急性胰腺炎研究進(jìn)展課件

急性胰腺炎研究進(jìn)展

1急性胰腺炎研究進(jìn)展1

從十九時(shí)間中葉開始，隨著人們對(duì)胰腺炎癥認(rèn)識(shí)的逐漸加深，炎性介質(zhì)在急性胰腺炎發(fā)病中的作用日益受到重視。

1988年Rinderknecht提出了“白細(xì)胞過(guò)度激活”學(xué)說(shuō)。二十世紀(jì)九十年代初提出全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemicinflammatoryresponsesyndroms，SIRS）的概念。2從十九時(shí)間中葉開始，隨著人們對(duì)胰腺炎癥

一、SAP狀態(tài)下的炎性介質(zhì)

1、

細(xì)胞因子

腫瘤壞死因子α、白介素

2、趨化因子

血小板活化因子、白介素-8、粘附分子

3、其他炎性介質(zhì)

花生四烯酸代謝產(chǎn)物、一氧化氮、內(nèi)皮素、核因子、

氧自由基、補(bǔ)體

3一、SAP狀態(tài)下的炎性介質(zhì)3

1、細(xì)胞因子低分子蛋白質(zhì)參與介導(dǎo)細(xì)胞間的相互作用每種細(xì)胞因子作用于特定的靶細(xì)胞，產(chǎn)生不同或相同的生理學(xué)效應(yīng)已知有30多種41、細(xì)胞因子4

TNF—α（腫瘤壞死因子）來(lái)源：網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的細(xì)胞。在急性胰腺炎中單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、肥大細(xì)胞四種細(xì)胞產(chǎn)生的TNF—α是最早升高的。作用：在濃度＜10-10mol/L時(shí)，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)及促進(jìn)組織修復(fù)。在濃度≥10-8mol/L時(shí)，在血循環(huán)中自身激活產(chǎn)生“瀑布效應(yīng)”。內(nèi)源性致熱源，與機(jī)體發(fā)熱有關(guān)。5TNF—α（腫瘤壞死因子）5

白介素（ILS）IL—1β和IL—1ra（IL—1受體拮抗劑）IL—1β主要來(lái)源于活化的巨噬細(xì)胞，具有活化中性粒細(xì)胞的作用，上調(diào)白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的表達(dá)，參與SAP時(shí)血液動(dòng)力學(xué)和代謝方面的改變。IL—1ra在胰腺實(shí)質(zhì)內(nèi)有表達(dá)，在炎癥等病理?xiàng)l件下隨著IL—1的升高而升高，與IL—1受體結(jié)合而抑制其活性，有劑量依賴性，超過(guò)100mg/kg時(shí)效果不再增強(qiáng)。6白介素（ILS）6

IL—6TNF—α和IL—1刺激單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生IL—6，主要作用是誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成急性期蛋白如C反應(yīng)蛋白，目前認(rèn)為是估評(píng)急性胰腺炎嚴(yán)重程度的主要指標(biāo)。IL—2是由T淋巴細(xì)胞分泌的多肽因子，能促進(jìn)T淋巴細(xì)胞增殖分化，在AP中的作用主要是抗感染。7IL—67

IL—10

主要由TH細(xì)胞（輔助性T細(xì)胞亞群，TH1TH2）產(chǎn)生，B細(xì)胞和單核細(xì)胞也可產(chǎn)生。

IL—10是抗炎細(xì)胞因子。通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞功能，減少TNF—α，IL—1等多種炎癥因子的釋放，阻斷和抑制炎癥因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)；

IL—10抑制IL—2，TNF—的分泌，從而抑制免疫反應(yīng)；

IL—10是IL—1受體的阻斷劑。8IL—108趨化因子血小板活化因子（PAF）PAF是以單體形式處于細(xì)胞膜內(nèi)的磷脂分子，是脂膜的結(jié)構(gòu)成分，是強(qiáng)力的脂質(zhì)炎性介質(zhì)。PAF的作用機(jī)制A、活化血小板，促進(jìn)血小板粘附聚集、血栓形成；9趨化因子9B、與中性粒細(xì)胞表面受體結(jié)合，激活中性粒細(xì)胞氧化代謝功能，并產(chǎn)生趨化，凝集和釋放超氧化物。啟動(dòng)和促進(jìn)中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用，促進(jìn)中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞進(jìn)入組織間隙。

C、刺激其他細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)的產(chǎn)生。D、引起腸粘膜屏障受損傷，導(dǎo)致細(xì)菌異位。

10B、與中性粒細(xì)胞表面受體結(jié)合，激活中性粒E、增強(qiáng)內(nèi)毒素脂多糖的組織損傷作用。F、導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)游離鈣水平的升高，促進(jìn)胰酶的分泌與活化，參與AP胰酶的自身消化過(guò)程。G、通過(guò)膽堿能機(jī)制介導(dǎo)AP?？傊罅康难芯孔C實(shí)AP的許多并發(fā)癥及MODS是由微循環(huán)障礙引起的，而PAF是導(dǎo)致微循環(huán)障礙的主要介質(zhì)。11E、增強(qiáng)內(nèi)毒素脂多糖的組織損傷作用。11

IL—8巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞受內(nèi)毒素和IL—1或TNF刺激后可大量產(chǎn)生IL—8。IL—8的作用：一是對(duì)中性粒細(xì)胞（PMN）T淋巴細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的趨化作用；二是活化中性粒細(xì)胞，對(duì)單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)和血小板無(wú)作用。12IL—812

一旦機(jī)體釋放IL—8和TNF—α，內(nèi)皮細(xì)胞開始表達(dá)粘附分子，IL—8介導(dǎo)PMN向內(nèi)皮細(xì)胞遷移，粘附并相互作用。

