晚期NSCLC肺癌治療全程化管理策略培訓(xùn)課課件

晚期NSCLC肺癌治療全程化管理策略醫(yī)學(xué)課件晚期NSCLC肺癌治療全程化管理策略醫(yī)學(xué)課件杭州空氣質(zhì)量，PM2.5經(jīng)常爆表杭州空氣質(zhì)量，PM2.5經(jīng)常爆表2黃山市黃山市3晚期NSCLC治療回顧19701980199020002006DDP1978易瑞沙2003TAX+GEM1998CBP1978NVB1994DOC1999BSC鉑類單藥/二代三代鉑類靶向+化療DOC200212+M特羅凱/力比泰2004貝伐單抗2006～8-10M～2-4M～6M艾克替尼2011晚期NSCLC治療回顧1970198019902000200晚期NSCLC肺癌治療全程化管理策略培訓(xùn)課課件5不可切除晚期NSCLC藥物臨床研究發(fā)展路徑增效研究重視毒性減毒方案研究化療時代靶向時代生活質(zhì)量考慮療效考慮個體化標記研究（預(yù)測療效、預(yù)測毒性、篩選有效人群）臨床研究延續(xù)的是增效減毒之路++不可切除晚期NSCLC藥物臨床研究發(fā)展路徑增效研究主要內(nèi)容晚期NSCLC肺癌治療全程化管理2014ASCO晚期NSCLC治療進展主要內(nèi)容晚期NSCLC肺癌治療全程化管理7晚期NSCLC治療第一步：明確病理組織學(xué)類型晚期NSCLC肺癌治療全程化管理晚期NSCLC治療第一步：明確病理組織學(xué)類型晚期NSCLC肺20142010NCCNguidelineNSCLC2010.V.1NCCNguidelineNSCLC2014晚期NSCLC肺癌治療全程化管理病理學(xué)：診斷的基石20142010NCCNguidelineNSCLC29非小細胞肺癌診治過程概述確定病理診斷明確分期選擇治療方案非小細胞肺癌診治過程概述確定病理診斷明確分期選擇治療方案10巧婦難為無米之炊

–組織學(xué)樣本是病理診斷的前提病理學(xué)診斷需要足夠的組織學(xué)樣本，多學(xué)科策略協(xié)助病理學(xué)家獲得組織樣本外科淋巴結(jié)活檢胸腔鏡縱隔鏡EUBS手術(shù)活檢內(nèi)科經(jīng)皮肺穿刺活檢EBUS氣管鏡活檢TBLBEUS巧婦難為無米之炊

