肺癌的免疫治療-課件

四川大學(xué)華西胸外協(xié)會(huì)肺癌的免疫治療主講人：

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1四川大學(xué)華西胸外協(xié)會(huì)肺癌的免疫治療主講人：制作人：11目錄Contents12概述分類2目錄Contents12概述分類2231概述大量的免疫學(xué)研究證明，腫瘤一旦在機(jī)體內(nèi)發(fā)生、發(fā)展，機(jī)體的免疫系統(tǒng)可能通過多種途徑參與抗腫瘤的免疫效應(yīng)，以消除腫瘤細(xì)胞或控制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。機(jī)體抗腫瘤的免疫效應(yīng)包括細(xì)胞免疫應(yīng)答和體液免疫應(yīng)答，主要由細(xì)胞免疫所介導(dǎo)發(fā)揮免疫效應(yīng)的細(xì)胞主要包括T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等。免疫治療的概述31概述大量的免疫學(xué)研究證明，腫瘤一旦在機(jī)體內(nèi)發(fā)生、發(fā)展，341概述腫瘤免疫治療是指通過調(diào)動(dòng)宿主的天然防御機(jī)制或給予某些生物物質(zhì)以取得抗腫瘤效應(yīng)的治療方法的總稱目前肺癌的免疫治療主要分為主動(dòng)免疫治療和被動(dòng)免疫治療免疫治療的概述41概述腫瘤免疫治療是指通過調(diào)動(dòng)宿主的天然防御機(jī)制或給予某451概述經(jīng)過處理的腫瘤細(xì)胞或細(xì)胞提取物制備的疫苗或基因工程疫苗進(jìn)行免疫接種，繼發(fā)或增強(qiáng)腫瘤患者的特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答，可阻止腫瘤生長(zhǎng)、擴(kuò)散和復(fù)發(fā)，即腫瘤疫苗

主動(dòng)免疫治療51概述經(jīng)過處理的腫瘤細(xì)胞或細(xì)胞提取物制備的疫苗或基因工程561概述給患者輸入免疫應(yīng)答終產(chǎn)物，如效應(yīng)細(xì)胞和抗體，迸而增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答由這些外源的效應(yīng)物質(zhì)在機(jī)體發(fā)揮治療腫瘤的作用，主要包括抗體導(dǎo)向療法、過繼免疫療法等。被動(dòng)免疫治療61概述給患者輸入免疫應(yīng)答終產(chǎn)物，如效應(yīng)細(xì)胞和抗體，迸而增672

分類抗體治療腫瘤疫苗細(xì)胞免疫療法免疫調(diào)節(jié)劑免疫治療的分類72分類抗體治療免疫治療的分類782.1抗體治療免疫檢查點(diǎn)是免疫調(diào)節(jié)過程中重要的受體和配體，T細(xì)胞受體識(shí)別抗原，共刺激分子和免疫檢查點(diǎn)介導(dǎo)的抑制性信號(hào)通路共同調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活化。免疫檢查點(diǎn)的生理作用包括保持自身耐受性和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間。腫瘤細(xì)胞可通過免疫檢查點(diǎn)獲得免疫逃逸。簡(jiǎn)介82.1抗體治療免疫檢查點(diǎn)是免疫調(diào)節(jié)過程中重要的受體和配體892.1抗體治療并非以腫瘤細(xì)胞為靶目標(biāo)，而是克服由腫瘤細(xì)胞及其微環(huán)境所誘導(dǎo)的免疫抑制，從而獲得持續(xù)抗腫瘤反應(yīng)。目前臨床中研究最廣泛的免疫檢查點(diǎn)是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA-4）和程序性死亡因子1（PD-1）及其配體（PD-L1/PD-L2）免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用機(jī)制92.1抗體治療并非以腫瘤細(xì)胞為靶目標(biāo)，而是克服由腫瘤細(xì)胞9102.1抗體治療

CTLA-4抑制劑：IpilimumabTremelimumabPD-1信號(hào)通路抑制劑:抗PD-1抗體:Nivolumab

Pembrolizumab抗PD-L1抗體:BMS-936559MPDL3280A(Atezolioumab)MEDI4736抗體分類102.1抗體治療CTLA-4抑制劑：Ipilimuma10112.1抗體治療CTLA-4抑制劑：CTLA-4表達(dá)于活化的CD4+和CD8+T細(xì)胞及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表面，活化的CTLA-4可增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫抑制功能，減少IL-2的分泌和受體的產(chǎn)生。通過競(jìng)爭(zhēng)性與共刺激受體CD28的配體B7.1（CD80）HEB7.2（CD86）結(jié)合以中和CD28的效應(yīng)CTLA-4抑制劑治療112.1抗體治療CTLA-4抑制劑：CTLA-4表達(dá)于活11122.1抗體治療Tremelimumab：一種全人源化抗CTLA-4單克隆抗體，在鉑類聯(lián)合化療后的維持治療的NSCLCⅡ期臨床研究中Tremelimumab不能延長(zhǎng)患者的PFS（無進(jìn)展生存時(shí)間）