IL—8作為PMN的重要趨化因子是導(dǎo)致SAP并發(fā)癥及胰腺持續(xù)壞死的主要成分之一。13一旦機(jī)體釋放IL—8和TNF粘附分子粘附分子是參與PMN在炎癥組織中浸潤(rùn)，聚集和激活過(guò)程中重要介質(zhì)。粘附分子按其結(jié)構(gòu)分為4類A、整合素家族（integrinfamily）B、免疫球蛋白超家族（immunoglobulinsuperfamily）（IGSF）C、選擇凝集素家族蛋白（selectinfamily）D、鈣離子依賴性細(xì)胞粘附家族（Ca—dependentcelladhensionmoleuculefamily）參與炎癥反應(yīng)的主要是前3類粘附分子。

14粘附分子14A、整合素家族CD11a/CD18，CD11b/CD18。B、免疫球蛋白超家族ICAM—1、ICAM—2、ICAM—3、VCAM—1，DECAM—1。C、選擇凝集素家族蛋白E—selectin、P—selectin、L—selectin。D、鈣離子依賴性細(xì)胞粘附家族15A、整合素家族15急性胰腺炎時(shí)血IL—1、IL—6、TNF—α等刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)選擇素ICAM—1等粘附分子，同時(shí)激活白細(xì)胞表面的整合素受體，通過(guò)粘附分子配體—受體的相互結(jié)合促進(jìn)白細(xì)胞粘附于血管內(nèi)皮細(xì)胞。粘附分子的表達(dá)使得毛細(xì)血管后微靜脈的“白細(xì)胞—內(nèi)皮細(xì)胞相互作用”加劇，阻塞毛細(xì)血管導(dǎo)致微循環(huán)障礙，激活白細(xì)胞釋放大量蛋白水解酶、細(xì)胞因子損傷內(nèi)皮細(xì)胞，加重胰腺細(xì)胞損傷和產(chǎn)生遠(yuǎn)端器官并發(fā)癥。16急性胰腺炎時(shí)血IL—1、IL—6、TNF—α

其他炎性介質(zhì)

花生四烯酸代謝產(chǎn)物花生四烯酸代謝產(chǎn)物包括前列腺素和白三烯是由細(xì)胞膜磷脂在PLA催化下由花生四烯酸裂解而來(lái)。在環(huán)氧合酶催化下，花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列環(huán)素（PGI2）和血栓素（TXA2）。PGI2是血管松弛劑和血小板聚集抑制劑。TXA2是血管收縮劑和血小板聚集劑。PGI2和TXA2活性的平衡是調(diào)控血管和止血機(jī)制的重要因素。17其他炎性介質(zhì)17白三烯是花生四烯酸經(jīng)5—脂氧合酶催化反應(yīng)途徑生成的另一具有強(qiáng)烈生物活性的炎性介質(zhì)。其中研究較多的是LTB4。LTB4在AP中的主要作用：增加血管通透性；收縮血管收縮支氣管和腸道平滑?。悔吇行粤＜?xì)胞等。18白三烯是花生四烯酸經(jīng)5—脂氧合酶催化反應(yīng)途徑

一氧化氮（nitricoxide，NO）和內(nèi)皮素（endotjelin，ET）NO和ET是由內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞激活后產(chǎn)生，是炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)。NO是血管擴(kuò)張調(diào)節(jié)因子，能夠增加組織器官血流量。

NO和ET是一對(duì)血管活性物質(zhì)，兩者的平衡對(duì)維持正常的血管張力起重要作用，而兩者的失衡則是AP微循環(huán)障礙的重要機(jī)制之一。19一氧化氮（nitricoxiMolero等研究NO與AP時(shí)胰腺基礎(chǔ)分泌關(guān)系，結(jié)果顯示NO合成酶抑制劑增加淀粉酶血癥和脂肪酶血癥，從而加重胰腺組織損害。因此NO不管從減少胰酶釋放還是調(diào)節(jié)微血管方面均對(duì)AP的發(fā)展和嚴(yán)重程度起改善作用。20Molero等研究NO與AP時(shí)胰腺基礎(chǔ)分泌

核因子—B（nuclearfactor—KappaB，NF—B）。NF—B是一種位于胞漿內(nèi)的多極性基因轉(zhuǎn)錄因子，能激活多種參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)、粘附分子的基因轉(zhuǎn)錄過(guò)程，能從基因轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控TNF—、IL—1、PAF、ICAM—1等基因轉(zhuǎn)錄。研究證實(shí)NF—B是調(diào)控多種炎性因子基因表達(dá)的樞紐，在AP的發(fā)病機(jī)制中起非常重要的作用。21核因子—B（nuclearfaBlinman等研究發(fā)現(xiàn)在鼠AP中胰腺組織NF—B表達(dá)增強(qiáng)，并且IL—6mRNA明顯上調(diào)，給予抗氧化劑N—乙酰半胱氨酸（NAC）后可抑制NF—B的活化、并抑制IL—6的產(chǎn)生。

Steinle等提出異議，認(rèn)為抑制NF—B活化反應(yīng)而加重胰腺組織的損傷。有作者認(rèn)為兩者的差異與抑制劑的劑量和NF—B的抑制程度有關(guān)。當(dāng)部分抑制NF—B活化時(shí)，減輕AP程度；當(dāng)完全抑制NF—B活化時(shí)則促進(jìn)胰腺組織損傷。22Blinman等研究發(fā)現(xiàn)在鼠AP中胰腺組

氧自由基生理狀態(tài)下胰腺組織存在氧化和抗氧化的動(dòng)態(tài)平衡。在AP時(shí)氧自由基產(chǎn)生增加，清除系統(tǒng)功能下降，胰腺組織內(nèi)自由基增多，因而產(chǎn)生一系列的病理生理變化。23氧自由基23

氧自由基作用通過(guò)脂質(zhì)過(guò)氧化攻擊生物膜中的脂質(zhì)和蛋白質(zhì)，直接損傷細(xì)胞；誘導(dǎo)白三烯B4等炎性介質(zhì)的生成，促進(jìn)血栓素的生成，使血小板聚集和微血管收縮致微循環(huán)障礙；激活轉(zhuǎn)錄因子NF—B誘導(dǎo)白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表面粘附分子和炎性介質(zhì)表達(dá)，增強(qiáng)炎癥細(xì)胞趨化作用。24氧自由基作用24

