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文檔簡介
第六節(jié)PI3K-Akt/PKB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路
(磷脂酰肌醇3激酶)脂類分子為細胞的第二信使第六節(jié)PI3K-Akt/PKB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路
(磷脂1一、PI-3K家族PI-3K作用:三種同工酶
催化磷脂酰肌醇的D3羥基的磷酸化產(chǎn)物:
PtdIns-3,4-P2(磷脂酰肌醇3,4二磷酸)PtdIns-3,5-P2(磷脂酰肌醇3,5二磷酸)PtdIns-3,4,5-P3(磷脂酰肌醇3,4,5三磷酸)PIP3一、PI-3K家族2PI-3K-1結(jié)構(gòu):110KD(P110)催化亞基:激酶活性:催化PIP3及PIP2產(chǎn)生
Ser蛋白激酶活性:P85、IRS-1上ser-p(負調(diào)節(jié))亞型:Ia:受Ptyr-Pr及Pro-P調(diào)節(jié);Ib:通過Gβγ轉(zhuǎn)導(dǎo)信號
85KD(P85)調(diào)節(jié)亞基:含2個SH2(C末端):與P-Tyr位點結(jié)合inter-SH2模體:催化亞基錨定位點SH3(N末端):與富含Pro的靶蛋白結(jié)合斷點簇區(qū)域
PI-3K-2:C端含有C2結(jié)構(gòu)域,可與磷脂結(jié)合
PI-3K-3:存在于酵母細胞
PI-3K-1結(jié)構(gòu):110KD(P110)催化3二、PIP3的靶位點
與其結(jié)合的結(jié)構(gòu)域:
PH結(jié)構(gòu)域、SH2結(jié)構(gòu)域、磷酸酪氨酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域、C2結(jié)構(gòu)域、FYVE環(huán)指結(jié)構(gòu)域、堿性氨基酸區(qū)域、非確定的磷酸肌醇結(jié)合結(jié)構(gòu)域。前三者與PTyr結(jié)合C2結(jié)構(gòu)域存在于PKC等信號分子內(nèi)二、PIP3的靶位點與其結(jié)合的結(jié)構(gòu)域:4三、PIP3調(diào)節(jié)的蛋白激酶
能調(diào)節(jié)一系列蛋白激酶的活性,
對Akt/PKB調(diào)節(jié)起關(guān)鍵作用Akt/PKB:Akt:胸腺瘤分離的癌基因編碼一種Ser/Thr蛋白激酶C末端激酶結(jié)構(gòu)域與PKC、PKA相似-PKBN末端由PH結(jié)構(gòu)域Akt/PKB的分子結(jié)構(gòu)中:S124、T450是基本磷酸化位點T308、S473是與活化相關(guān)的磷酸化位點
PH結(jié)構(gòu)域激酶結(jié)構(gòu)域S124T308T450S473三、PIP3調(diào)節(jié)的蛋白激酶能調(diào)節(jié)一系列蛋白激酶5激活過程:
PI-3K
PI4,5P2PIP3(結(jié)合于下PH結(jié)構(gòu)域)
PDK-1Akt/PKB轉(zhuǎn)位于胞膜獲催化活性催化自身S124、T450磷酸化PDK-1催化T308、S473磷酸化
Akt/PKB完全活化激活過程:PI6四、Akt/PKB的下游信息流和生物學(xué)功能
Akt/PKB的靶蛋白:GSK-3β糖原合成激酶、BAD、procaspase-9和CREB磷酸化序列:RXRXXS/T活化的Akt/PKB可調(diào)節(jié)基因的表達抑制凋亡和調(diào)節(jié)細胞周期四、Akt/PKB的下游信息流和生物學(xué)功能Akt/PKB的7胰島素受體信號傳遞(一)胰島素受體結(jié)構(gòu)分布廣泛,1000-300000個受體/細胞。糖蛋白α2β2
α亞基(胞外):具有與胰島素特異結(jié)合部位;
β亞基(跨膜)(Mw95kD,620AA)
跨膜部分為23個疏水AA構(gòu)成α螺旋。
胞漿結(jié)構(gòu)域含Tyr三區(qū):