CTLA-4抑制劑治療122.1抗體治療Tremelimumab：一種全人源化抗12132.1抗體治療Ipilimumab：一種全人源化抗CTLA一4的IgG抗體。一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，納入對(duì)象為初診的NSCLC患者，隨機(jī)分為試驗(yàn)組(紫杉醇+卡鉑+Ipilimumab)和對(duì)照組(紫杉醇+卡鉑)，試驗(yàn)結(jié)果顯示在一線化療后聯(lián)合Ipilimumab可明顯改善PFS和OS（生存期）CTLA-4抑制劑治療132.1抗體治療Ipilimumab：一種全人源化抗C13142.1抗體治療PD-1表達(dá)于許多細(xì)胞表面，包括活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等PD-1有2種配體，PD-L1(CD274，B7一H1)和PD-L2(CD273，B7一DC)，主要表達(dá)于抗原提呈細(xì)胞上，在腫瘤細(xì)胞中，PD-L1可作為抗凋亡因子存在，表達(dá)于抗原提呈細(xì)胞上的PD-L1可與T細(xì)胞的CD80結(jié)合，從而降低T細(xì)胞活性和細(xì)胞因子的產(chǎn)生PD-1信號(hào)通路抑制劑142.1抗體治療PD-1表達(dá)于許多細(xì)胞表面，包括活化的T14152.1抗體治療Nivolumab：一種全人源化IgG4抗PD-1單克隆抗體，是所有應(yīng)用于NSCLC的PD-1信號(hào)通路抑制劑中經(jīng)歷了最廣泛臨床評(píng)估的一種。2015年，美國(guó)食品和和藥物管理局已經(jīng)批準(zhǔn)Nivolumab用于治療在經(jīng)鉑為基礎(chǔ)化療期間或化療后發(fā)生疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC。抗PD-1抗體152.1抗體治療Nivolumab：一種全人源化IgG415162.1抗體治療Pembrolizumab:一種抗PD-1單克隆抗體Pembrolizurmab療法可改善患者的OS，且與劑量呈正相關(guān)關(guān)系。此外，這種療法安全性較高，無劑量限制性毒性和治療相關(guān)性死亡，3／4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率僅為17％?？筆D-1抗體162.1抗體治療Pembrolizumab:一種抗PD-16172.1抗體治療BMS-936559：一種高親和力、全人源化IgG4抗PD-L1抗體，是首次用于臨床研究的抗PDL1單克隆抗體。I期試驗(yàn)中，納入49例NSCLC患者，客觀緩解率為10％，12％的患者獲得了6個(gè)月的疾病穩(wěn)定期，31％的患者獲得了24周PFS。藥物相關(guān)不良反應(yīng)多為1～2級(jí)?？筆D-1抗體172.1抗體治療BMS-936559：一種高親和力、全人17182.1抗體治療MPDL3280A(Atezolioumab)：人源化抗PD-L1的IgG4抗體，無抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，理論上可避免殺傷腫瘤直接激活的T細(xì)胞。Ⅱ期試驗(yàn)中，287例接受過含鉑化療的NSCLC患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和多西他賽對(duì)照組，結(jié)果顯示試驗(yàn)組較對(duì)照組OS(12．6個(gè)月VS9．7個(gè)月)和應(yīng)答持續(xù)時(shí)間(14．4個(gè)月VS7．2個(gè)月)相對(duì)獲益，但2組客觀緩解率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)為乏力、食欲減退、惡心?？筆D-1抗體182.1抗體治療MPDL3280A(Atezolioum18192.1抗體治療MEDI4736：1種全人源化單克隆抗PD-L1抗體。I期臨床試驗(yàn)中，入組的晚期實(shí)體瘤中，NSCLC組12個(gè)月客觀緩解率為12％，另一方面也顯示出良好的耐受性，無治療中斷、藥物性腸炎及3／4級(jí)肺毒性抗PD-1抗體192.1抗體治療MEDI4736：1種全人源化單克隆抗P19202.2腫瘤疫苗腫瘤疫苗是將腫瘤抗原以多種形式如腫瘤細(xì)胞、腫瘤相關(guān)蛋白或多肽以及表達(dá)腫瘤抗原的基因等導(dǎo)入患者體內(nèi)，以此克服腫瘤引起的免疫抑制狀態(tài)，增強(qiáng)免疫原性，激活患者自身的免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)，從而達(dá)到控制或清除腫瘤的目的腫瘤疫苗202.2腫瘤疫苗腫瘤疫苗是將腫瘤抗原以多種形式如腫瘤細(xì)胞20212.2腫瘤疫苗1.腫瘤細(xì)胞疫苗：1.1GVAX疫苗1.2Belagenpumatucel-L疫苗2.蛋白／多肽疫苗:2.1Mucin-1疫苗2.1.1L-BLP25疫苗

2.1.2TG40102.2Mage-3疫苗3.DC疫苗肺癌疫苗212.2腫瘤疫苗1.腫瘤細(xì)胞疫苗：肺癌疫苗21222.2腫瘤疫苗腫瘤細(xì)胞疫苗是目前研究最多、使用時(shí)間最長(zhǎng)的腫瘤疫苗，其優(yōu)越性在于自體腫瘤細(xì)胞包容了所有自身腫瘤抗原。常與佐劑聯(lián)合應(yīng)用。腫瘤細(xì)胞疫苗222.2腫瘤疫苗腫瘤細(xì)胞疫苗是目前研究最多、使用時(shí)間最長(zhǎng)22232.2腫瘤疫苗GVAX疫苗：GVAX疫苗是將GM—CSF基因通過不同的方法(非病毒載體和病毒載體)修飾自體或異體的腫瘤細(xì)胞，經(jīng)射線照射殺死腫瘤細(xì)胞后給腫瘤患者進(jìn)行多次皮下免疫注射，誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生腫瘤特異性的細(xì)胞免疫反應(yīng)，以達(dá)到特異性殺傷腫瘤的目的。GVAX在國(guó)內(nèi)外已經(jīng)開展了廣泛的臨床前研究和臨床試驗(yàn)，并已應(yīng)用于NSCLC、惡性黑色素瘤、前列腺癌、腎細(xì)胞癌、胰腺癌等疾病的治療，是一種公認(rèn)安全、有效的治療方法