補(bǔ)體在AP時(shí)存在補(bǔ)體系統(tǒng)的激活，活化的補(bǔ)體通過(guò)其細(xì)胞毒效應(yīng)及由其作用產(chǎn)生的其他因子，引起胰腺的其他器官的病理生理改變。25補(bǔ)體25

二、全身炎癥反應(yīng)綜合征和多臟器衰竭SIRS概念的提出源于1991年在芝加哥召開的美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)和危重病醫(yī)學(xué)會(huì)（ACCP/SCCM）聯(lián)席會(huì)議。會(huì)議將感染或創(chuàng)傷引起的持續(xù)性全身反應(yīng)失控的臨床表現(xiàn)命名SIRS，并制定了相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。26二、全身炎癥反應(yīng)綜合征和多臟胰腺的局部炎癥

急性胰腺炎原本是胰腺的局部炎癥。

胰腺組織細(xì)胞受損或胰腺感染胰腺組織中的單核巨噬細(xì)胞激活單核巨噬細(xì)胞合成和釋放多種促炎因子如TNF—α、IL—1β

等促炎因子激活中性粒細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞啟動(dòng)炎癥反應(yīng)27胰腺的局部炎癥27與胰腺局部炎癥的同時(shí)，少量促炎細(xì)胞因子釋放入血循環(huán)。

炎癥區(qū)不斷從血液中募集巨噬細(xì)胞增強(qiáng)局部炎癥反應(yīng)促使機(jī)體內(nèi)源性抗炎因子釋放，以抑制和下調(diào)促炎細(xì)胞因子的釋放，有利于炎癥局限28與胰腺局部炎癥的同時(shí)，少量促炎細(xì)胞因子釋放入血循“二次打擊”理論主要涉及：腸菌易位內(nèi)毒素血癥炎性介質(zhì)29“二次打擊”理論29腸菌易位指腸道內(nèi)的細(xì)菌及其產(chǎn)物（如內(nèi)毒素）從腸腔內(nèi)進(jìn)入通常無(wú)菌的腸外部位。正常情況下腸道細(xì)菌因腸粘膜、免疫和生物屏障阻隔難以易位到腸外組織。SAP時(shí)由于大量的滲出使得腸血流量減少，導(dǎo)致腸粘膜缺氧、缺血、再灌注損傷腸粘膜屏障，腸粘膜通透增加，大分子物質(zhì)如細(xì)菌和內(nèi)毒素穿越損傷的腸粘膜易位到其他臟器。30腸菌易位30內(nèi)毒素血癥生理狀態(tài)下，人門脈血循環(huán)中有少量?jī)?nèi)毒素并很快被肝枯否氏細(xì)胞清除。

SAP時(shí)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能受到破壞和抑制，細(xì)菌和內(nèi)毒素通過(guò)腸粘膜屏障進(jìn)入門脈后，不能被消滅和滅活而進(jìn)入體循環(huán)，導(dǎo)致多器官的感染和全身內(nèi)毒素血癥。31內(nèi)毒素血癥31高炎癥因子血癥內(nèi)毒素激活巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞引起高炎癥因子血癥，單核巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞過(guò)度激活，導(dǎo)致大量細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生“瀑布效應(yīng)”（cascade），發(fā)生SIRS，最終造成多臟器衰竭（mutipleorganfailure，MOF）。32高炎癥因子血癥32

三、阻斷炎性介質(zhì)對(duì)AP的治療作用在SIRS和MOF提出之前，許多治療AP的研究側(cè)重于抑制胰腺酶的活化和胰腺的外分泌功能等方面。新的認(rèn)識(shí)，使更多的學(xué)者把注意力放在了調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)這一目標(biāo)上。33三、阻斷炎性介質(zhì)對(duì)AP的治療作AP是由于炎性介質(zhì)的瀑布反應(yīng)使胰腺局限性炎癥進(jìn)展成具有潛在危險(xiǎn)的SIRS，最終發(fā)生MOF甚至死亡。抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生或（和）阻斷體內(nèi)已產(chǎn)生的炎性介質(zhì)的作用，將可能改善AP的預(yù)后，提高AP的治療效果。34AP是由于炎性介質(zhì)的瀑布反應(yīng)使胰腺局限性

1、阻滯和清除致炎因子

TNF多克隆抗體Hughes等曾在胰膽管內(nèi)注射膽汁溶液制備大鼠SAP模型前靜脈注射多克隆抗TNE—α抗體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組SAP存活率是85%，顯著高于未治療組（5%）。351、阻滯和清除致炎因子35

重組人IL—1受體拮抗劑（recombinanthumaninterlukin—1receptorIL—1ra）重組IL—1ra用于SAP的治療目前僅限于動(dòng)物試驗(yàn)。在SIRS的發(fā)生過(guò)程中IL—1β

的表達(dá)滯后于TNF—α的活化，提示阻斷IL—1β

可能較阻斷TNF—α在時(shí)間上更有利。36重組人IL—1受體拮抗劑（reTanaka等在脫氧膽酸鈉誘導(dǎo)SAP大鼠模型前應(yīng)用rhIL—1ra（5mg.kg.—1h—1）靜滴24小時(shí)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)它并沒有影響胰腺損傷的局部變化，但卻顯著降低了死亡率，增加了尿量，減少了中性粒細(xì)胞在肺內(nèi)的聚集。Norman等發(fā)現(xiàn)IL—1ra能降低TNF—α和IL—6的水平，減輕胰腺和肺的損傷，并可降低死亡率，并且IL—1ra對(duì)SAP的治療作用呈劑量依賴性，超過(guò)600ng/kg療效不再增加，預(yù)防性使用或延遲使用均有效。37Tanaka等在脫氧膽酸鈉誘導(dǎo)SAP大鼠抗IL—6受體抗體IL—6是急性期反應(yīng)蛋白的主要介質(zhì)，它的產(chǎn)生可能是宿主自然預(yù)防機(jī)制。Suzuki等對(duì)人IL—6基因的轉(zhuǎn)基因小鼠用雨蛙肽和LRS制成SAP模型，造模后應(yīng)用特異性拮抗劑抗IL—6受體抗體，發(fā)現(xiàn)在IL—6轉(zhuǎn)基因小鼠胰腺濕重高于野生型小鼠，而特異性抗IL—6受體抗體可顯著減低胰腺濕重。38抗IL—6受體抗體382、

