喉癌的生物學(xué)特性及保留喉功能手術(shù)課件

喉癌生物學(xué)特性

與功能性外科韓德民第21屆世界癌癥大會北京市耳鼻咽喉科研究所首都醫(yī)科大學(xué)北京耳鼻咽喉科學(xué)院首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科

2010.08.20喉癌生物學(xué)特性

與功能性外科韓德民第21屆世界癌癥大1喉癌發(fā)病危險因素癌變HPV吸煙胃食管返流放射線飲酒職業(yè)暴露飲食習(xí)慣飲酒職業(yè)心理液體攝入人口老化飲水源膳食尿道疾病家族史微量元素病毒吸煙喉癌生物醫(yī)學(xué)模式社會心理醫(yī)學(xué)模式喉癌發(fā)病危險因素癌變HPV吸煙胃食管放射線飲酒2喉癌腫瘤生物學(xué)發(fā)展歷程個體化治療20世紀末20世紀50-70年代19世紀19世紀前大體形態(tài)學(xué)古埃及、古印度、殷周時期細胞形態(tài)學(xué)分子生物學(xué)醞釀分子時代

現(xiàn)代分子生物學(xué)發(fā)展基因組和后基因組時代基因重組、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、分子譜學(xué)伴隨著現(xiàn)代科技的發(fā)展而不斷深入喉癌腫瘤生物學(xué)發(fā)展歷程個體化治療20世紀末20世紀193基本特性分子遺傳學(xué)基因譜學(xué)腫瘤細胞分化特征形態(tài)學(xué)特征火膠棉結(jié)構(gòu)切片生物化學(xué)特征生長特征局部生長侵襲、轉(zhuǎn)移基因進展模型LOH、突變等表觀遺傳變異DNA甲基化

蛋白表達改變EGFR過表達腫瘤微環(huán)境改變MMP-2,-9等腫瘤免疫逃逸IL-4,6、FasL等DNA拷貝數(shù)ArrayCGHRNA表達譜microRNA表達譜基因表達標簽尋找分子標志物，提高個體化治療水準個體化治療

研究現(xiàn)狀基本特性分子遺傳學(xué)基因譜學(xué)腫瘤細胞4抑癌基因發(fā)生DNA過甲基化基因功能變異基因缺失各基因啟動子過甲基化發(fā)生率在癌前病變中：10%(2/20)、15%(3/20)和20%(4/20)，在喉癌中：30.0%(9/30)、40.0%(12/30)和36.7%(11/30)p14p15p16腫瘤發(fā)生PonderBA,Nature,2001;HermanJG,NEnglJMed,2003DNA甲基化研究抑癌基因發(fā)生DNA過甲基化基因功能變異抑癌基因發(fā)生DNA過甲基化個體化治療抑癌基因發(fā)生DNA過甲基化基因功能變異基因缺失各基因啟動子過5多藥耐藥性研究RT-PCR:細胞MDR1mRNA水平WesternBlot檢測SCL-1/TAX中P-GP蛋白表達

P-GP免疫組化對照組siRNA組結(jié)果：sRNAi可有效逆轉(zhuǎn)LSC-1/TAX細胞MDR表型，恢復(fù)其對各種化療藥物的敏感性轉(zhuǎn)錄水平蛋白水平體內(nèi)試驗ZhigangH,DeminH.JOtolarygol,HeadNeckSurg，2009個體化治療多藥耐藥性研究RT-PCR:細胞MDR1m6DNARNA蛋白miRNABockmuhl,2002；Chung,2004；XieHL,2010；Roepman,2005；HuangZM,2009;LeiteKR,2009DNA、RNA和蛋白質(zhì)水平均有報道N0淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測研究個體化治療DNARNA蛋白miRNABockmuhl,2002；Ch7N0患者N+患者預(yù)測基因表達譜預(yù)測淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移整體預(yù)測準確率(74%)N0預(yù)測準確率(>90%)Paul,etal.NatureGenetics,2005.