腫瘤細(xì)胞疫苗232.2腫瘤疫苗GVAX疫苗：GVAX疫苗是將GM—CS23242.2腫瘤疫苗Belagenpumatucel-L疫苗：轉(zhuǎn)錄生長(zhǎng)因子B2

(transforminggrowthfactor一82,

TGF-132)是腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的一種免疫抑制劑，通過對(duì)自然殺傷細(xì)胞、淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞和DC的負(fù)性調(diào)節(jié)誘導(dǎo)腫瘤的免疫抑制。TGF-8的表達(dá)水平與患者免疫抑制相關(guān)，與NSCLC預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。Belagenpumatucel-L是將TGF-132反義核酸轉(zhuǎn)染4種不同的NSCLC細(xì)胞株而制成的同種異體疫苗，該疫苗可抑制TGF-fIz的表達(dá)，從而降低它對(duì)免疫功能的抑制作用

腫瘤細(xì)胞疫苗242.2腫瘤疫苗Belagenpumatucel-L疫苗24252.2腫瘤疫苗Mucin-1：Mucin-1是在正常殺傷細(xì)胞中表達(dá)的高度糖基化的跨膜糖蛋白，在多種惡性腫瘤細(xì)胞的表面過表達(dá)(乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、血液腫瘤等)，而且出現(xiàn)異常的糖基化模式，與抑制腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制免疫應(yīng)答、化療耐藥以及預(yù)后不良有關(guān)，因此腫瘤相關(guān)MUC一1抗原可作為免疫治療的靶點(diǎn)。目前肺癌Mucin-1疫苗主要有2種，包括L-BLP25疫苗和TG4010。