細(xì)胞因子的清除劑重組二聚體P55型TNF受體可溶性TNF受體（STNF—R）是膜型TNF—R的胞外功能區(qū)，它相伴TNF而產(chǎn)生，是體內(nèi)TNF活性調(diào)節(jié)的主要機(jī)制之一。當(dāng)STNF—R/TNF比值升高時(shí)與受體結(jié)合的TNF被滅活。SAP時(shí)STNF—R雖然升高但不足于抑制TNF的活性。392、

細(xì)胞因子的清除劑39Norman等應(yīng)用重組二聚體P55型TNF受體治療由喂飼缺乏膽堿飲食誘導(dǎo)的SAP大鼠模型，結(jié)果顯示它可阻斷TNF表達(dá)，減輕胰腺炎的嚴(yán)重程度，降低相關(guān)的炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生并明顯改善生存率。40Norman等應(yīng)用重組二聚體P55型TN

3、應(yīng)用抗炎細(xì)胞因子

IL—10IL—10能抑制多種細(xì)胞因子，如IL—1和TNF—mRNA轉(zhuǎn)錄。據(jù)報(bào)道注射重組IL—10可降低雨蛙肽所致的AP血清淀粉酶和脂肪酶的峰值釋放水平，同時(shí)可減輕胰腺壞死程度。413、應(yīng)用抗炎細(xì)胞因子41

Kusske等給SAP小鼠預(yù)防性和治療性應(yīng)用IL—10結(jié)果發(fā)現(xiàn)它在減輕胰腺的病理?yè)p傷和降低死亡率的同時(shí)，顯著地降低了血清IL—6、TNF—α、IL—1β水平，提示在改善早期炎癥反應(yīng)中起重要作用。42Kusske等給SAP小鼠預(yù)

IL—2IL—2是一種重要的免疫增強(qiáng)因子，并且有抗炎作用。Curley等給予SAP大鼠rhIL—2，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SAP大鼠的存活率明顯提高，說(shuō)明IL—2對(duì)SAP有治療作用。43IL—243

4、針對(duì)PAF的治療

特異性PAF—R拮抗劑（PAF—RA）PAF—RA包括：Lexipafant（咪唑類雜環(huán)化合物）SR27417、UK—74505、WEB—2086等。Flicking等近來(lái)發(fā)現(xiàn)PAF受體位于胰腺血管內(nèi)皮細(xì)胞。這為用PAF受體拮抗劑治療AP的研究提供了線索。444、針對(duì)PAF的治療44

Lexipafant在PAF—RA的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)能降低患者M(jìn)OD的發(fā)生率，改善AP的臨床過(guò)程：能顯著地降低血清中IL—6、IL—8等細(xì)胞因子水平；預(yù)防腸缺血/再灌注損傷，有效地抑制細(xì)菌易位；保護(hù)胰腺內(nèi)皮屏障功能，減少胰腺白細(xì)胞聚集，降低胰腺的IL—1β

水平。45Lexipafant在PAF

非特異性PAF拮抗劑應(yīng)用非特異性PAF拮抗劑可抑制AP時(shí)多種炎性介質(zhì)的產(chǎn)生和作用，從而減輕AP的炎癥反應(yīng)程度。PLA2抑制劑：IS-741能有效地抑制CPLA2的活化，降低PAF的產(chǎn)生，減輕胰腺組織的損傷。PAF乙酰水解酶重組體：能明顯減輕AP病情和相應(yīng)的肺損傷。46非特異性PAF拮抗劑46

血液凈化TettaC等應(yīng)用一種聚砜類膜可以吸附大量的具有生物活性的PAF已獲成功，但如何保留有益的細(xì)胞因子如IL—10尚需進(jìn)一步探索。47血液凈化47

5、抗粘附分子的治療作用在SAP病理過(guò)程中，細(xì)胞因子活化、釋放發(fā)生很早，而粘附分子表達(dá)上調(diào)發(fā)生相對(duì)較晚，在肺組織中發(fā)生更晚。胰外器官白細(xì)胞浸潤(rùn)和損傷現(xiàn)象在發(fā)病后數(shù)小時(shí)發(fā)生，一般發(fā)生在粘附分子上調(diào)之后。因此，在SAP中抗粘附分子治療至少有12小時(shí)的治療窗，即使在24小時(shí)以內(nèi)開始治療也是有益的。485、抗粘附分子的治療作用48

抗ICAM—1單抗：

Lundkerg等在CDE飲食誘發(fā)的大鼠SAP模型中給予抗ICAM—1單抗治療，發(fā)現(xiàn)它不僅能改善胰腺損傷，還可抑制肺組織中ICAM—1的表達(dá)上調(diào)，減輕肺損傷和PMN聚集程度，降低微血管的通透性。

Foitzik等發(fā)現(xiàn)，抗ICAM—1單抗可加速胰腺結(jié)構(gòu)組織中毛細(xì)血管血流速度，減弱PMN附壁能力，穩(wěn)定毛細(xì)血管通透性，從而減少液體滲出，改善腎功能和生存率。49抗ICAM—1單抗：49

6、抗氧化和抗氧自由基活性氧（O2—、NO、ONOO—）作為一種促炎因子同樣參與了SIRS的損傷機(jī)制，故認(rèn)為抗氧化治療能改善胰腺炎的轉(zhuǎn)歸。

Sledzinska等應(yīng)用一種相對(duì)低分子量超氧化物歧化酶（SOD）類似物4—羥基—TEMPO治療大鼠急性胰腺炎，發(fā)現(xiàn)該物質(zhì)能防止脂質(zhì)過(guò)氧化形成，防止氧自由基引起的胰腺損傷，顯著降低動(dòng)物的死亡率。506、抗氧化和抗氧自由基50