研究結(jié)論有待于規(guī)模性臨床驗證

N0淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測個體化治療N0患者N+患者預(yù)測基因表達譜預(yù)測淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移整體預(yù)測準確8N0患者N+患者13個差異表達micro-RNA功能學(xué)和機制研究RT-PCR驗證隨訪＞5年110例，隨訪＞5年初步研究表明micro-RNA與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與micro-RNA個體化治療N0患者N+患者13個差異表達micro-RNA功能學(xué)和機制9外科治療放射治療化學(xué)治療生物治療喉癌治療

超分割放療三維適形調(diào)強放療免疫治療基因治療腫瘤疫苗？

喉部分切除術(shù)激光手術(shù)喉次全及喉全切除術(shù)喉癌術(shù)后功能重建術(shù)

新化療藥物免疫導(dǎo)向化療喉癌治療方式外科治療放射治療化學(xué)治療生物治療喉癌治療超分割放10外科治療歷史在保留正常聲門的前提下去除病變，盡量保留器官的功能，力求不把一個殘疾人推向社會?！狫ustoM.Alonso1954《喉癌》根據(jù)喉癌不同類型的生物學(xué)特性，在完整切除腫瘤的前提下，最大限度保留喉功能，讓患者積極融入社會?！n德民2002年《喉癌外科學(xué)》治療方式伴隨理念轉(zhuǎn)化而進步外科治療歷史在保留正常聲門的前提下去除病變，盡11歷史回顧1873年1878年

維也納學(xué)者TheodoreBillroth首次報道聲門下型喉癌喉全切除術(shù)Billroth第一例喉垂直部分切除術(shù)1886年德國學(xué)者Fraenkel經(jīng)口切除早期聲門癌1939年烏拉圭學(xué)者Alonso聲門上喉部分切除術(shù)1970年Arslan等：環(huán)狀軟骨上次全喉切除術(shù)1980年P(guān)earson近全喉切除術(shù)1851年紐約學(xué)者GurdonBuck首次報道喉癌喉正中切開術(shù)（喉裂開術(shù)）歷史回顧1873年1878年維也納學(xué)者Theodore12喉癌功能性手術(shù)四要素術(shù)前對病變范圍精確評估確保手術(shù)切除局部控制率保留一側(cè)完整的“環(huán)杓關(guān)節(jié)”環(huán)狀軟骨、杓狀軟骨、周圍喉內(nèi)肌、喉上神經(jīng)、喉返神經(jīng)......高質(zhì)量的缺損修復(fù)技術(shù)RalphP.Tufano,MD.OtolaryngolClinNAm.2002喉癌功能性手術(shù)四要素術(shù)前對病變范圍精確評估RalphP.13國內(nèi)治療情況地域作者部分切除術(shù)/全喉切除術(shù)全喉切除生存率喉部分切除生存率年哈爾濱賈深汕(1988)41/161(26%)77%77%3年沈陽郭志祥(1988)38/168(23%)52%90%3年上海黃維庭(1990)11/111(10%)36%73%5年廣州曾宗淵(1990)5/227(2%)65%40%5年北京屠規(guī)益(1992)317/653(49%)73%71%5年沈陽費聲重(1993)242/622(39%)66%78%5年濟南董頻(1993)130/199(65%)47%太原李剛中(1993)168/260(65%)82%68%5年北京韓德民(1997)186/314(59%)65%73%5年濟南張立強(2002)521/625(83%)77.4%５年國內(nèi)治療情況地域作者部分切除術(shù)/全喉切除術(shù)全喉切除生存率喉部14喉部分切除術(shù)北京同仁醫(yī)院預(yù)后：區(qū)域復(fù)發(fā)、局部復(fù)發(fā)、切緣陽性、腫瘤形態(tài)（外生、浸潤）573例（1991-2004）喉部分切除術(shù)北預(yù)后：573例（19915微創(chuàng)外科歷史回顧1886年1970s1978年德國學(xué)者Fraenkel應(yīng)用間接喉鏡經(jīng)口腔切除喉癌的早期病變。Polanyi、Jako激光+喉顯微外科治療聲門型喉癌Vaughan激光+喉顯微外科治療聲門上型喉癌1995年ZeitelsSM嗓音顯微外科微創(chuàng)外科歷史回顧1886年1970s1978年德國學(xué)者Fra16思維方式轉(zhuǎn)變從“根治性理念”到“功能性理念”過渡……微創(chuàng)外科技術(shù)（精細完美）

