg/kg/日，兒童為6mg/kg如果新山地明療效欠佳，尤其是類固醇抵抗型患者，建議采用環(huán)孢素和小劑量皮質(zhì)激素口服聯(lián)合治療如果治療3個月后未見改善，則停止治療－MGN患者獲得治療反應(yīng)的時間較長維持劑量一旦獲得緩解，環(huán)孢素劑量可緩慢減少(每月0.5mg/kg/日)，至維持劑量2.5-3.0mg/kg/日,如果蛋白尿復(fù)發(fā)，則恢復(fù)至原始劑量停止治療1-2年后可以逐漸減量至停藥(每月0.5mg/kg/d)*蛋白尿除外新山地明?使用指南起始劑量誘導(dǎo)緩解:如果腎功能正常*，成人不43新山地明?使用指南監(jiān)測采用正確的劑量，且對腎功能進(jìn)行監(jiān)測，可將腎毒性危險降至最低腎功能如果在至少兩次監(jiān)測中，血清肌酐超過基線的30%，將劑量降低25-50%在基線腎功能異?；颊咧?，環(huán)孢素起始劑量應(yīng)為2.5mg/kg/日，并密切監(jiān)測腎功能腎活檢類固醇依賴型MCD患者，如果新山地明治療>1年，應(yīng)當(dāng)考慮進(jìn)行腎活檢新山地明?使用指南監(jiān)測采用正確的劑量，且對腎功能進(jìn)行監(jiān)測，可44成人新山地明?使用指南Professor.AlainMeyrier,Paris,France(personalcommunication)成人新山地明?使用指南Professor.AlainMe45典型病例1李紅健，男，9歲。住院號：143283反復(fù)發(fā)作性大量蛋白尿4月余，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給激素治療有效，但減量時蛋白尿復(fù)發(fā)。無血尿，腎功能正常。臨床考慮微小病變可能性大，未做腎活檢。

典型病例1李紅健，男，9歲。住院號：1432834607.7.31新山地明75mgq12h強(qiáng)的松40mg/d尿pro:2794mg/dALB:27.6g/L07.8.17新山地明75mgq12h(96.5ng/ml)強(qiáng)的松40mg/d(減5mg/w)尿pro:53.5mg/dALB:33.5g/L07.10.29新山地明75mgq12h(87.7ng/ml)強(qiáng)的松5mg/d尿pro:22.1mg/dALB:正常08.1.1新山地明50mgq12h(59.7ng/ml)強(qiáng)的松2.5mg/d尿pro:陰性ALB:正常07.7.31尿pro:2794mg/d07.8.17尿47典型病例2孫寶榮女，63歲，住院號144541。浮腫、蛋白尿10天，無其他病史。24h尿pro:8652mg/dALB:19.7g/L腎病理：FSGS典型病例2孫寶榮女，63歲，住院號144541。4807.9.19新山地明100mgq12h強(qiáng)的松60mg/d尿pro:8652mg/dALB:19.7g/L

Scr:79umol/L07.10.8新山地明100mgq12h(96.5ng/ml)強(qiáng)的松60mg/d(減5mg/w)尿pro:1139mg/dALB:25.4g/L

Scr:132umol/L08.1.22新山地明75mgq12h(87.7ng/ml)強(qiáng)的松45mg/d尿pro:-ALB:正常Scr:96.9umol/L08.3.11新山地明25mgq12h強(qiáng)的松15mg/d尿pro:陰性ALB:正常07.9.19尿pro:8652mg/d07.10.8尿49典型病歷3馬敏嶺，男，42歲 反復(fù)泡沫尿7月余，強(qiáng)的松70mg/d30天24小時尿蛋白5524mg/d，ALB29g/L腎病理：膜性腎病2019.5.30新山地明100mgbid2019.5.30強(qiáng)的松60mgqd典型病歷3馬敏嶺，男，42歲 5008.6.6新山地明100mgq12h(89.9ng/ml)強(qiáng)的松60mg/d尿pro:5524mg/dALB:29g/L