7、血液凈化作用SIRS的發(fā)生和發(fā)展是眾多的炎癥反應(yīng)以正負(fù)反饋的方式進(jìn)行相互調(diào)控形成極為復(fù)雜的病理過(guò)程，不存在唯一決定作用的某種炎性介質(zhì)。近年來(lái)開展的血液濾過(guò)或血液透析的方法將炎性介質(zhì)從血液循環(huán)中清除是治療SAP的又一途徑。517、血液凈化作用51四、展望AP由于炎性因子的作用而進(jìn)展成SAP，局部的炎癥最終造成SIRS導(dǎo)致MOF，因此干預(yù)炎癥因子的治療有可能成為治療AP和SAP的新途徑。試想可以從下面幾個(gè)方面探討治療AP和SAP的方法。52四、展望52

1、調(diào)節(jié)單核細(xì)胞/中性粒細(xì)胞的功能由于單核細(xì)胞/中性粒細(xì)胞過(guò)度活化釋放炎癥因子造成高細(xì)胞因子血癥，從而引起SIRS最終導(dǎo)致MOF，抑制或摧毀單核細(xì)胞/中性粒細(xì)胞功能能否達(dá)到治療目標(biāo)呢？531、調(diào)節(jié)單核細(xì)胞/中性粒細(xì)胞

2、選擇腸道去污劑、控制內(nèi)毒素的產(chǎn)生細(xì)菌內(nèi)毒素是單核巨噬細(xì)胞的強(qiáng)烈激活劑，能誘導(dǎo)TNF—α、IL—1和IL—6等的分泌，對(duì)免疫系統(tǒng)過(guò)度激活導(dǎo)致細(xì)胞因子瀑布樣效應(yīng)產(chǎn)生SIRS，最終導(dǎo)致MOF，而SAP時(shí)內(nèi)毒素產(chǎn)生的主要場(chǎng)所是在腸道，因此抑制腸道菌群產(chǎn)生內(nèi)毒素是關(guān)鍵之一，西藥、中藥等腸道去污方面的探索是有意義的。對(duì)于進(jìn)入血液循環(huán)的內(nèi)毒素采用血液凈化（bloodpurification）是關(guān)鍵之二。542、選擇腸道去污劑、控制內(nèi)3、SAP是否有遺傳易位性呢？有資料表明SAP存在HLA位點(diǎn)突變等遺傳學(xué)改變。通過(guò)基因芯片技術(shù)尋找其變化規(guī)律。針對(duì)調(diào)控炎性介質(zhì)釋放和炎性介質(zhì)功能的基因位點(diǎn)，采用基因治療技術(shù)而達(dá)到治療目的也是有價(jià)值的研究課題。553、SAP是否有遺傳易位性呢？554、積極探索多學(xué)科協(xié)作治療采用中西醫(yī)結(jié)合治療方法?！氨孀C論治”從多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)入手，探索科學(xué)的綜合治療方案。564、積極探索多學(xué)科協(xié)作治療56急性胰腺炎研究進(jìn)展

57急性胰腺炎研究進(jìn)展1

從十九時(shí)間中葉開始，隨著人們對(duì)胰腺炎癥認(rèn)識(shí)的逐漸加深，炎性介質(zhì)在急性胰腺炎發(fā)病中的作用日益受到重視。

1988年Rinderknecht提出了“白細(xì)胞過(guò)度激活”學(xué)說(shuō)。二十世紀(jì)九十年代初提出全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemicinflammatoryresponsesyndroms，SIRS）的概念。58從十九時(shí)間中葉開始，隨著人們對(duì)胰腺炎癥

一、SAP狀態(tài)下的炎性介質(zhì)

1、

細(xì)胞因子

腫瘤壞死因子α、白介素

2、趨化因子

血小板活化因子、白介素-8、粘附分子

3、其他炎性介質(zhì)

花生四烯酸代謝產(chǎn)物、一氧化氮、內(nèi)皮素、核因子、

氧自由基、補(bǔ)體

59一、SAP狀態(tài)下的炎性介質(zhì)3

1、細(xì)胞因子低分子蛋白質(zhì)參與介導(dǎo)細(xì)胞間的相互作用每種細(xì)胞因子作用于特定的靶細(xì)胞，產(chǎn)生不同或相同的生理學(xué)效應(yīng)已知有30多種601、細(xì)胞因子4

TNF—α（腫瘤壞死因子）來(lái)源：網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的細(xì)胞。在急性胰腺炎中單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、肥大細(xì)胞四種細(xì)胞產(chǎn)生的TNF—α是最早升高的。作用：在濃度＜10-10mol/L時(shí)，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)及促進(jìn)組織修復(fù)。在濃度≥10-8mol/L時(shí)，在血循環(huán)中自身激活產(chǎn)生“瀑布效應(yīng)”。內(nèi)源性致熱源，與機(jī)體發(fā)熱有關(guān)。61TNF—α（腫瘤壞死因子）5

白介素（ILS）IL—1β和IL—1ra（IL—1受體拮抗劑）IL—1β主要來(lái)源于活化的巨噬細(xì)胞，具有活化中性粒細(xì)胞的作用，上調(diào)白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的表達(dá)，參與SAP時(shí)血液動(dòng)力學(xué)和代謝方面的改變。IL—1ra在胰腺實(shí)質(zhì)內(nèi)有表達(dá)，在炎癥等病理?xiàng)l件下隨著IL—1的升高而升高，與IL—1受體結(jié)合而抑制其活性，有劑量依賴性，超過(guò)100mg/kg時(shí)效果不再增強(qiáng)。62白介素（ILS）6

IL—6TNF—α和IL—1刺激單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生IL—6，主要作用是誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成急性期蛋白如C反應(yīng)蛋白，目前認(rèn)為是估評(píng)急性胰腺炎嚴(yán)重程度的主要指標(biāo)。IL—2是由T淋巴細(xì)胞分泌的多肽因子，能促進(jìn)T淋巴細(xì)胞增殖分化，在AP中的作用主要是抗感染。63IL—67