–組織學(xué)樣本是病理診斷的前提病理學(xué)診斷需11HER2EGFRmutantsALKROS/RETb-rafK-rasChemotherapyandPCIAdenoLCC/NOSSCCSCLCK-ras這些分子診斷，密切關(guān)系著患者的治療選擇HER2EGFRmutantsALKROS/RETb-ra病理科的未來發(fā)展方向?qū)膊∵^程有獨一無二的理解是知識的綜合者能夠獲得所有必需的診斷資料對指導(dǎo)治療的檢測負有責(zé)任病理科的未來發(fā)展方向?qū)膊∵^程有獨一無二的理解13NSCLC病理組織學(xué)分型的演變晚期非小細胞肺癌患者任何時候都應(yīng)盡可能進一步細分為更為明確的類型，如腺癌或鱗狀細胞癌盡可能對肺腺癌明確病理亞型TravisWD,etal.JThoracOncol2011:6:244-285.NSCLC病理組織學(xué)分型的演變晚期非小細胞肺癌患者任何時候都14過去，我們只要分清小細胞/非小細胞，腺癌/鱗癌即可P63-P63+P63++TTF-1++ADCADCADCTTF-1+ADCADC2SQCC2TTF-1-ADC1INDETSQCCTTF-1(SPET24)p63(-)(+)(++)p63p63(-)(+)(++)ADC1(10%)Indeterminate(1%ADC,1%SQCC)CK5/6+SQCCSQCC(96%)(+/-)(++)(any)ADC2(6%)SQCC3(3%)ADC(84%)過去，我們只要分清小細胞/非小細胞，腺癌/鱗癌即可P63-P15UnknownKRASEGFRALKHER2BRAFPIK3CAAKT1MAP2K1NRASROS1RETOther11%Adenoca55%Squamous34%Histology-basedSubtypingNSCLCasonediseaseAdenocarcinomaSquamous-cellFGFR1AmpUnknownEGFRvIIIP13KCAEGFRDDR2LiT.JClinOncol.2013(adaptedfromPaoW.LancetOncology.2011;12:175-80.)而且，我們正快速進入NSCLC分子靶向治療時代UnknownKRASEGFRALKHER2BRAFPIK316東亞裔腺癌的基因圖譜：SeoJS,etal.GenomeRes2012;22:2109-2119.驅(qū)動基因發(fā)生率EGFR60.5%KRAS12.0%EML4-ALK4.0%ROS11.5%BRAF1.0%MET2.5%KIF5B-RET1.5%HER21.7%即便明確驅(qū)動基因譜，但2013年前我們只有EGFR-TKIs東亞裔腺癌的基因圖譜：SeoJS,etal.Geno17晚期NSCLC肺癌治療全程化管理策略培訓(xùn)課課件18NSCLC治療基石：分期和病理分型組織學(xué)類型對晚期NSCLC治療決策的影響療效：培美曲塞用于非鱗癌患者的療效安全性：在接受貝伐單抗治療的鱗狀細胞癌患者中可發(fā)生潛在致命性大出血ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51ohnsonDH,etal.JClinOncol.2004;22(11):2184-91BAC腺鱗癌SENSITIVE RESISTANT腺癌小細胞分化程度TS酶表達培美曲塞NSCLC治療基石：分期和病理分型組織學(xué)類型對晚期NSCLC19貝伐單抗禁用于肺鱗癌化療±貝伐單抗只用于非鱗癌晚期NSCLC治療在一項隨機II期研究中，有9例患者死于治療相關(guān)毒性，主要原因為大咯血、肺出血、肝衰竭等貝伐單抗治療患者中有6例發(fā)生咯血，其中4例為致命性的該研究中觀察到貝伐單抗治療引起的致命性出血和鱗狀細胞組織學(xué)間的關(guān)聯(lián)，因此在后期的研究中入組標準排除鱗癌患者JohnsonDH,etal.JClinOncol.2004;22(11):2184-91貝伐單抗禁用于肺鱗癌化療±貝伐單抗只用于非鱗癌晚期NSCLC20全新的組織學(xué)分類TravisWD.ClinChestMed2011;32:669–692.2011非小細胞肺癌病理學(xué)更新全新的組織學(xué)分類TravisWD.ClinChest21腺癌Vs.鱗癌(小活檢和/或細胞學(xué)分類)如病理醫(yī)生不能在光鏡基礎(chǔ)上對腫瘤明確分類，則應(yīng)該借助于免疫組化和/或組織化學(xué)染色等進一步分類，同時在病理報告中注明分類是在進行了免疫組化或組織化學(xué)染色的基礎(chǔ)上得出的；應(yīng)盡可能少用非特殊類型非小細胞肺癌這一術(shù)語TravisWD,etal.JThoracOncol2011:6:244-285.腺癌Vs.鱗癌(小活檢和/或細胞學(xué)分類)如病理醫(yī)生不能在光鏡22晚期肺癌：小活檢及細胞學(xué)分類

IASLC/ATS/ERS新觀點病理學(xué)家在肺癌個體化醫(yī)學(xué)中扮演重要角色采用免疫組化法對NSCLC-NOS進一步分類建議使用特殊染色需要多學(xué)科團隊參與晚期肺癌患者的診治通過溝通，病理學(xué)家可以獲得足夠多的組織進行檢測多學(xué)科團隊有助于診斷NSCLC-NOS：非小細胞肺癌-組織學(xué)類型不明確型TravisWD,etal.JClinOncol.2013;31(8):992-1001.晚期肺癌：小活檢及細胞學(xué)分類