Scr:08.6.6尿pro:5524mg/d51ThankYou!ThankYou!52環(huán)孢素a治療腎病綜合癥臨床體會課件53環(huán)孢素a治療腎病綜合癥臨床體會課件54腎病綜合征腎病綜合征病因?qū)W治療目的新山地明?治療腎病綜合征新山地明?–腎病綜合征應(yīng)用指南新山地明?–處方資料腎病綜合征腎病綜合征病因?qū)W55腎病綜合征病因?qū)W成人/兒童腎病綜合征病因?qū)W局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)膜性腎小球腎炎(MGN)微小病變(MCD)腎病綜合征病因?qū)W成人/兒童腎病綜合征病因?qū)W5623%20%16%12%11%10%6%2%成人腎病綜合征病因MCD

MGN其他FSGS狼瘡膜增殖性腎炎(MPGN)淀粉樣變糖尿病75%1%2%7%4%5%5%1%兒童腎病綜合征病因MCD

MGN其他

FSGS狼瘡膜增殖性腎炎(MPGN)過敏性紫癜

先天性腎病綜合征病因?qū)W23%20%16%12%11%10%6%2%成人腎病綜合征病57局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)50%FSGS患者在診斷后10年內(nèi)發(fā)展為腎功能衰竭許多接受糖皮質(zhì)激素(CS)治療的患者,病情復(fù)發(fā)>1次通常FSGS對短期CS治療沒有治療反應(yīng)因此建議給予長期CS治療(例如>6個月)許多患者對CS治療不耐受與CS相比，烷化劑并未增加成人病情緩解的可能性需要優(yōu)化類固醇治療PonticelliCetal.Biodrugs2019Nov;12(5):327-341.局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)50%FSGS患者在診斷后58原發(fā)性FSGS病因不明，影響各年齡段見于20%的成人和兒童蛋白尿患者的腎小球病變占成人、兒童腎病綜合征的12%、7%黑人發(fā)病率是白人的2-4倍40-80%vs.15-25%近年來發(fā)病率正在逐漸升高是導(dǎo)致腎功能衰竭的最主要原因之一FSGS:流行病學(xué)GpnotebookNephronClinPract2019;104:c75–c82原發(fā)性FSGSFSGS:流行病學(xué)Gpnotebook59FSGS:典型組織學(xué)特征光鏡下局灶節(jié)段性腎小球透明樣變?yōu)橹饕卣髯畛鯙榫衷钚噪S病情惡化可發(fā)展為球性硬化病變最早出現(xiàn)在皮髓交接處的腎小球電鏡下上皮足突融合免疫熒光IgM和C3呈節(jié)段樣沉積GpnotebookFSGS:典型組織學(xué)特征光鏡下Gpnotebook60FSGS:臨床病程FSGS腎病綜合征患者6-8年進(jìn)展為終末期腎病(ESRD)大量蛋白尿FSGS患者(>10g/24h)3年內(nèi)進(jìn)展為ESRD蛋白尿未達(dá)到腎病綜合征水平的FSGS患者10年腎臟存活率>80%不會發(fā)生ESRD的唯一預(yù)測因素蛋白尿緩解蛋白尿自行緩解罕見NephrolDialTransplant2019;19:2437–2444FSGS:臨床病程FSGS腎病綜合征患者NephrolDi61膜性腎小球腎炎(MGN)65%的患者可能發(fā)生進(jìn)行性腎功能衰竭