內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，最小切口激光切割……傳統(tǒng)外科技術(shù)

常規(guī)切口開放術(shù)式經(jīng)驗探索刀剪切割微創(chuàng)外科源于……思維方式轉(zhuǎn)變微創(chuàng)外科技術(shù)傳統(tǒng)外科技術(shù)微創(chuàng)外科源于……17近期優(yōu)點手術(shù)損傷小住院時間短患者恢復(fù)快功能保全好激光顯微手術(shù)近期優(yōu)點激光顯微手術(shù)18聲門型喉癌同仁醫(yī)院1992年～2004年聲門型喉癌572例62例局部復(fù)發(fā)吸煙、聲帶運動、跨區(qū)受累、前聯(lián)合受累及T分期與術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)前聯(lián)合受累為獨立危險因素(P=0.002,RR=3.457,95%CI:1.562-7.647)激光治療效果聲門型喉癌同仁醫(yī)院62例局部復(fù)發(fā)激光治療效果19聲門上型喉癌5年局部控制率5年生存率T1T1T2T290.989.078.295.6同仁醫(yī)院1995年2月～2005年6月聲門上型喉癌患者32例隨訪術(shù)后隨診3年以上結(jié)果K-M法5年生存率90.6%喉局部和頸部5年控制率為90.3％激光治療效果聲門上型喉癌5年局部控制率5年生存率T1T1T2T290.920激光外科控制率研究隨訪患者數(shù)分期控制率（%）局部控制率局部控制率（保留喉）最終局部控制率Stelner,1993中位78月159pT1s-pT29490-Ruderandwerner,1995平均40月888108114pT1spT1apT1bpT2pT1s-pT210092808896-----Perettl,2000平均76月219223140pT1spT1pT2pT1s-pT2818274809795(5年)87(5年)

91(5年)-Spector,1999最少3年61T1779093Motta,1997最少5年321158T1T282608967--Gallo,2003最少3年121224T1sT1aT1b1009491100100100---Pradhan,2003最少18月521713T1aT1bT2906677948892---激光外科控制率研究隨訪患者數(shù)分期控制率（%）局部控制率局部控21影響微創(chuàng)治療療效分析術(shù)中腫瘤可暴露程度術(shù)前患者的充分評估術(shù)者的專科熟練訓(xùn)練完善可靠的手術(shù)設(shè)備不同激光的切割效應(yīng)影響微創(chuàng)治療療效分析術(shù)中腫瘤可暴露程度術(shù)前患者的充分評估術(shù)者22喉癌微創(chuàng)外科的研究趨勢掌握喉癌生物學(xué)特性盡量減少不必要創(chuàng)傷要合理利用微創(chuàng)技術(shù)喉癌微創(chuàng)外科的研究趨勢掌握喉癌生物學(xué)特性盡量減少不必要創(chuàng)傷要23展望喉癌地域差異性的流行病學(xué)調(diào)研喉癌生物學(xué)特性研究的不斷深入開展新項目要以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)多學(xué)科攜手合作開展綜合性治療依據(jù)生物特性制定個性化的方案全國性多中心大樣本前瞻性研究展望喉癌地域差異性的流行病學(xué)調(diào)研24謝謝喉癌診斷治療研究方興未艾！謝謝喉癌診斷治療研究25喉癌生物學(xué)特性

與功能性外科韓德民第21屆世界癌癥大會北京市耳鼻咽喉科研究所首都醫(yī)科大學(xué)北京耳鼻咽喉科學(xué)院首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科

2010.08.20喉癌生物學(xué)特性

與功能性外科韓德民第21屆世界癌癥大26喉癌發(fā)病危險因素癌變HPV吸煙胃食管返流放射線飲酒職業(yè)暴露飲食習(xí)慣飲酒職業(yè)心理液體攝入人口老化飲水源膳食尿道疾病家族史微量元素病毒吸煙喉癌生物醫(yī)學(xué)模式社會心理醫(yī)學(xué)模式喉癌發(fā)病危險因素癌變HPV吸煙胃食管放射線飲酒27喉癌腫瘤生物學(xué)發(fā)展歷程個體化治療20世紀末20世紀50-70年代19世紀19世紀前大體形態(tài)學(xué)古埃及、古印度、殷周時期細胞形態(tài)學(xué)分子生物學(xué)醞釀分子時代