IASLC/ATS/ERS新23晚期NSCLC治療第二步：根據(jù)組織學(xué)分型進行分子檢測晚期NSCLC肺癌治療全程化管理晚期NSCLC治療第二步：根據(jù)組織學(xué)分型進行分子檢測晚期NS基因突變檢測流程腫瘤標本采集標本處理評估突變檢測患者臨床醫(yī)生胸外科或腫瘤相關(guān)科室醫(yī)師內(nèi)鏡醫(yī)師收集肺癌組織標本病理科醫(yī)生準備樣本實驗操作及結(jié)果分析實驗室人員報告結(jié)果給臨床醫(yī)生腫瘤科醫(yī)生放療科醫(yī)生呼吸科醫(yī)生胸外科醫(yī)師基因突變檢測流程腫瘤標本采集標本處理評估突變檢測患者臨床醫(yī)生25晚期NSCLC肺癌治療全程化管理策略培訓(xùn)課課件26EGFR基因突變檢測影響因素---方法學(xué)因素ME-PCR/SequencingO=產(chǎn)物轉(zhuǎn)移/加入試劑/開管操作qPCR:

Real-time

DetectionPCRClean-upSequencingRxnCapillarySequencingPCRPCRClean-upSequencingRxnCapillarySequencingPCRHetero-

duplexCapillaryElectro-phoresisARMS&PNA-LNAclampPCR/SequencingNestedPCR/SequencingPCR/

HRMA/

dHPLCPCR/

RFLPPCRRFLPElectro-phoresisSizingPCRPCRClean-upSequencingRxnCapillarySequencingRFLPOOOOOOOOOOOOTaqManClean-upOClean-upOClean-upOOOOPCRSURVEYORcleavagedHPLCSizingOConfirmationbysequencingPCR/

SURVEYORPCRClean-upPyro-sequencingRxnPyroSequencingOO123456Steps7ConfirmationbysequencingOConfirmationbysequencingOOO1%~10%3-10%10%3-12%20~30%20~30%<1%qPCR:

Real-time

Detection~10%EGFR基因突變檢測影響因素ME-PCR/Sequenci27EGFR突變檢測存在的問題基因突變檢測方法的一致性和準確度突變檢測需要足夠量的腫瘤標本腫瘤組織內(nèi)的異質(zhì)性腫瘤組織原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶間的異質(zhì)性EGFR突變檢測存在的問題基因突變檢測方法的一致性和準確度28中國EGFR突變檢測的現(xiàn)狀2014年2月至5月，對包括北京、上海、廣州、成都、杭州、西安、濟南、武漢、天津、南京、重慶和沈陽在內(nèi)的12個城市的135家綜合醫(yī)院、胸科醫(yī)院和腫瘤中心進行了相關(guān)調(diào)研調(diào)研結(jié)果顯示：目前在中國進行EGFR突變檢測的比例為29.6%XueC.etal.LungCancer.2012Aug;77(2):371-5.中國EGFR突變檢測的現(xiàn)狀2014年2月至5月，對包括北京、29中國ALK陽性非小細胞肺癌診斷流程圖NSCLC組織標本EGFR突變檢測陰性或unknown據(jù)組織標本類型選擇合適檢測技術(shù)§新鮮標本石蠟標本VentanaIHC常規(guī)IHC檢測*陽性陰性FISHRT-PCR&(qPCR/RTorRACE-Seq)3+/2+/1+ALK融合基因陽性非小細胞肺癌EGFR突變且使用TKI后出現(xiàn)原發(fā)或繼法發(fā)耐藥的患者（1）*對于部分無條件行VentanaIHC檢測的醫(yī)療機構(gòu)或中心，常規(guī)ALKIHC可作為篩選方法，但陽性標本需以FISH、VentanaIHC或序列特異性的PCR技術(shù)進一步確診。（2）§并非排他性的優(yōu)先檢測（3）＆序列特異性的PCR技術(shù)診斷ALK融合變異條件：PCR產(chǎn)物經(jīng)測序后序列比對確認或基于特異性熒光探針的實時定量PCR的融合變異。單純RT-PCR產(chǎn)物經(jīng)電泳后的條帶觀察不推薦作為ALK融合基因診斷依據(jù)中國ALK陽性非小細胞肺癌診斷流程圖NSCLC組織標本EG30ALK分離探針FISH原理3-ALK探針雜交端粒的斷點大約是300KB，并用橘色熒光標示。5-ALK探針雜交著絲粒的斷點大約是442kb，并用綠色熒光標示。VysisALKBreakApartFISHProbeKit.06N38-020,30-608495/R2橘紅色與綠色探針相互分離或單個橘紅色探針：ALK陽性ALK陰性ALK分離探針FISH原理3-ALK探針雜交端粒的斷點大約是31病理科BiopsyResectionMorphologyImmunophenotypepTNMMalignanciesCytopathologyMolecularPathologyPCR(Generearrangement)RT-PCR(Fusiongeneexpression)ISH(EBER,HPV)FlowcytometryFISH,SISH(ALK,HER2)Sequencing(KRAS,EGFR,C-Kit..)Cytogeneticabnormalities,TSGsandoncogenesMolecularclassificationPrognosisandpredictivefactorsTargettherapyChemotherapySurgeryRadiationHistopathology這些分子診斷，密切關(guān)系著患者的治療選擇病理科BiopsyResectionMorphologyIm32因此，臨床和病理的關(guān)系將越來越緊密GandaraD.ClinLungCancer.2012;13:321-5.HistologyPredictiveBiomarkersInter-andIntra-PatientTumorHeterogeneityPersonalizedTherapyforIndividualPatientswithNSCLC病理醫(yī)師提供依據(jù)臨床醫(yī)師做出治療決策因此，臨床和病理的關(guān)系將越來越緊密GandaraD.Cl33第三步，根據(jù)基因檢測進行針對性化療和/或分子靶向藥物治療化療分子靶向藥物治療化療聯(lián)合分子靶向藥物治療晚期NSCLC肺癌治療全程化管理第三步，根據(jù)基因檢測進行針對性化療和/或分子靶向藥物治療晚期34晚期非小細胞肺癌患者化療選擇一線培美曲賽泰索帝紫杉醇長春瑞濱一線吉西他濱紫杉醇長春瑞濱腺癌二線二線鱗癌培美曲賽泰索帝泰索帝PDPD晚期非小細胞肺癌患者化療選擇一線培美曲賽泰索帝紫杉醇長春瑞濱35基因治療與分子靶點亞裔肺腺癌87%患者已有可知驅(qū)動基因81%的驅(qū)動基因已有明確的靶向抑制劑66%患者可接受已上市藥物的個體化靶向治療基因治療與分子靶點亞裔肺腺癌36鱗癌治療靶點GeneEventtypeFrequencyCDKN2ADeletion/mutation/methylation72PI3KCAMutation16PTENMutation/Detection15FGFR1Amplification15EGFRAmplification9PDGFRAAmplification/Mutation9CCND1Amplification8DDR2Mutation4BRAFMutation4ERBB2Amplification4FGFR2Mutation3Govindanetal.JClinOncol30,2012(suppl;abstr7006)鱗癌治療靶點GeneEventtypeFrequencyC37研究患者人群TKI病例數(shù)PFS(月)OS(月)TKI化療HR(95%CI)TKI化療HR(95%CI)III期臨床中腺癌患者亞組分析IPASS亞裔、不吸煙G2619.56.30.48(0.36-0.64)21.621.90.78(0.50-1.20)FirstSignal韓裔、不吸煙G428.46.70.61(0.31-1.22)30.626.50.82(0.352-1.922)EGFR突變?nèi)巳褐羞M行的III期臨床NEJ002日本G22810.85.40.322(0.236-0.438)27.726.60.88(0.634-1.241)WJTOG3405日本G1729.66.60.520(0.378-0.715)35.538.81.185(0.767-1.829)OPTIMAL中國E15413.14.60.16(0.10-0.26)32.137.51.065EURTAC高加索裔E1739.75.20.37(0.25-0.54)19.319.50.80(0.47-1.37)ICOGEN中國G/A13.313.9P=0.5724EGFR-TKI一線治療EGFR突變患者的隨機試驗1.Mok,etal.NEJM2009;2.Hanetal.JCO2012.3.Maemondo,etal.NEJM2010;4.Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;5.Zhou,etal.LancetOncol2011;6.Roselletal.LancetOncol2012.研究患者TKI病例數(shù)PFS(月)OS(月)TKI化療HR38有驅(qū)動基因患者的生存期：