糖皮質(zhì)激素(CS)不能增加蛋白尿緩解的可能性,亦不能減少進(jìn)展為ESRF的危險烷化劑聯(lián)合治療已經(jīng)被證實可以減少蛋白尿關(guān)注烷化劑在MGN患者中的長期應(yīng)用需要優(yōu)化類固醇治療PonticelliCetal.Biodrugs2019Nov;12(5):327-341.膜性腎小球腎炎(MGN)65%的患者可能發(fā)生進(jìn)行性腎功62MGN流行病學(xué)成人腎病綜合征的首要原因，占30-40%兒童少見，占5%發(fā)病高峰年齡為30-50歲男/女比例為2:1MGN流行病學(xué)成人腎病綜合征的首要原因，占30-40%63MGN病因?qū)W90%病因不明確其余與系統(tǒng)性疾病或藥物有關(guān)感染乙型肝炎、丙型肝炎等自身免疫病SLE、類風(fēng)濕、干燥綜合征等腫瘤乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌等藥物金制劑、非甾體抗炎藥、青霉胺等其他原因結(jié)節(jié)病、糖尿病、克隆氏病等MGN病因?qū)W90%病因不明確64MGN臨床表現(xiàn)80%表現(xiàn)為腎病綜合征50%存在鏡下血尿高血壓發(fā)病時:10-30%腎功能衰竭后:很常見MGN臨床表現(xiàn)80%表現(xiàn)為腎病綜合征65MGN組織學(xué)特征繼發(fā)于免疫復(fù)合物沉積的毛細(xì)血管基底膜增厚MGN組織學(xué)特征繼發(fā)于免疫復(fù)合物沉積的毛細(xì)血管基底膜增厚66MGN臨床病程40%的腎病綜合征可以自行緩解30-40%表現(xiàn)為頻繁復(fù)發(fā)/緩解10-20%GFR進(jìn)行性降低，5-10年后進(jìn)展為ESRD預(yù)后不佳的因素包括男性高齡高血壓重度蛋白尿高脂血癥腎功能障礙MGN臨床病程40%的腎病綜合征可以自行緩解67微小病變(MCD)需要優(yōu)化類固醇治療MCD占兒童NS的90%成人NS的20%MCD不會導(dǎo)致腎功能衰竭

在成人及兒童中，皮質(zhì)激素(CS)均為一線治療方案

>50%的成人及兒童患者會復(fù)發(fā)由于潛在的嚴(yán)重不良事件，CS不適于長期治療細(xì)胞毒性藥物可以治療CS依賴或者頻繁復(fù)發(fā)患者從風(fēng)險/受益比角度出發(fā)，兒童MCD患者不適于接受長期細(xì)胞毒性藥物治療PonticelliCetal.Biodrugs2019Nov;12(5):327-341.微小病變(MCD)需要優(yōu)化類固醇治療MCD在成人及68MCD組織學(xué)特征光鏡下腎小球體積、結(jié)構(gòu)正常免疫熒光免疫球蛋白和C3均為陰性電鏡臟層上皮細(xì)胞的足突消失MCD組織學(xué)特征光鏡下69MCD臨床表現(xiàn)腎病綜合征為典型臨床表現(xiàn)鏡下血尿發(fā)生率為20-30%高血壓和腎功能不全罕見幾乎沒有發(fā)展為不可逆性腎功能衰竭的危險MCD臨床表現(xiàn)腎病綜合征為典型臨床表現(xiàn)70腎病綜合征腎病綜合征病因?qū)W治療目標(biāo)新山地明?治療腎病綜合征新山地明?–腎病綜合征應(yīng)用指南新山地明?–處方資料腎病綜合征腎病綜合征病因?qū)W71治療目標(biāo)蛋白尿持續(xù)時間和嚴(yán)重程度是腎小球疾病進(jìn)展的替代標(biāo)記物特發(fā)性腎病綜合征預(yù)后的主要預(yù)測因子是蛋白尿治療反應(yīng)減少蛋白尿和/或減少腎病綜合征復(fù)發(fā)頻率保護(hù)腎功能，防止進(jìn)展為終末期腎衰治療目標(biāo)CattranDCetal.KidInt2019;59:1484-90.治療目標(biāo)蛋白尿持續(xù)時間和嚴(yán)重程度是腎小球疾病進(jìn)展的替代標(biāo)記物72治療目標(biāo)蛋白尿?qū)SGS生存率的影響0204060801000123456789101112年

非腎性<3.0g/d腎性>3.0-3.5g/d大量蛋白尿14g/d生存率(%)Basedondatafrom5reviewarticlesontheprognosisofFSGS.