近膜結(jié)構(gòu)域(Tyr972);Tyr激酶結(jié)構(gòu)域(Tyr1158,1162,1163):同時具ATP結(jié)合部位(1030Lys突變,TPK活性即喪失);C端結(jié)構(gòu)域(Tyr1328,1334):在信號傳遞中發(fā)揮重要作用胰島素受體信號傳遞(一)胰島素受體結(jié)構(gòu)8Y927-P近膜結(jié)構(gòu)域Y1158-PY1162-pY1163-P激酶結(jié)構(gòu)域1328Y-P1334y-PC端結(jié)構(gòu)域受體胰島素βαP-S967P-S968P-S1305P-S1306P-T1348近膜Tyr-972為IRS-1結(jié)合部位;激酶結(jié)構(gòu)域三個Tyr同時磷酸化,受體才激活;C端結(jié)構(gòu)域與細胞增殖有關(guān);SerThr殘基可被PKC磷酸化(調(diào)節(jié)有關(guān))Y927-P近膜結(jié)構(gòu)域Y1158-P激酶結(jié)構(gòu)域1328Y-P9(二)胞內(nèi)胰島素受體底物
intracellularsubstratesofinsulinreceptor(IRS)IRS家族:IRS-1,IRS-2,IRS-3,IRS-4分子量不同(1)結(jié)構(gòu)親水性蛋白,高度保守,N末端具有PH結(jié)構(gòu),能特異結(jié)合磷脂及胞內(nèi)其它蛋白Sos,PKB,β-ark含有與胞內(nèi)P-Tyr結(jié)合的結(jié)構(gòu)域(SH2);20個可磷酸化Tyr;>30個Ser/Thr供磷酸化(2)功能:胰島素信號傳遞與放大調(diào)節(jié)信號
Shc蛋白:與IRS類似的受體底物(二)胞內(nèi)胰島素受體底物
intracellu10(三)胰島素引起的靶細胞內(nèi)信號傳遞途徑
Ras-MAPK途徑;PI-3K途徑1.Ras-MAPK途徑Insulin-Rinsulin與其受體結(jié)合,受體蛋白磷酸化(Tyr激酶IRS-pShc-p活化)使IRS-1及Shc的特異的Tyr-P。Grb2SosRas形成的P-Tyr與Grb2(含SH2與SH3)結(jié)合。Grb2(SH3)與Sos結(jié)合并使之活化。激活的Sos即可與膜上的Ras相結(jié)合。
(三)胰島素引起的靶細胞內(nèi)信號傳遞途徑Ras-MAPK途徑112.磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)途徑
insulin-RIRS-1(-P)PI3-KPDKAkt/PKB
胰島素與其受體結(jié)合,PI3-K與磷酸化IRS-1結(jié)合,刺激催化亞基活性,當(dāng)P85亞基2個SH2結(jié)構(gòu)域被磷酸化模體YMXM占領(lǐng),PI3-K活性達到最大。
PKB靶蛋白:磷酸果糖激酶-2、糖原合成激酶3、Bad(細胞凋亡有關(guān))、核糖體S6激酶,與葡萄糖轉(zhuǎn)運、細胞增殖分化、細胞周期調(diào)節(jié)有關(guān)2.磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)途徑insulin-R12Y-PY-PRasRaf-1MEKMAPKPI-3KPDKsPKB基因表達細胞生長增殖及分化葡萄糖轉(zhuǎn)運糖酵解糖原合成蛋白質(zhì)合成抑制細胞凋亡胰島素受體Y-PP-YIRSShc磷脂酰肌醇依賴性PKY-PY-PRasPI-3K基因表達葡萄糖轉(zhuǎn)運胰島素受體Y-13第六節(jié)-PI3K-Akt-教學(xué)講解課件14第六節(jié)PI3K-Akt/PKB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路
(磷脂酰肌醇3激酶)脂類分子為細胞的第二信使第六節(jié)PI3K-Akt/PKB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路
(磷脂15一、PI-3K家族PI-3K作用:三種同工酶
催化磷脂酰肌醇的D3羥基的磷酸化產(chǎn)物:
PtdIns-3,4-P2(磷脂酰肌醇3,4二磷酸)PtdIns-3,5-P2(磷脂酰肌醇3,5二磷酸)PtdIns-3,4,5-P3(磷脂酰肌醇3,4,5三磷酸)PIP3一、PI-3K家族16PI-3K-1結(jié)構(gòu):110KD(P110)催化亞基:激酶活性:催化PIP3及PIP2產(chǎn)生
Ser蛋白激酶活性:P85、IRS-1上ser-p(負調(diào)節(jié))亞型:Ia:受Ptyr-Pr及Pro-P調(diào)節(jié);Ib:通過Gβγ轉(zhuǎn)導(dǎo)信號
85KD(P85)調(diào)節(jié)亞基:含2個SH2(C末端):與P-Tyr位點結(jié)合inter-SH2模體:催化亞基錨定位點SH3(N末端):與富含Pro的靶蛋白結(jié)合斷點簇區(qū)域
PI-3K-2:C端含有C2結(jié)構(gòu)域,可與磷脂結(jié)合
PI-3K-3:存在于酵母細胞
PI-3K-1結(jié)構(gòu):110KD(P110)催化17二、PIP3的靶位點