有vs.無靶向治療KrisMG,etal.2013WCLCPL03.07.1.00.80.60.40.20.0013453132001096445233612551236144272642331468040252時間(年)驅(qū)動基因，接受靶向治療(n=264)無驅(qū)動基因(n=361)有驅(qū)動基因，未接受靶向治療(n=313)生存率3.52.12.4有驅(qū)動基因患者的生存期：

有vs.無靶向治療KrisM395種最常見致癌驅(qū)動基因患者的生存期(n=526)KrisMG,etal.2013WCLCPL03.07.1.00.80.60.40.20.0543210時間(年)生存率ALK(n=73)：中位4.3年雙重突變(n=32)：中位2.0年EGFR其他突變(n=50)：中位3.3年EGFR敏感突變(n=140)：中位4.0年KRAS(n=231)：中位2.4年5種最常見致癌驅(qū)動基因患者的生存期(n=526)KrisM40主要內(nèi)容晚期NSCLC肺癌治療全程化管理2014ASCO晚期NSCLC治療進展主要內(nèi)容晚期NSCLC肺癌治療全程化管理412014年ASCO晚期NSCLC治療進展

一、分子靶向藥物治療三、免疫治療EGFRTKI療效優(yōu)于化療

阿法替尼>化療（LUX-Lung3&6)ALK基因靶向優(yōu)于化療：PROFILE1014,ASCEND-1MET基因靶向藥物治療克唑替尼抗PD-1人源化抗體：Pembrolizumab；Nivolumab全人源抗EGFR抗體：

Necitumumab抗MET抗體：Onartuzumab抗VEGF抗體

Avastin二、分子靶向藥物治療+免疫治療TKI+Onartuzumab(Anti-Met)TKI+NivolumabTKI+Avastin2014年ASCO晚期NSCLC治療進展

一、分子靶向藥物42EGFRTKI療效優(yōu)于化療EGFRTKI療效優(yōu)于化療43晚期NSCLC肺癌治療全程化管理策略培訓(xùn)課課件44晚期NSCLC肺癌治療全程化管理策略培訓(xùn)課課件45克唑替尼vs.培美曲塞/順鉑或卡鉑一線治療

晚期ALK-陽性非鱗狀NSCLC的III期研究：

PROFILE1014MokT,etal.2014ASCOAbstract8002.ALK基因靶向藥物治療克唑替尼vs.培美曲塞/順鉑或卡鉑一線治療

晚期ALK-PROFILE1014：研究設(shè)計MokT,etal.2014ASCOAbstract8002.a采用標準ALKbreak-apartFISH分析法確定ALK狀態(tài)b分層因素：ECOGPS(0/1vs.2)，亞裔vs.非亞裔，和腦轉(zhuǎn)移(存在vs.不存在)c通過IRR進行評估主要終點PFS(RECIST1.1獨立的影像學(xué)審查[IRR]次要終點ORROS安全性患者自述結(jié)果(EORTCQLQ-C30,LC13主要入組標準中央FISH檢測aALK陽性局部晚期，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的非鱗狀NSCLC既往無全身治療ECOGPS0-2疾病可測量允許治療后穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移N=343克唑替尼250mgBIDPO持續(xù)給藥(n=172)培美曲塞500mg/m2+順鉑75mg/m2或卡鉑AUC5-6Q3w≤6個周期(n=171)Rb進展后交叉入克唑替尼組PROFILE1014：研究設(shè)計MokT,etal.達到主要終點：

克唑替尼在延長PFS方面優(yōu)于含培美曲塞化療aMokT,etal.2014ASCOAbstract8002.數(shù)據(jù)截止日期：2013年11月30日a通過IRR進行評估b單側(cè)分層log-rank檢測10080604020005101520253035PFS(%)克唑替尼(n=172)中位PFS=10.9個月化療(n=172)中位PFS=7.0個月HR=0.45(95%CI:0.35-0.60)P<0.0001時間(月)達到主要終點：

克唑替尼在延長PFS方面優(yōu)于含培美曲塞化療a各亞組(通過基線特征進行定義)

克唑替尼PFS獲益一致MokT,etal.2014ASCOAbstract8002.0120.45(0.35-0.60)0.36(0.17-0.77)0.51(0.38-0.68)0.54(0.36-0.82)0.45(0.32-0.63)HR(95%