現(xiàn)代分子生物學(xué)發(fā)展基因組和后基因組時代基因重組、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、分子譜學(xué)伴隨著現(xiàn)代科技的發(fā)展而不斷深入喉癌腫瘤生物學(xué)發(fā)展歷程個體化治療20世紀末20世紀1928基本特性分子遺傳學(xué)基因譜學(xué)腫瘤細胞分化特征形態(tài)學(xué)特征火膠棉結(jié)構(gòu)切片生物化學(xué)特征生長特征局部生長侵襲、轉(zhuǎn)移基因進展模型LOH、突變等表觀遺傳變異DNA甲基化

蛋白表達改變EGFR過表達腫瘤微環(huán)境改變MMP-2,-9等腫瘤免疫逃逸IL-4,6、FasL等DNA拷貝數(shù)ArrayCGHRNA表達譜microRNA表達譜基因表達標簽尋找分子標志物，提高個體化治療水準個體化治療

研究現(xiàn)狀基本特性分子遺傳學(xué)基因譜學(xué)腫瘤細胞29抑癌基因發(fā)生DNA過甲基化基因功能變異基因缺失各基因啟動子過甲基化發(fā)生率在癌前病變中：10%(2/20)、15%(3/20)和20%(4/20)，在喉癌中：30.0%(9/30)、40.0%(12/30)和36.7%(11/30)p14p15p16腫瘤發(fā)生PonderBA,Nature,2001;HermanJG,NEnglJMed,2003DNA甲基化研究抑癌基因發(fā)生DNA過甲基化基因功能變異抑癌基因發(fā)生DNA過甲基化個體化治療抑癌基因發(fā)生DNA過甲基化基因功能變異基因缺失各基因啟動子過30多藥耐藥性研究RT-PCR:細胞MDR1mRNA水平WesternBlot檢測SCL-1/TAX中P-GP蛋白表達

P-GP免疫組化對照組siRNA組結(jié)果：sRNAi可有效逆轉(zhuǎn)LSC-1/TAX細胞MDR表型，恢復(fù)其對各種化療藥物的敏感性轉(zhuǎn)錄水平蛋白水平體內(nèi)試驗ZhigangH,DeminH.JOtolarygol,HeadNeckSurg，2009個體化治療多藥耐藥性研究RT-PCR:細胞MDR1m31DNARNA蛋白miRNABockmuhl,2002；Chung,2004；XieHL,2010；Roepman,2005；HuangZM,2009;LeiteKR,2009DNA、RNA和蛋白質(zhì)水平均有報道N0淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測研究個體化治療DNARNA蛋白miRNABockmuhl,2002；Ch32N0患者N+患者預(yù)測基因表達譜預(yù)測淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移整體預(yù)測準確率(74%)N0預(yù)測準確率(>90%)Paul,etal.NatureGenetics,2005.

研究結(jié)論有待于規(guī)模性臨床驗證

N0淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測個體化治療N0患者N+患者預(yù)測基因表達譜預(yù)測淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移整體預(yù)測準確33N0患者N+患者13個差異表達micro-RNA功能學(xué)和機制研究RT-PCR驗證隨訪＞5年110例，隨訪＞5年初步研究表明micro-RNA與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與micro-RNA個體化治療N0患者N+患者13個差異表達micro-RNA功能學(xué)和機制34外科治療放射治療化學(xué)治療生物治療喉癌治療

超分割放療三維適形調(diào)強放療免疫治療基因治療腫瘤疫苗？

喉部分切除術(shù)激光手術(shù)喉次全及喉全切除術(shù)喉癌術(shù)后功能重建術(shù)

新化療藥物免疫導(dǎo)向化療喉癌治療方式外科治療放射治療化學(xué)治療生物治療喉癌治療超分割放35外科治療歷史在保留正常聲門的前提下去除病變，盡量保留器官的功能，力求不把一個殘疾人推向社會?！狫ustoM.Alonso1954《喉癌》根據(jù)喉癌不同類型的生物學(xué)特性，在完整切除腫瘤的前提下，最大限度保留喉功能，讓患者積極融入社會?！n德民2002年《喉癌外科學(xué)》治療方式伴隨理念轉(zhuǎn)化而進步外科治療歷史在保留正常聲門的前提下去除病變，盡36歷史回顧1873年1878年