與其結(jié)合的結(jié)構(gòu)域:
PH結(jié)構(gòu)域、SH2結(jié)構(gòu)域、磷酸酪氨酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域、C2結(jié)構(gòu)域、FYVE環(huán)指結(jié)構(gòu)域、堿性氨基酸區(qū)域、非確定的磷酸肌醇結(jié)合結(jié)構(gòu)域。前三者與PTyr結(jié)合C2結(jié)構(gòu)域存在于PKC等信號分子內(nèi)二、PIP3的靶位點與其結(jié)合的結(jié)構(gòu)域:18三、PIP3調(diào)節(jié)的蛋白激酶
能調(diào)節(jié)一系列蛋白激酶的活性,
對Akt/PKB調(diào)節(jié)起關(guān)鍵作用Akt/PKB:Akt:胸腺瘤分離的癌基因編碼一種Ser/Thr蛋白激酶C末端激酶結(jié)構(gòu)域與PKC、PKA相似-PKBN末端由PH結(jié)構(gòu)域Akt/PKB的分子結(jié)構(gòu)中:S124、T450是基本磷酸化位點T308、S473是與活化相關(guān)的磷酸化位點
PH結(jié)構(gòu)域激酶結(jié)構(gòu)域S124T308T450S473三、PIP3調(diào)節(jié)的蛋白激酶能調(diào)節(jié)一系列蛋白激酶19激活過程:
PI-3K
PI4,5P2PIP3(結(jié)合于下PH結(jié)構(gòu)域)
PDK-1Akt/PKB轉(zhuǎn)位于胞膜獲催化活性催化自身S124、T450磷酸化PDK-1催化T308、S473磷酸化
Akt/PKB完全活化激活過程:PI20四、Akt/PKB的下游信息流和生物學(xué)功能
Akt/PKB的靶蛋白:GSK-3β糖原合成激酶、BAD、procaspase-9和CREB磷酸化序列:RXRXXS/T活化的Akt/PKB可調(diào)節(jié)基因的表達抑制凋亡和調(diào)節(jié)細胞周期四、Akt/PKB的下游信息流和生物學(xué)功能Akt/PKB的21胰島素受體信號傳遞(一)胰島素受體結(jié)構(gòu)分布廣泛,1000-300000個受體/細胞。糖蛋白α2β2
α亞基(胞外):具有與胰島素特異結(jié)合部位;
β亞基(跨膜)(Mw95kD,620AA)
跨膜部分為23個疏水AA構(gòu)成α螺旋。
胞漿結(jié)構(gòu)域含Tyr三區(qū):
近膜結(jié)構(gòu)域(Tyr972);Tyr激酶結(jié)構(gòu)域(Tyr1158,1162,1163):同時具ATP結(jié)合部位(1030Lys突變,TPK活性即喪失);C端結(jié)構(gòu)域(Tyr1328,1334):在信號傳遞中發(fā)揮重要作用胰島素受體信號傳遞(一)胰島素受體結(jié)構(gòu)22Y927-P近膜結(jié)構(gòu)域Y1158-PY1162-pY1163-P激酶結(jié)構(gòu)域1328Y-P1334y-PC端結(jié)構(gòu)域受體胰島素βαP-S967P-S968P-S1305P-S1306P-T1348近膜Tyr-972為IRS-1結(jié)合部位;激酶結(jié)構(gòu)域三個Tyr同時磷酸化,受體才激活;C端結(jié)構(gòu)域與細胞增殖有關(guān);SerThr殘基可被PKC磷酸化(調(diào)節(jié)有關(guān))Y927-P近膜結(jié)構(gòu)域Y1158-P激酶結(jié)構(gòu)域1328Y-P23(二)胞內(nèi)胰島素受體底物
intracellularsubstratesofinsulinreceptor(IRS)IRS家族:IRS-1,IRS-2,IRS-3,IRS-4分子量不同(1)結(jié)構(gòu)親水性蛋白,高度保守,N末端具有PH結(jié)構(gòu),能特異結(jié)合磷脂及胞內(nèi)其它蛋白Sos,PKB,β-ark含有與胞內(nèi)P-Tyr結(jié)合的結(jié)構(gòu)域(SH2);20個可磷酸化Tyr;>30個Ser/Thr供磷酸化(2)功能:胰島素信號傳遞與放大調(diào)節(jié)信號
Shc蛋白:與IRS類似的受體底物(二)胞內(nèi)胰島素受體底物
intracellu24(三)胰島素引起的靶細胞內(nèi)信號傳遞途徑
Ras-MAPK途徑;PI-3K途徑1.Ras-MAPK途徑Insulin-Rinsulin與其受體結(jié)合,受體蛋白磷酸化(Tyr激酶IRS-pShc-p活化)使IRS-1及Shc的特異的Tyr-P。
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