KorbetSMNephrolDialTransplant2019;14(Suppl3):68-73.治療目標(biāo)蛋白尿?qū)SGS生存率的影響02040608010073治療目標(biāo)緩解率對生存率的影響年緩解蛋白尿<300mg/d)未緩解0204060801000123456789101112生存率(%)Basedondatafrom5reviewarticlesontheprognosisofFSGS.KorbetSMNephrolDialTransplant2019;14(Suppl3):68-73.治療目標(biāo)緩解率對生存率的影響年緩解未緩解020406080174治療目標(biāo)血清肌酐水平對生存率的影響年Basedondatafrom5reviewarticlesontheprognosisofFSGS.KorbetSMNephrolDialTransplant2019;14(Suppl3):68-73.0204060801000123456789101112￡1.3mg/dl>1.3mg/dl血清肌酐生存率(%)治療目標(biāo)血清肌酐水平對生存率的影響年Basedondat75腎病綜合征腎病綜合征病因?qū)W治療目的新山地明?治療腎病綜合征

新山地明?–腎病綜合征應(yīng)用指南新山地明?–處方資料腎病綜合征腎病綜合征病因?qū)W76新山地明?治療腎病綜合征作用機(jī)制成人患者臨床療效FSGSMGNMCD兒童患者臨床療效成人患者安全性兒童患者安全性新山地明?治療腎病綜合征作用機(jī)制77環(huán)孢素作用機(jī)制環(huán)孢素選擇性、可逆性抑制IL-2介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞增殖抗原提呈細(xì)胞T輔助細(xì)胞CD4供體HLAIL-1IL-2T輔助細(xì)胞CD4T輔助細(xì)胞CD8IL-2受體IL-2受體IL-4,5,6受體IL-4,5,6CD4CD8B細(xì)胞B細(xì)胞CD4CD8B細(xì)胞補(bǔ)體激活腎臟免疫反應(yīng)的激活和擴(kuò)增細(xì)胞免疫體液免疫IL-21)環(huán)孢素抑制輔助T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生和釋放IL-22)環(huán)孢素抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞增殖3)環(huán)孢素抑制輔助T淋巴細(xì)胞/細(xì)胞毒性T細(xì)胞表面IL-2受體的表達(dá)，從而抑制兩種T淋巴細(xì)胞活性BuurmanWAetal.JImmuol.1986;136:4035-4039MorrisPJ.Cyclosporine.In:MorrisPJ,ed.Kidneytransplantation:PrinciplesandPractice.3rded