維也納學(xué)者TheodoreBillroth首次報道聲門下型喉癌喉全切除術(shù)Billroth第一例喉垂直部分切除術(shù)1886年德國學(xué)者Fraenkel經(jīng)口切除早期聲門癌1939年烏拉圭學(xué)者Alonso聲門上喉部分切除術(shù)1970年Arslan等：環(huán)狀軟骨上次全喉切除術(shù)1980年P(guān)earson近全喉切除術(shù)1851年紐約學(xué)者GurdonBuck首次報道喉癌喉正中切開術(shù)（喉裂開術(shù)）歷史回顧1873年1878年維也納學(xué)者Theodore37喉癌功能性手術(shù)四要素術(shù)前對病變范圍精確評估確保手術(shù)切除局部控制率保留一側(cè)完整的“環(huán)杓關(guān)節(jié)”環(huán)狀軟骨、杓狀軟骨、周圍喉內(nèi)肌、喉上神經(jīng)、喉返神經(jīng)......高質(zhì)量的缺損修復(fù)技術(shù)RalphP.Tufano,MD.OtolaryngolClinNAm.2002喉癌功能性手術(shù)四要素術(shù)前對病變范圍精確評估RalphP.38國內(nèi)治療情況地域作者部分切除術(shù)/全喉切除術(shù)全喉切除生存率喉部分切除生存率年哈爾濱賈深汕(1988)41/161(26%)77%77%3年沈陽郭志祥(1988)38/168(23%)52%90%3年上海黃維庭(1990)11/111(10%)36%73%5年廣州曾宗淵(1990)5/227(2%)65%40%5年北京屠規(guī)益(1992)317/653(49%)73%71%5年沈陽費聲重(1993)242/622(39%)66%78%5年濟南董頻(1993)130/199(65%)47%太原李剛中(1993)168/260(65%)82%68%5年北京韓德民(1997)186/314(59%)65%73%5年濟南張立強(2002)521/625(83%)77.4%５年國內(nèi)治療情況地域作者部分切除術(shù)/全喉切除術(shù)全喉切除生存率喉部39喉部分切除術(shù)北京同仁醫(yī)院預(yù)后：區(qū)域復(fù)發(fā)、局部復(fù)發(fā)、切緣陽性、腫瘤形態(tài)（外生、浸潤）573例（1991-2004）喉部分切除術(shù)北預(yù)后：573例（19940微創(chuàng)外科歷史回顧1886年1970s1978年德國學(xué)者Fraenkel應(yīng)用間接喉鏡經(jīng)口腔切除喉癌的早期病變。Polanyi、Jako激光+喉顯微外科治療聲門型喉癌Vaughan激光+喉顯微外科治療聲門上型喉癌1995年ZeitelsSM嗓音顯微外科微創(chuàng)外科歷史回顧1886年1970s1978年德國學(xué)者Fra41思維方式轉(zhuǎn)變從“根治性理念”到“功能性理念”過渡……微創(chuàng)外科技術(shù)（精細完美）

內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，最小切口激光切割……傳統(tǒng)外科技術(shù)

常規(guī)切口開放術(shù)式經(jīng)驗探索刀剪切割微創(chuàng)外科源于……思維方式轉(zhuǎn)變微創(chuàng)外科技術(shù)傳統(tǒng)外科技術(shù)微創(chuàng)外科源于……42近期優(yōu)點手術(shù)損傷小住院時間短患者恢復(fù)快功能保全好激光顯微手術(shù)近期優(yōu)點激光顯微手術(shù)43聲門型喉癌同仁醫(yī)院1992年～2004年聲門型喉癌572例62例局部復(fù)發(fā)吸煙、聲帶運動、跨區(qū)受累、前聯(lián)合受累及T分期與術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)前聯(lián)合受累為獨立危險因素(P=0.002,RR=3.457,95%CI:1.562-7.647)激光治療效果聲門型喉癌同仁醫(yī)院62例局部復(fù)發(fā)激光治療效果44聲門上型喉癌5年局部控制率5年生存率T1T1T2T290.989.078.295.6同仁醫(yī)院19