IL—10

主要由TH細(xì)胞（輔助性T細(xì)胞亞群，TH1TH2）產(chǎn)生，B細(xì)胞和單核細(xì)胞也可產(chǎn)生。

IL—10是抗炎細(xì)胞因子。通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞功能，減少TNF—α，IL—1等多種炎癥因子的釋放，阻斷和抑制炎癥因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)；

IL—10抑制IL—2，TNF—的分泌，從而抑制免疫反應(yīng)；

IL—10是IL—1受體的阻斷劑。64IL—108趨化因子血小板活化因子（PAF）PAF是以單體形式處于細(xì)胞膜內(nèi)的磷脂分子，是脂膜的結(jié)構(gòu)成分，是強(qiáng)力的脂質(zhì)炎性介質(zhì)。PAF的作用機(jī)制A、活化血小板，促進(jìn)血小板粘附聚集、血栓形成；65趨化因子9B、與中性粒細(xì)胞表面受體結(jié)合，激活中性粒細(xì)胞氧化代謝功能，并產(chǎn)生趨化，凝集和釋放超氧化物。啟動(dòng)和促進(jìn)中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用，促進(jìn)中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞進(jìn)入組織間隙。

C、刺激其他細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)的產(chǎn)生。D、引起腸粘膜屏障受損傷，導(dǎo)致細(xì)菌異位。

66B、與中性粒細(xì)胞表面受體結(jié)合，激活中性粒E、增強(qiáng)內(nèi)毒素脂多糖的組織損傷作用。F、導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)游離鈣水平的升高，促進(jìn)胰酶的分泌與活化，參與AP胰酶的自身消化過(guò)程。G、通過(guò)膽堿能機(jī)制介導(dǎo)AP?？傊罅康难芯孔C實(shí)AP的許多并發(fā)癥及MODS是由微循環(huán)障礙引起的，而PAF是導(dǎo)致微循環(huán)障礙的主要介質(zhì)。67E、增強(qiáng)內(nèi)毒素脂多糖的組織損傷作用。11

IL—8巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞受內(nèi)毒素和IL—1或TNF刺激后可大量產(chǎn)生IL—8。IL—8的作用：一是對(duì)中性粒細(xì)胞（PMN）T淋巴細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的趨化作用；二是活化中性粒細(xì)胞，對(duì)單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)和血小板無(wú)作用。68IL—812

一旦機(jī)體釋放IL—8和TNF—α，內(nèi)皮細(xì)胞開始表達(dá)粘附分子，IL—8介導(dǎo)PMN向內(nèi)皮細(xì)胞遷移，粘附并相互作用。

IL—8作為PMN的重要趨化因子是導(dǎo)致SAP并發(fā)癥及胰腺持續(xù)壞死的主要成分之一。69一旦機(jī)體釋放IL—8和TNF粘附分子粘附分子是參與PMN在炎癥組織中浸潤(rùn)，聚集和激活過(guò)程中重要介質(zhì)。粘附分子按其結(jié)構(gòu)分為4類A、整合素家族（integrinfamily）B、免疫球蛋白超家族（immunoglobulinsuperfamily）（IGSF）C、選擇凝集素家族蛋白（selectinfamily）D、鈣離子依賴性細(xì)胞粘附家族（Ca—dependentcelladhensionmoleuculefamily）參與炎癥反應(yīng)的主要是前3類粘附分子。

70粘附分子14A、整合素家族CD11a/CD18，CD11b/CD18。B、免疫球蛋白超家族ICAM—1、ICAM—2、ICAM—3、VCAM—1，DECAM—1。C、選擇凝集素家族蛋白E—selectin、P—selectin、L—selectin。D、鈣離子依賴性細(xì)胞粘附家族71A、整合素家族15急性胰腺炎時(shí)血IL—1、IL—6、TNF—α等刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)選擇素ICAM—1等粘附分子，同時(shí)激活白細(xì)胞表面的整合素受體，通過(guò)粘附分子配體—受體的相互結(jié)合促進(jìn)白細(xì)胞粘附于血管內(nèi)皮細(xì)胞。粘附分子的表達(dá)使得毛細(xì)血管后微靜脈的“白細(xì)胞—內(nèi)皮細(xì)胞相互作用”加劇，阻塞毛細(xì)血管導(dǎo)致微循環(huán)障礙，激活白細(xì)胞釋放大量蛋白水解酶、細(xì)胞因子損傷內(nèi)皮細(xì)胞，加重胰腺細(xì)胞損傷和產(chǎn)生遠(yuǎn)端器官并發(fā)癥。72急性胰腺炎時(shí)血IL—1、IL—6、TNF—α

其他炎性介質(zhì)

花生四烯酸代謝產(chǎn)物花生四烯酸代謝產(chǎn)物包括前列腺素和白三烯是由細(xì)胞膜磷脂在PLA催化下由花生四烯酸裂解而來(lái)。在環(huán)氧合酶催化下，花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列環(huán)素（PGI2）和血栓素（TXA2）。PGI2是血管松弛劑和血小板聚集抑制劑。TXA2是血管收縮劑和血小板聚集劑。PGI2和TXA2活性的平衡是調(diào)控血管和止血機(jī)制的重要因素。73其他炎性介質(zhì)17白三烯是花生四烯酸經(jīng)5—脂氧合酶催化反應(yīng)途徑生成的另一具有強(qiáng)烈生物活性的炎性介質(zhì)。其中研究較多的是LTB4。LTB4在AP中的主要作用：增加血管通透性；收縮血管收縮支氣管和腸道平滑??；趨化中性粒細(xì)胞等。74白三烯是花生四烯酸經(jīng)5—脂氧合酶催化反應(yīng)途徑

一氧化氮（nitricoxide，NO）和內(nèi)皮素（endotjelin，ET）NO和ET是由內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞激活后產(chǎn)生，是炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)。NO是血管擴(kuò)張調(diào)節(jié)因子，能夠增加組織器官血流量。