蛋白/多肽疫苗252.2腫瘤疫苗Mucin-1：Mucin-1是在正常25262.2腫瘤疫苗L—BLP25：一種由MUCl蛋白中的25個(gè)氨基酸序列和免疫佐劑組成的疫苗。一項(xiàng)Ⅱ期非盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，納入171例在放療或化療后獲得疾病穩(wěn)定的Ⅲ期或Ⅳ期NSCLC患者，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組患者給予環(huán)磷酰胺300mg／m2)預(yù)處理后接種疫苗。結(jié)果顯示此治療方法對(duì)于0S無明顯改善。但在另一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，接受同步放化療的的晚期肺癌患者接種該疫苗后其OS較序貫放化療的患者明顯延長(zhǎng)。此外，這也是安全性較高的一種療法，主要不良反應(yīng)為類流感樣癥狀和疫苗接種部位的輕微炎癥反應(yīng)蛋白/多肽疫苗262.2腫瘤疫苗L—BLP25：一種由MUCl蛋白中的226272.2腫瘤疫苗TG4010：一種能夠編碼MUC1腫瘤相關(guān)抗體和IL一2的重組修飾牛痘病毒的懸濁液。MUC1能夠提供抗原刺激介導(dǎo)細(xì)胞應(yīng)答，同時(shí)病毒載體用來增加免疫應(yīng)答。IL-2的作用是優(yōu)化抗原遞呈至T細(xì)胞的過程。此外，病毒載體被設(shè)計(jì)成限制IL-2在注射位點(diǎn)的分泌，以避免可能的全身毒性作用。一項(xiàng)Ⅱb期非盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示TG4010聯(lián)合一線化療可明顯改善患者6個(gè)月PFS。研究人員還發(fā)現(xiàn)活化的自然殺傷細(xì)胞的基礎(chǔ)濃度有望作為T04010疫苗臨床效應(yīng)的預(yù)測(cè)指標(biāo)，此外，最常見的不良反應(yīng)包括注射部位疼痛、腹痛及發(fā)熱。蛋白/多肽疫苗272.2腫瘤疫苗TG4010：一種能夠編碼MUC1腫瘤相27282.2腫瘤疫苗Mage-3疫苗：一種腫瘤一睪丸抗原，大約35％的早期NSCLC和55％的晚期NSCLC患者表達(dá)Mage-3，在正常組織中不表達(dá)。Mage-3疫苗由重組融合蛋白(Mage-3和流感嗜血桿菌蛋白D)和免疫佐劑組成。一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，納入182例Mage-3陽性的NSCLC患者，隨機(jī)分為2組(疫苗治療組和對(duì)照組)，疫苗治療組接受每3周1次共計(jì)5次，隨后每3個(gè)月1次共計(jì)8次的Mage一3疫苗肌內(nèi)注射。隨訪至28個(gè)月時(shí)疫苗治療組和對(duì)照組疾病復(fù)發(fā)率為30．3％和43．3％，2組無疾病生存期和OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。蛋白/多肽疫苗282.2腫瘤疫苗Mage-3疫苗：一種腫瘤一睪丸抗原，大28292.2腫瘤疫苗DC疫苗是指在體外利用各種腫瘤抗原或基因修飾DC，再回輸入機(jī)體，激活靜息T細(xì)胞，使其增殖，產(chǎn)生抗原特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，從而發(fā)揮抗腫瘤免疫效應(yīng)。Skachkova等開展的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，將120例晚期NSCLC患者隨機(jī)分為2組：試驗(yàn)組(手術(shù)+DC疫苗)和對(duì)照組(僅手術(shù)治療)，。接種DC疫苗可下調(diào)巨噬細(xì)胞炎性蛋白1αmRNA的表達(dá)，增加炎癥趨化因子mRNA的表達(dá)和自然殺傷細(xì)胞數(shù)量，維持CD4+／CD8+T細(xì)胞比例，從而激發(fā)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)。這不僅證明了DC疫苗的抗腫瘤效應(yīng)，還提供了其療效監(jiān)測(cè)指標(biāo)。現(xiàn)也已有很多研究將DC疫苗與細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK)療法聯(lián)合治療NSCLC，明顯改善患者OS和生活質(zhì)量，且治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率小DC疫苗292.2腫瘤疫苗DC疫苗是指在體外利用各種腫瘤抗原或基因29302.3細(xì)胞免疫療法（過繼性免疫治療）過繼性免疫治療指將具有抗腫瘤活性的體外培養(yǎng)的免疫細(xì)胞過繼于荷瘤宿主內(nèi)，而達(dá)到治療腫瘤的目的。該方法所用細(xì)胞主要包括淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞、腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞、CD3單克隆抗體激活的殺傷細(xì)胞、CIK等。目前國(guó)內(nèi)臨床研究較成熟的是CIK，有多家醫(yī)院已經(jīng)開展此項(xiàng)療法。Wang等開展的試驗(yàn)中，共有1172例NSCLC患者參與，相較于對(duì)照組，CIK治療可明顯改善客觀緩解率和OS，CD3+、CD4+、CD4+CD8+、CD3+、CD56+T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞比例明顯增加，CD8+和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例有所減少，癌胚抗原可降至正常水平，最常見的不良反應(yīng)是非感染性發(fā)熱。這一研究結(jié)果顯示CIK療法可調(diào)節(jié)免疫功能，產(chǎn)生強(qiáng)烈的抗腫瘤效應(yīng)，且安全性高。細(xì)胞免疫療法（過繼性免疫治療）302.3細(xì)胞免疫療法（過繼性免疫治療）過繼性免疫治療指將30312.3細(xì)胞免疫療法（過繼性免疫治療）目前肺癌的細(xì)胞免疫治療面臨的問題是：①體外免疫細(xì)胞擴(kuò)增及制備的效率及標(biāo)準(zhǔn)化難以實(shí)現(xiàn)；②抗原受體常在正常組織中也有表達(dá)而造成“脫靶效應(yīng)”；③腫瘤患者體內(nèi)Ｔ細(xì)胞黏附、驅(qū)化或穿透血管壁的能力缺陷，實(shí)體腫瘤包膜及外層纖維化可致免疫細(xì)胞不能有效到達(dá)腫瘤部位；④缺少隨機(jī)對(duì)照研究