1988:285-317環(huán)孢素作用機(jī)制環(huán)孢素選擇性、可逆性抑制IL-2介導(dǎo)的T淋巴細(xì)78環(huán)孢素腎毒性機(jī)制環(huán)孢素腎毒性、免疫抑制功效均與鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制密切相關(guān)環(huán)孢素親合素環(huán)孢素＋鈣調(diào)神經(jīng)蛋白活性－活化T細(xì)胞核因子(NFAT)去磷酸化轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入細(xì)胞核活化、轉(zhuǎn)錄相關(guān)基因:IL-2、IL-2受體、干擾素γ、腫瘤壞死因子等等－－－免疫抑制療效TransplantationProceedings,36(Suppl2S),229S233S(2019)環(huán)孢素還可以影響其他基因的轉(zhuǎn)錄，例如NO合成酶、TGF-?、內(nèi)皮素1等等，導(dǎo)致其腎毒性環(huán)孢素腎毒性機(jī)制環(huán)孢素腎毒性、免疫抑制功效均與鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑79FSGS緩解率:CsAvs.安慰劑CsA+小劑量類固醇(n=26)安慰劑+類固醇(n=23)環(huán)孢素較安慰劑使大部分類固醇抵抗型FSGS患者獲得緩解(70%vs.4%)CattranDCetal.KidInt2019;56:2220-2226.26周時獲得完全/部分緩解的患者比例(%)p<0.001020406080100FSGS緩解率:CsAvs.安慰劑CsA+小劑量類80FSGS長期隨訪白蛋白緩解率(%)CsA部分緩解安慰劑完全緩解周CsA完全緩解12245278104P<0.001P<0.05環(huán)孢素+小劑量類固醇治療26周后，超過40%的FSGS患者獲得持續(xù)緩解CattranDCetal.KidInt2019;56:2220-26.FSGS長期隨訪白蛋白緩解率(%)CsA部分緩解安慰劑完81FSGS單藥治療vs聯(lián)合治療完全緩解n(%)部分緩解n(%)ESRDn(%)環(huán)孢素單藥治療8(24%)13(38%)4(12%)苯丁酸氮芥+強(qiáng)的松龍(n=23)4(17%)11(48%)5(22%)NSNSNS與環(huán)孢素單藥治療相比。在強(qiáng)的松龍治療基礎(chǔ)上加入苯丁酸氮芥未改善FSGS患者預(yù)后HeeringPetal.AmJKidneyDis2019;43:10-18.FSGS單藥治療vs聯(lián)合治療完全緩解n(%)部分緩解E82p=0.001p=0.007p=0.004FSGS長期緩解率緩解率(%)CsA部分緩解CsA完全緩解安慰劑部分緩解安慰劑完全緩解周265278安慰劑+類固醇(n=23)CsA+小劑量類固醇

(n=28)環(huán)孢素+小劑量類固醇治療26周后46%類固醇抵抗型MGN患者獲得持續(xù)緩解CattranDCetal.KidInt2019;59:1484-90p=0.001p=0.007p=0.004FSGS長期緩解率83FSGS長期緩解率獲得緩解的患者人數(shù)月n=8CsA部分緩解CsA完全緩解環(huán)孢素+類固醇治療使更多的類固醇抵抗型MGN患者獲得緩解HiroyukiIetal.ClinExpNephrol2000;4:81-85.FSGS長期緩解率獲得緩解的患者人數(shù)月n=8CsA部分緩解84MGN蛋白尿總蛋白(g/dl)白蛋白(g/dl)蛋白尿(g/天)*p<0.05**p<0.001月蛋白尿g/天05100691218240510血清蛋白水平(g/dl)環(huán)孢素顯著減少MGN患者的蛋白尿，同時升高血清白蛋白和總蛋白水平，療效持久HiroyukiIetal.ClinExpNephrol2000;4:81-85.MGN蛋白尿總蛋白(g/dl)白蛋白(g/dl)蛋白尿85p<0.001環(huán)孢素治療24月后vs治療前MGN膽固醇總膽固醇(mg/dl)總膽固醇(mg/dl)環(huán)孢素顯著降低MGN患者總膽固醇水平HiroyukiIetal.ClinExpNephrol2000;4:81-85.p<0.001MGN膽固醇總膽固醇(mg/dl)總膽固醇86MGN緩解率(n=11)CsA治療無效患者CsA治療有效患者(n=7)(n=4)劑量環(huán)孢素單藥治療成功誘導(dǎo)成人MCD腎病綜合征患者獲得緩解獲得治療反應(yīng)的患者數(shù)MatsumotoHetal.ClinicalNephrology2019;55:143-148MGN緩解率(n=11)CsA治療無效患者CsA治療有效患者87兒童患者臨床療效兒童類固醇依賴型腎病綜合征23例類固醇依賴型患者接受新山地明?治療43%43%14%新山地明?有效治療兒童類固醇依賴型腎病綜合征43%獲得完全治療反應(yīng)(停用類固醇3個月)43%獲得部分治療反應(yīng)14%未獲得治療反應(yīng)GarciaCetal.TransplantProc2019;30:4156-57.兒童患者臨床療效兒童類固醇依賴型腎病綜合征23例類固醇依賴88兒童患者臨床療效兒童類固醇依賴/類固醇抵抗型腎病綜合征22例特發(fā)性兒童腎病綜合征患者接受新山地明?治療7例類固醇依賴15例類固醇抵抗