NO和ET是一對(duì)血管活性物質(zhì)，兩者的平衡對(duì)維持正常的血管張力起重要作用，而兩者的失衡則是AP微循環(huán)障礙的重要機(jī)制之一。75一氧化氮（nitricoxiMolero等研究NO與AP時(shí)胰腺基礎(chǔ)分泌關(guān)系，結(jié)果顯示NO合成酶抑制劑增加淀粉酶血癥和脂肪酶血癥，從而加重胰腺組織損害。因此NO不管從減少胰酶釋放還是調(diào)節(jié)微血管方面均對(duì)AP的發(fā)展和嚴(yán)重程度起改善作用。76Molero等研究NO與AP時(shí)胰腺基礎(chǔ)分泌

核因子—B（nuclearfactor—KappaB，NF—B）。NF—B是一種位于胞漿內(nèi)的多極性基因轉(zhuǎn)錄因子，能激活多種參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)、粘附分子的基因轉(zhuǎn)錄過(guò)程，能從基因轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控TNF—、IL—1、PAF、ICAM—1等基因轉(zhuǎn)錄。研究證實(shí)NF—B是調(diào)控多種炎性因子基因表達(dá)的樞紐，在AP的發(fā)病機(jī)制中起非常重要的作用。77核因子—B（nuclearfaBlinman等研究發(fā)現(xiàn)在鼠AP中胰腺組織NF—B表達(dá)增強(qiáng)，并且IL—6mRNA明顯上調(diào)，給予抗氧化劑N—乙酰半胱氨酸（NAC）后可抑制NF—B的活化、并抑制IL—6的產(chǎn)生。

Steinle等提出異議，認(rèn)為抑制NF—B活化反應(yīng)而加重胰腺組織的損傷。有作者認(rèn)為兩者的差異與抑制劑的劑量和NF—B的抑制程度有關(guān)。當(dāng)部分抑制NF—B活化時(shí)，減輕AP程度；當(dāng)完全抑制NF—B活化時(shí)則促進(jìn)胰腺組織損傷。78Blinman等研究發(fā)現(xiàn)在鼠AP中胰腺組

氧自由基生理狀態(tài)下胰腺組織存在氧化和抗氧化的動(dòng)態(tài)平衡。在AP時(shí)氧自由基產(chǎn)生增加，清除系統(tǒng)功能下降，胰腺組織內(nèi)自由基增多，因而產(chǎn)生一系列的病理生理變化。79氧自由基23

氧自由基作用通過(guò)脂質(zhì)過(guò)氧化攻擊生物膜中的脂質(zhì)和蛋白質(zhì)，直接損傷細(xì)胞；誘導(dǎo)白三烯B4等炎性介質(zhì)的生成，促進(jìn)血栓素的生成，使血小板聚集和微血管收縮致微循環(huán)障礙；激活轉(zhuǎn)錄因子NF—B誘導(dǎo)白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表面粘附分子和炎性介質(zhì)表達(dá)，增強(qiáng)炎癥細(xì)胞趨化作用。80氧自由基作用24

補(bǔ)體在AP時(shí)存在補(bǔ)體系統(tǒng)的激活，活化的補(bǔ)體通過(guò)其細(xì)胞毒效應(yīng)及由其作用產(chǎn)生的其他因子，引起胰腺的其他器官的病理生理改變。81補(bǔ)體25

二、全身炎癥反應(yīng)綜合征和多臟器衰竭SIRS概念的提出源于1991年在芝加哥召開的美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)和危重病醫(yī)學(xué)會(huì)（ACCP/SCCM）聯(lián)席會(huì)議。會(huì)議將感染或創(chuàng)傷引起的持續(xù)性全身反應(yīng)失控的臨床表現(xiàn)命名SIRS，并制定了相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。82二、全身炎癥反應(yīng)綜合征和多臟胰腺的局部炎癥

急性胰腺炎原本是胰腺的局部炎癥。

胰腺組織細(xì)胞受損或胰腺感染胰腺組織中的單核巨噬細(xì)胞激活單核巨噬細(xì)胞合成和釋放多種促炎因子如TNF—α、IL—1β

等促炎因子激活中性粒細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞啟動(dòng)炎癥反應(yīng)83胰腺的局部炎癥27與胰腺局部炎癥的同時(shí)，少量促炎細(xì)胞因子釋放入血循環(huán)。

炎癥區(qū)不斷從血液中募集巨噬細(xì)胞增強(qiáng)局部炎癥反應(yīng)促使機(jī)體內(nèi)源性抗炎因子釋放，以抑制和下調(diào)促炎細(xì)胞因子的釋放，有利于炎癥局限84與胰腺局部炎癥的同時(shí)，少量促炎細(xì)胞因子釋放入血循“二次打擊”理論主要涉及：腸菌易位內(nèi)毒素血癥炎性介質(zhì)85“二次打擊”理論29腸菌易位指腸道內(nèi)的細(xì)菌及其產(chǎn)物（如內(nèi)毒素）從腸腔內(nèi)進(jìn)入通常無(wú)菌的腸外部位。正常情況下腸道細(xì)菌因腸粘膜、免疫和生物屏障阻隔難以易位到腸外組織。SAP時(shí)由于大量的滲出使得腸血流量減少，導(dǎo)致腸粘膜缺氧、缺血、再灌注損傷腸粘膜屏障，腸粘膜通透增加，大分子物質(zhì)如細(xì)菌和內(nèi)毒素穿越損傷的腸粘膜易位到其他臟器。86腸菌易位30內(nèi)毒素血癥生理狀態(tài)下，人門脈血循環(huán)中有少量?jī)?nèi)毒素并很快被肝枯否氏細(xì)胞清除。

SAP時(shí)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能受到破壞和抑制，細(xì)菌和內(nèi)毒素通過(guò)腸粘膜屏障進(jìn)入門脈后，不能被消滅和滅活而進(jìn)入體循環(huán)，導(dǎo)致多器官的感染和全身內(nèi)毒素血癥。87內(nèi)毒素血癥31高炎癥因子血癥內(nèi)毒素激活巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞引起高炎癥因子血癥，單核巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞過(guò)度激活，導(dǎo)致大量細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生“瀑布效應(yīng)”（cascade），發(fā)生SIRS，最終造成多臟器衰竭（mutipleorganfailure，MOF）。88高炎癥因子血癥32