細(xì)胞免疫療法（過繼性免疫治療）312.3細(xì)胞免疫療法（過繼性免疫治療）目前肺癌的細(xì)胞免疫31322.4免疫調(diào)節(jié)劑免疫調(diào)節(jié)劑通過解除腫瘤患者免疫抑制狀態(tài)，糾正免疫功能失調(diào)以達(dá)到治療腫瘤的目的包括免疫增強(qiáng)劑、免疫抑制劑和雙向免疫調(diào)節(jié)劑。免疫檢查點(diǎn)單克隆抗體也屬于免疫調(diào)節(jié)劑免疫調(diào)節(jié)劑322.4免疫調(diào)節(jié)劑免疫調(diào)節(jié)劑通過解除腫瘤患者免疫抑制狀態(tài)32332.4免疫調(diào)節(jié)劑免疫增強(qiáng)劑卡介苗、干擾素α（IFN-α）、干擾素β（IFN-β）免疫增強(qiáng)劑可刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)增強(qiáng)免疫反應(yīng)，在腫瘤微環(huán)境中，持續(xù)低濃度TNF-α可以促進(jìn)腫瘤血管生長(zhǎng)，并且通過多種機(jī)制促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。此外，劑量毒性也是限制細(xì)胞因子等免疫調(diào)節(jié)劑在臨床應(yīng)用的重要因素，用至有效劑量時(shí)往往會(huì)引起多系統(tǒng)毒性以及一些嚴(yán)重不良反應(yīng)如低血壓和器官衰竭等?，F(xiàn)在對(duì)于免疫調(diào)節(jié)劑的作用機(jī)制尚不清楚，仍需進(jìn)一步研究。免疫增強(qiáng)劑332.4免疫調(diào)節(jié)劑免疫增強(qiáng)劑卡介苗、干擾素α（IFN-33342.4免疫調(diào)節(jié)劑轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）是一個(gè)具有雙重作用的細(xì)胞因子，在腫瘤發(fā)生早期，TGF-β是一種有效的腫瘤抑制劑，但在腫瘤微環(huán)境中，TGF-β可由腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞分泌，與受體結(jié)合后啟動(dòng)Smad和非Smad信號(hào)通路，參與腫瘤生長(zhǎng)、血管生成、轉(zhuǎn)移和侵襲等多個(gè)過程。腫瘤細(xì)胞可通過分泌TGF-β和IL-10等負(fù)向免疫調(diào)節(jié)劑來創(chuàng)建一個(gè)免疫抑制的腫瘤微環(huán)境。免疫抑制劑342.4免疫調(diào)節(jié)劑轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）免疫抑制34352.4免疫調(diào)節(jié)劑轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）是一個(gè)具有雙重作用的細(xì)胞因子，在腫瘤發(fā)生早期，TGF-β是一種有效的腫瘤抑制劑，但在腫瘤微環(huán)境中，TGF-β可由腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞分泌，與受體結(jié)合后啟動(dòng)Smad和非Smad信號(hào)通路，參與腫瘤生長(zhǎng)、血管生成、轉(zhuǎn)移和侵襲等多個(gè)過程。腫瘤細(xì)胞可通過分泌TGF-β和IL-10等負(fù)向免疫調(diào)節(jié)劑來創(chuàng)建一個(gè)免疫抑制的腫瘤微環(huán)境。雙向免疫調(diào)節(jié)劑352.4免疫調(diào)節(jié)劑轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）雙向免疫358參考資料及文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)36[1]郭寒菲,丁筱,崔久嵬.肺癌免疫治療的研究進(jìn)展.山東醫(yī)藥.2018;(12):101-4.doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2018.12.033.[2]關(guān)麗娜,李世敏,孫文學(xué),孔英君.肺癌免疫治療的研究進(jìn)展.醫(yī)學(xué)綜述.2017;(11):2181-5.doi:10.3969/j.issn.1006-2084.2017.11.022.[3]王紫潤(rùn),戈偉.非小細(xì)胞肺癌的免疫治療.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào).2016;(8):44-6,59.[4]張?jiān)姴?趙蔚,徐世東.肺癌晚期免疫綜合治療的研究進(jìn)展.癌癥進(jìn)展.2018;(2):144-6,74.doi:10.11877/j.issn.1672-1535.2018.16.02.04.[5]吳穎芳,王懿娜.非小細(xì)胞肺癌免疫治療的臨床研究進(jìn)展.浙江醫(yī)學(xué).2017;(2):133-8.8參考資料及文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)36[1]郭寒菲,丁筱,崔久嵬36四川大學(xué)華西胸外協(xié)會(huì)THANKYOUFORYOURATTENTION!37四川大學(xué)華西胸外協(xié)會(huì)THANKYOUFORYOURA37四川大學(xué)華西胸外協(xié)會(huì)肺癌的免疫治療主講人：

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1四川大學(xué)華西胸外協(xié)會(huì)肺癌的免疫治療主講人：制作人：138目錄Contents12概述分類2目錄Contents12概述分類23931概述大量的免疫學(xué)研究證明，腫瘤一旦在機(jī)體內(nèi)發(fā)生、發(fā)展，機(jī)體的免疫系統(tǒng)可能通過多種途徑參與抗腫瘤的免疫效應(yīng)，以消除腫瘤細(xì)胞或控制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。機(jī)體抗腫瘤的免疫效應(yīng)包括細(xì)胞免疫應(yīng)答和體液免疫應(yīng)答，主要由細(xì)胞免疫所介導(dǎo)發(fā)揮免疫效應(yīng)的細(xì)胞主要包括T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等。免疫治療的概述31概述大量的免疫學(xué)研究證明，腫瘤一旦在機(jī)體內(nèi)發(fā)生、發(fā)展，4041概述腫瘤免疫治療是指通過調(diào)動(dòng)宿主的天然防御機(jī)制或給予某些生物物質(zhì)以取得抗腫瘤效應(yīng)的治療方法的總稱目前肺癌的免疫治療主要分為主動(dòng)免疫治療和被動(dòng)免疫治療免疫治療的概述41概述腫瘤免疫治療是指通過調(diào)動(dòng)宿主的天然防御機(jī)制或給予某4151概述經(jīng)過處理的腫瘤細(xì)胞或細(xì)胞提取物制備的疫苗或基因工程疫苗進(jìn)行免疫接種，繼發(fā)或增強(qiáng)腫瘤患者的特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答，可阻止腫瘤生長(zhǎng)、擴(kuò)散和復(fù)發(fā)，即腫瘤疫苗

主動(dòng)免疫治療51概述經(jīng)過處理的腫瘤細(xì)胞或細(xì)胞提取物制備的疫苗或基因工程4261概述給患者輸入免疫應(yīng)答終產(chǎn)物，如效應(yīng)細(xì)胞和抗體，迸而增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答由這些外源的效應(yīng)物質(zhì)在機(jī)體發(fā)揮治療腫瘤的作用，主要包括抗體導(dǎo)向療法、過繼免疫療法等。被動(dòng)免疫治療61概述給患者輸入免疫應(yīng)答終產(chǎn)物，如效應(yīng)細(xì)胞和抗體，迸而增4372