7例類固醇依賴型患者全部停用類固醇

15例類固醇抵抗型患者中的13例在新山地明?治療平均58天后獲得緩解新山地明?有效治療類固醇依賴/類固醇抵抗型兒童腎病綜合征GregoryMJetal.JAmSocNephrol2019;7:543-549.兒童患者臨床療效兒童類固醇依賴/類固醇抵抗型腎病綜合征新山地89成人患者安全性FSGS–腎功能CCr降低50%的患者比例(%)時間(周)(P<0.05)安慰劑環(huán)孢素與安慰劑相比，環(huán)孢素有效保持類固醇抵抗型FSGS患者腎功能

(p<0.05)CattranDCetal.KidInt2019;56:2220-26成人患者安全性FSGS–腎功能CCr降低50%的患者比例90成人患者安全性MGN–腎功能CsAn=28安慰劑n=23血清肌酐較基線升高>30%93減少劑量后血清肌酐恢復(fù)正常71進(jìn)展為腎衰22減少環(huán)孢素劑量可以使大部分MGN患者的血清肌酐水平升高得到緩解CattranDCetal.KidInt2019;59:1484-90.成人患者安全性MGN–腎功能CsA安慰劑血清肌酐較基線升91成人患者安全性MCD–腎功能和高血壓24周前24周后環(huán)孢素治療期間，MCD患者的腎功能和血壓水平保持在基線水平MatsumotoHetal.ClinicalNephrology2019;55:143-148.成人患者安全性MCD–腎功能和高血壓24周前24周后環(huán)孢92兒童患者療效各種類型腎病綜合征環(huán)孢素治療前、后的血清膽固醇水平血清膽固醇(mg/dl)腎病綜合征病因P<0.001P<0.0001P<0.0002P=0.0001P=0.02CsA治療前CsA治療后MPGM全部患者FSGSMCDIgM450400350300250200150100500環(huán)孢素顯著降低各種病因所致腎病綜合征患者的血清膽固醇水平SinghAetal.PediatrNephrol2019;13:26-32.兒童患者療效各種類型腎病綜合征環(huán)孢素治療前、后的血清膽固醇水93兒童患者安全性腎功能和高血壓22例兒童腎病綜合征患者接受新山地明?治療6-53月

(谷濃度70-120ng/mL)沒有患者血清肌酐水平顯著升高治療12-41月后，12例兒童患者進(jìn)行腎活檢，10例未見腎毒性或疾病進(jìn)展36%發(fā)生高血壓大部分兒童患者對新山地明?長期治療耐受性良好GregoryMJetal.JAmSocNephrol2019;7:543-549.兒童患者安全性腎功能和高血壓大部分兒童患者對新山地明?長期治94兒童患者安全性MCD37例兒童MCD患者接受環(huán)孢素治療至少18個月，劑量為3mg/kg體重(谷濃度95-110ng/mL)65%未出現(xiàn)小管間質(zhì)損傷環(huán)孢素療程以及治療期間嚴(yán)重蛋白尿被定義為發(fā)生小管間質(zhì)損傷的危險因素建議MCD患者的療程<24月，或者每年進(jìn)行腎活檢遵循環(huán)孢素治療指南可以將腎毒性危險降至最低IijimaKetal.KidneyInternational2019;61:1801-1805.兒童患者安全性MCD遵循環(huán)孢素治療指南可以將腎毒性危險降至最95兒童患者安全性腎臟組織學(xué)改變n(%)正常輕度中度重度4(21%)11(58%)2(11%)2(11%)19兒童MCD患者平均環(huán)孢素療程為3.92年(范圍0.67-12.33)在環(huán)孢素平均療程3.38年時進(jìn)行腎活檢平均劑量為4.95mg/kg體重(范圍2.7-6.7)建議在環(huán)孢