三、阻斷炎性介質(zhì)對(duì)AP的治療作用在SIRS和MOF提出之前，許多治療AP的研究側(cè)重于抑制胰腺酶的活化和胰腺的外分泌功能等方面。新的認(rèn)識(shí)，使更多的學(xué)者把注意力放在了調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)這一目標(biāo)上。89三、阻斷炎性介質(zhì)對(duì)AP的治療作AP是由于炎性介質(zhì)的瀑布反應(yīng)使胰腺局限性炎癥進(jìn)展成具有潛在危險(xiǎn)的SIRS，最終發(fā)生MOF甚至死亡。抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生或（和）阻斷體內(nèi)已產(chǎn)生的炎性介質(zhì)的作用，將可能改善AP的預(yù)后，提高AP的治療效果。90AP是由于炎性介質(zhì)的瀑布反應(yīng)使胰腺局限性

1、阻滯和清除致炎因子

TNF多克隆抗體Hughes等曾在胰膽管內(nèi)注射膽汁溶液制備大鼠SAP模型前靜脈注射多克隆抗TNE—α抗體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組SAP存活率是85%，顯著高于未治療組（5%）。911、阻滯和清除致炎因子35

重組人IL—1受體拮抗劑（recombinanthumaninterlukin—1receptorIL—1ra）重組IL—1ra用于SAP的治療目前僅限于動(dòng)物試驗(yàn)。在SIRS的發(fā)生過(guò)程中IL—1β

的表達(dá)滯后于TNF—α的活化，提示阻斷IL—1β

可能較阻斷TNF—α在時(shí)間上更有利。92重組人IL—1受體拮抗劑（reTanaka等在脫氧膽酸鈉誘導(dǎo)SAP大鼠模型前應(yīng)用rhIL—1ra（5mg.kg.—1h—1）靜滴24小時(shí)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)它并沒有影響胰腺損傷的局部變化，但卻顯著降低了死亡率，增加了尿量，減少了中性粒細(xì)胞在肺內(nèi)的聚集。Norman等發(fā)現(xiàn)IL—1ra能降低TNF—α和IL—6的水平，減輕胰腺和肺的損傷，并可降低死亡率，并且IL—1ra對(duì)SAP的治療作用呈劑量依賴性，超過(guò)600ng/kg療效不再增加，預(yù)防性使用或延遲使用均有效。93Tanaka等在脫氧膽酸鈉誘導(dǎo)SAP大鼠抗IL—6受體抗體IL—6是急性期反應(yīng)蛋白的主要介質(zhì)，它的產(chǎn)生可能是宿主自然預(yù)防機(jī)制。Suzuki等對(duì)人IL—6基因的轉(zhuǎn)基因小鼠用雨蛙肽和LRS制成SAP模型，造模后應(yīng)用特異性拮抗劑抗IL—6受體抗體，發(fā)現(xiàn)在IL—6轉(zhuǎn)基因小鼠胰腺濕重高于野生型小鼠，而特異性抗IL—6受體抗體可顯著減低胰腺濕重。94抗IL—6受體抗體382、

細(xì)胞因子的清除劑重組二聚體P55型TNF受體可溶性TNF受體（STNF—R）是膜型TNF—R的胞外功能區(qū)，它相伴TNF而產(chǎn)生，是體內(nèi)TNF活性調(diào)節(jié)的主要機(jī)制之一。當(dāng)STNF—R/TNF比值升高時(shí)與受體結(jié)合的TNF被滅活。SAP時(shí)STNF—R雖然升高但不足于抑制TNF的活性。952、

細(xì)胞因子的清除劑39Norman等應(yīng)用重組二聚體P55型TNF受體治療由喂飼缺乏膽堿飲食誘導(dǎo)的SAP大鼠模型，結(jié)果顯示它可阻斷TNF表達(dá)，減輕胰腺炎的嚴(yán)重程度，降低相關(guān)的炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生并明顯改善生存率。96Norman等應(yīng)用重組二聚體P55型TN

3、應(yīng)用抗炎細(xì)胞因子

IL—10IL—10能抑制多種細(xì)胞因子，如IL—1和TNF—mRNA轉(zhuǎn)錄。據(jù)報(bào)道注射重組IL—10可降低雨蛙肽所致的AP血清淀粉酶和脂肪酶的峰值釋放水平，同時(shí)可減輕胰腺壞死程度。973、應(yīng)用抗炎細(xì)胞因子41

Kusske等給SAP小鼠預(yù)防性和治療性應(yīng)用IL—10結(jié)果發(fā)現(xiàn)它在減輕胰腺的病理?yè)p傷和降低死亡率的同時(shí)，顯著地降低了血清IL—6、TNF—α、IL—1β水平，提示在改善早期炎癥反應(yīng)中起重要作用。98Kusske等給SAP小鼠預(yù)

IL—2IL—2是一種重要的免疫增強(qiáng)因子，并且有抗炎作用。Curley等給予SAP大鼠rhIL—2，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SAP大鼠的存活率明顯提高，說(shuō)明IL—2對(duì)SAP有治療作用。99IL—243

4、針對(duì)PAF的治療

特異性PAF—R拮抗劑（PAF—RA）PAF—RA包括：Lexipafant（咪唑類雜環(huán)化合物）SR27417、UK—74505、WEB—2086等。Flicking等近來(lái)發(fā)現(xiàn)PAF受體位于胰腺血管內(nèi)皮細(xì)胞。這為用PAF受體拮抗劑治療AP的研究提供了線索。1004、針對(duì)PAF的治療44

Lexipafant在PAF—RA的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)能降低患者M(jìn)OD的發(fā)生率，改善AP的臨床過(guò)程：能顯著地降低血清中IL—6、IL—8等細(xì)胞因子水平；預(yù)防腸缺血/再灌