分類抗體治療腫瘤疫苗細(xì)胞免疫療法免疫調(diào)節(jié)劑免疫治療的分類72分類抗體治療免疫治療的分類4482.1抗體治療免疫檢查點(diǎn)是免疫調(diào)節(jié)過程中重要的受體和配體，T細(xì)胞受體識(shí)別抗原，共刺激分子和免疫檢查點(diǎn)介導(dǎo)的抑制性信號(hào)通路共同調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活化。免疫檢查點(diǎn)的生理作用包括保持自身耐受性和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間。腫瘤細(xì)胞可通過免疫檢查點(diǎn)獲得免疫逃逸。簡(jiǎn)介82.1抗體治療免疫檢查點(diǎn)是免疫調(diào)節(jié)過程中重要的受體和配體4592.1抗體治療并非以腫瘤細(xì)胞為靶目標(biāo)，而是克服由腫瘤細(xì)胞及其微環(huán)境所誘導(dǎo)的免疫抑制，從而獲得持續(xù)抗腫瘤反應(yīng)。目前臨床中研究最廣泛的免疫檢查點(diǎn)是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA-4）和程序性死亡因子1（PD-1）及其配體（PD-L1/PD-L2）免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用機(jī)制92.1抗體治療并非以腫瘤細(xì)胞為靶目標(biāo)，而是克服由腫瘤細(xì)胞46102.1抗體治療

CTLA-4抑制劑：IpilimumabTremelimumabPD-1信號(hào)通路抑制劑:抗PD-1抗體:Nivolumab

Pembrolizumab抗PD-L1抗體:BMS-936559MPDL3280A(Atezolioumab)MEDI4736抗體分類102.1抗體治療CTLA-4抑制劑：Ipilimuma47112.1抗體治療CTLA-4抑制劑：CTLA-4表達(dá)于活化的CD4+和CD8+T細(xì)胞及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表面，活化的CTLA-4可增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫抑制功能，減少IL-2的分泌和受體的產(chǎn)生。通過競(jìng)爭(zhēng)性與共刺激受體CD28的配體B7.1（CD80）HEB7.2（CD86）結(jié)合以中和CD28的效應(yīng)CTLA-4抑制劑治療112.1抗體治療CTLA-4抑制劑：CTLA-4表達(dá)于活48122.1抗體治療Tremelimumab：一種全人源化抗CTLA-4單克隆抗體，在鉑類聯(lián)合化療后的維持治療的NSCLCⅡ期臨床研究中Tremelimumab不能延長(zhǎng)患者的PFS（無進(jìn)展生存時(shí)間）

CTLA-4抑制劑治療122.1抗體治療Tremelimumab：一種全人源化抗49132.1抗體治療Ipilimumab：一種全人源化抗CTLA一4的IgG抗體。一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，納入對(duì)象為初診的NSCLC患者，隨機(jī)分為試驗(yàn)組(紫杉醇+卡鉑+Ipilimumab)和對(duì)照組(紫杉醇+卡鉑)，試驗(yàn)結(jié)果顯示在一線化療后聯(lián)合Ipilimumab可明顯改善PFS和OS（生存期）CTLA-4抑制劑治療132.1抗體治療Ipilimumab：一種全人源化抗C50142.1抗體治療PD-1表達(dá)于許多細(xì)胞表面，包括活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等PD-1有2種配體，PD-L1(CD274，B7一H1)和PD-L2(CD273，B7一DC)，主要表達(dá)于抗原提呈細(xì)胞上，在腫瘤細(xì)胞中，PD-L1可作為抗凋亡因子存在，表達(dá)于抗原提呈細(xì)胞上的PD-L1可與T細(xì)胞的CD80結(jié)合，從而降低T細(xì)胞活性和細(xì)胞因子的產(chǎn)生PD-1信號(hào)通路抑制劑142.1抗體治療PD-1表達(dá)于許多細(xì)胞表面，包括活化的T51152.1抗體治療Nivolumab：一種全人源化IgG4抗PD-1單克隆抗體，是所有應(yīng)用于NSCLC的PD-1信號(hào)通路抑制劑中經(jīng)歷了最廣泛臨床評(píng)估的一種。2015年，美國(guó)食品和和藥物管理局已經(jīng)批準(zhǔn)Nivolumab用于治療在經(jīng)鉑為基礎(chǔ)化療期間或化療后發(fā)生疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC。抗PD-1抗體152.1抗體治療Nivolumab：一種全人源化IgG452162.1抗體治療Pembrolizumab:一種抗PD-1單克隆抗體Pembrolizurmab療法可改善患者的OS，且與劑量呈正相關(guān)關(guān)系。此外，這種療法安全性較高，無劑量限制性毒性和治療相關(guān)性死亡，3／4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率僅為17％?？筆D-1抗體162.1抗體治療Pembrolizumab:一種抗PD-53172.1抗體治療BMS-936559：一種高親和力、全人源化IgG4抗PD-L1抗體，是首次用于臨床研究的抗PDL1單克隆抗體。I期試驗(yàn)中，納入49例NSCLC患者，客觀緩解率為10％，12％的患者獲得了6個(gè)月的疾病穩(wěn)定期，31％的患者獲得了24周PFS。藥物相關(guān)不良反應(yīng)多為1～2級(jí)?？筆D-1抗體172.1抗體治療BMS-936559：一種高親和力、全人54182.1抗體治療MPDL3280A(Atezolioumab)：人源化抗PD-L1的IgG4抗體，無抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，理論上可避免殺傷腫瘤直接激活的T細(xì)胞。Ⅱ期試驗(yàn)中，287例接受過含鉑化療的NSCLC患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和多西他賽對(duì)照組，結(jié)果顯示試驗(yàn)組較對(duì)照組OS(12．6個(gè)月VS9．7個(gè)月)和應(yīng)答持續(xù)時(shí)間(14．4個(gè)月VS7．2個(gè)月)相對(duì)獲益，但2組客觀緩解率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)為乏力、食欲減退、惡心?？筆D-1抗體182.1抗體治療MPDL3280A(Atezolioum55192.1抗體治療MEDI4736：1種全人源化單克隆抗PD-L1抗體。I期臨床試驗(yàn)中，入組的晚期實(shí)體瘤中，NSCLC組12個(gè)月客觀緩解率為12％，另一方面也顯示出良好的耐受性，無治療中斷、藥物性腸炎及3／4級(jí)肺毒性抗PD-1抗體192.1抗體治療MEDI4736：1種全人源化單克隆抗P56202.2腫瘤疫苗腫瘤疫苗是將腫瘤抗原以多種形式如腫瘤細(xì)胞、腫瘤相關(guān)蛋白或多肽以及表達(dá)腫瘤抗原的基因等導(dǎo)入患者體內(nèi)，以此克服腫瘤引起的免疫抑制狀態(tài)，增強(qiáng)免疫原性，激活患者自身的免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)，從而達(dá)到控制或清除腫瘤的目的腫瘤疫苗202.2腫瘤疫苗腫瘤疫苗是將腫瘤抗原以多種形式如腫瘤細(xì)胞57212.2腫瘤疫苗1.腫瘤細(xì)胞疫苗：1.1GVAX疫苗1.2Belagenpumatucel-L疫苗2.蛋白／多肽疫苗:2.1Mucin-1疫苗2.1.1L-BLP25疫苗

2.1.2TG40102.2Mage-3疫苗3.DC疫苗肺癌疫苗212.2腫瘤疫苗1.腫瘤細(xì)胞疫苗：肺癌疫苗58222.2腫瘤疫苗腫瘤細(xì)胞疫苗是目前研究最多、使用時(shí)間最長(zhǎng)的腫瘤疫苗，其優(yōu)越性在于自體腫瘤細(xì)胞包容了所有自身腫瘤抗原。常與佐劑聯(lián)合應(yīng)用。腫瘤細(xì)胞疫苗222.2腫瘤疫苗腫瘤細(xì)胞疫苗是目前研究最多、使用時(shí)間最長(zhǎng)59232.2腫瘤疫苗GVAX疫苗：GVAX疫苗是將GM—CSF基因通過不同的方法(非病毒載體和病毒載體)修飾自體或異體的腫瘤細(xì)胞，經(jīng)射線照射殺死腫瘤細(xì)胞后給腫瘤患者進(jìn)行多次皮下免疫注射，誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生腫瘤特異性的細(xì)胞免疫反應(yīng)，以達(dá)到特異性殺傷腫瘤的目的。GVAX在國(guó)內(nèi)外已經(jīng)開展了廣泛的臨床前研究和臨床試驗(yàn)，并已應(yīng)用于NSCLC、惡性黑色素瘤、前列腺癌、腎細(xì)胞癌、胰腺癌等疾病的治療，是一種公認(rèn)安全、有效的治療方法

腫瘤細(xì)胞疫苗232.2腫瘤疫苗GVAX疫苗：GVAX疫苗是將GM—CS60242.2腫瘤疫苗Belagenpumatucel-L疫苗：轉(zhuǎn)錄生長(zhǎng)因子B2

(transforminggrowthfactor一82,

TGF-132)是腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的一種免疫抑制劑，通過對(duì)自然殺傷細(xì)胞、淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞和DC的負(fù)性調(diào)節(jié)誘導(dǎo)腫瘤的免疫抑制。TGF-8的表達(dá)水平與患者免疫抑制相關(guān)，與NSCLC預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。Belagenpumatucel-L是將TGF-132反義核酸轉(zhuǎn)染4種不同的NSCLC細(xì)胞株而制成的同種異體疫苗，該疫苗可抑制TGF-fIz的表達(dá)，從而降低它對(duì)免疫功能的抑制作用

腫瘤細(xì)胞疫苗242.2腫瘤疫苗Belagenpumatucel-L疫苗61252.2腫瘤疫苗Mucin-1：Mucin-1是在正常殺傷細(xì)胞中表達(dá)的高度糖基化的跨膜糖蛋白，在多種惡性腫瘤細(xì)胞的表面過表達(dá)(乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、血液腫瘤等)，而且出現(xiàn)異常的糖基化模式，與抑制腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制免疫應(yīng)答、化療耐藥以及預(yù)后不良有關(guān)，因此腫瘤相關(guān)MUC一1抗原可作為免疫治療的靶點(diǎn)。目前肺癌Mucin-1疫苗主要有2種，包括L-BLP25疫苗和TG4010。

蛋白/多肽疫苗252.2腫瘤疫苗Mucin-1：Mucin-1是在正常62262.2腫瘤疫苗L—BLP25：一種由MUCl蛋白中的25個(gè)氨基酸序列和免疫佐劑組成的疫苗。一項(xiàng)Ⅱ期非盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，納入171例在放療或化療后獲得疾病穩(wěn)定的Ⅲ期或Ⅳ期NSCLC患者，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組患者給予環(huán)磷酰胺300mg／m2)預(yù)處理后接種疫苗。結(jié)果顯示此治療方法對(duì)于0S無明顯改善。但在另一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，接受同步放化療的的晚期肺癌患者接種該疫苗后其OS較序貫放化療的患者明顯延長(zhǎng)。此外，這也是安全性較高的一種療法，主要不良反應(yīng)為類流感樣癥狀和疫苗接種部位的輕微炎癥反應(yīng)蛋白/多肽疫苗262.2腫瘤疫苗L—BLP25：一種由MUCl蛋白中的263272.2腫瘤疫苗TG4010：一種能夠編碼MUC1腫瘤相關(guān)抗體和IL一2的重組修飾牛痘病毒的懸濁液。MUC1能夠提供抗原刺激介導(dǎo)細(xì)胞應(yīng)答，同時(shí)病毒載體用來增加免疫應(yīng)答。IL-2的作用是優(yōu)化抗原遞呈至T細(xì)胞的過程。此外，病毒載體被設(shè)計(jì)成限制IL-2在注射位點(diǎn)的分泌，以避免可能的全身毒性作用。一項(xiàng)Ⅱb期非盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示TG4010聯(lián)合一線化療可明顯改善患者6個(gè)月PFS。研究人員還發(fā)現(xiàn)活化的自然殺傷細(xì)胞的基礎(chǔ)濃度有望作為T04010疫苗臨床效應(yīng)的預(yù)測(cè)指標(biāo)，此外，最常見的不良反應(yīng)包括注射部位疼痛、腹痛及發(fā)熱。蛋白/多肽疫苗272.2腫瘤疫苗TG4010：一種能夠編碼MUC1腫瘤相64282.2腫瘤疫苗Mage-3疫苗：一種腫瘤一睪丸抗原，大約35％的早期NSCLC和55％的晚期NSCLC患者表達(dá)Mage-3，在正常組織中不表達(dá)。Mage-3疫苗由重組融合蛋白(Mage-3和流感嗜血桿菌蛋白D)和免疫佐劑組成。一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，納入182例Mage-3陽性的NSCLC患者，隨機(jī)分為2組(疫苗治療組和對(duì)照組)，疫苗治療組接受每3周1次共計(jì)5次，隨后每3個(gè)月1次共計(jì)8次的Mage一3疫苗肌內(nèi)注射。隨訪至28個(gè)月時(shí)疫苗治療組和對(duì)照組疾病復(fù)發(fā)率為30．3％和43．3％，2組無疾病生存期和OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。蛋白/多肽疫苗282.2腫瘤疫苗Mage-3疫苗：一種腫瘤一睪丸抗原，大65292.2腫瘤疫苗DC疫苗是指在體外利用各種腫瘤抗原或基因修飾DC，再回輸入機(jī)體，激活靜息T細(xì)胞，使其增殖，產(chǎn)生抗原特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，從而發(fā)揮抗腫瘤免疫效應(yīng)。Skachkova等開展的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，將120例晚期NSCLC患者隨機(jī)分為2組：試驗(yàn)組(手術(shù)+DC疫苗)和對(duì)照組(僅手術(shù)治療)，。接種DC疫苗可下調(diào)巨噬細(xì)胞炎性蛋白1αmRNA的表達(dá)，增加炎癥趨化因子mRNA的表達(dá)和自然殺傷細(xì)胞數(shù)量，維持CD4+／CD8+T細(xì)胞比例，從而激發(fā)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)。這不僅證明了DC疫苗的抗腫瘤效應(yīng)，還提供了其療效監(jiān)測(cè)指標(biāo)。現(xiàn)也已有很多研究將DC疫苗與細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK)療法聯(lián)合治療NSCLC，明顯改善患者OS和生活質(zhì)量，且治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率小DC疫苗292.2腫瘤疫苗DC疫苗是指在體外利用各種腫瘤抗原或基因66302.3細(xì)胞免疫療法（過繼性免疫治療）過繼性免疫治療指將具有抗腫瘤活性的體外培養(yǎng)的免疫細(xì)胞過繼于荷瘤宿主內(nèi)，而達(dá)到治療腫瘤的目的。該方法所用細(xì)胞主要包括淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞、腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞、CD3單克隆抗體激活的殺傷細(xì)胞、CIK等。目前國(guó)內(nèi)臨床研究較成熟的是CIK，有多家醫(yī)院已經(jīng)開展此項(xiàng)療法。Wang等開展的試驗(yàn)中，共有1172例NSCLC患者參與，相較于對(duì)照組，CIK治療可明顯改善客觀緩解率和OS，CD3+、CD4+、CD4+CD8+、CD3+、CD56+T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞比例明顯增加，CD8+和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例有所減少，癌胚抗原可降至正常水平，最常見的不良反應(yīng)是非感染性發(fā)熱。這一研究結(jié)果顯示CIK療法可調(diào)節(jié)免疫功能，產(chǎn)生強(qiáng)烈的抗腫瘤效應(yīng)，且安全性高。細(xì)胞免疫療法（過繼性免疫治療）302.3細(xì)胞免疫療法（過繼性免疫治療）過繼性免疫治療指將67312.3細(xì)胞免疫療法（過繼性免疫治療）目前肺癌的細(xì)胞免疫治療面臨的問題是：①體外免疫細(xì)胞擴(kuò)增及制備的效率及標(biāo)準(zhǔn)化難以實(shí)現(xiàn)；②抗原受體常在正常組織