CI)0.52(0.36-0.76)0.44(0.30-0.65)0.64(0.42-0.97)0.41(0.29-0.58)0.14(0.04-0.51)0.52(0.40-0.68)0.19(0.05-0.76)0.47(0.36-0.62)0.49(0.37-0.64)0.37(0.12-1.10)0.48(0.37-0.63)0.54(0.07-3.91)0.57(0.35-0.93)0.46(0.34-0.63)34355288131212n186157125218353081832432221336792251所有患者≥65歲<65歲男性女性亞組非亞裔亞裔吸煙或曾吸煙不吸煙自診斷>1年自診斷≤1年ECOGPS2ECOGPS0/1腺癌非腺癌轉(zhuǎn)移性局部晚期存在腦轉(zhuǎn)移不存在腦轉(zhuǎn)移克唑替尼更好化療更好各亞組(通過基線特征進行定義)

克唑替尼PFS獲益一致Mo次要終點：ORRa和OS克唑替尼的客觀緩解迅速且持久68%的患者仍在隨訪中，兩組的中位OS并未達到并未觀察到顯著的差異(HR:0.82;95%CI:0.54-1.26;P=0.180)并未因交叉可能造成的潛在干擾效應(yīng)而對分析進行校正120/171(70%)化療患者在疾病進展后接受克唑替尼治療a通過IRR；b在交叉至克唑替尼組之前；cPearsonχ2檢測；d在客觀緩解患者中；eKaplan-Meier法；fBrookmeyer-Crowley法MokT,etal.2014ASCOAbstract8002.克唑替尼(N=172)化療b(N=171)ORR,%(n)74(128)45(77)95%CI(精確)67-8137-53治療差異，%(95%CIc)29(20-39)Pc<0.0001中位至緩解時間，d周(范圍)6.1(2.7-41.4)12.1(5.1-36.7)中位緩解持續(xù)時間，d,e周49.022.995%CIf35.1-60.018.0-25.1次要終點：ORRa和OS克唑替尼的客觀緩解迅速且持久a通過總結(jié)與結(jié)論PROFILE1014達到主要終點，一線克唑替尼與含培美曲塞化療相比，可延長ALK-陽性NSCLC患者的PFS與標準化療相比，一線克唑替尼可顯著提高腫瘤緩解率，且該種改善具有統(tǒng)計學(xué)意義OS數(shù)據(jù)并未成熟一線克唑替尼治療的安全性可接受，與既往報告情況一致這些結(jié)果支持克唑替尼作為既往未接受過治療的晚期ALK-陽性非鱗狀NSCLC患者的標準治療MokT,etal.2014ASCOAbstract8002.總結(jié)與結(jié)論PROFILE1014達到主要終點，一線克唑替尼ASCEND-1研究結(jié)果：Ceritinib治療

晚期ALK+NSCLCKimDW,etal.2014ASCOAbstract8003.ALK基因靶向藥物治療ASCEND-1研究結(jié)果：Ceritinib治療

晚期ALKASCEND-1：研究設(shè)計主要目的：確定Ceritinib的抗腫瘤療效和安全性*9例ALK+患者存在NSCLC之外的腫瘤**均接受克唑替尼治療，其中5例也接受alectinibALKi:ALK抑制劑；RD:推薦劑量KimDW,etal.2014ASCOAbstract8003.在11個國家20個研究中心進行的重要1期全球研究擴展分期評價750mgRDALK+腫瘤患者，N=255*ALK+NSCLC腫瘤患者，N=246未接受過ALK抑制劑治療N=83接受過ALK抑制劑治療**N=163ASCEND-1：研究設(shè)計主要目的：確定Ceritinib的Ceritinib(750mg/d)治療

ALK+NSCLC患者的總緩解率*基線后未進行評估，或基線后評估的總緩解情況并非是CR、PR、SD或PDKimDW,etal.2014ASCOAbstract8003.療效指標接受過ALK抑制劑治療(N=163)未接受過ALK抑制劑治療(N=83)所有患者(N=246)CR，%1.21.21.2PR，%53.465.157.3SD，%19.622.920.7PD，%9.806.5未知*,%16.010.814.2ORR，%(95%CI)54.6(46.6，62.4)66.3(55.1，76.3)58.5(52.1，64.8)Ceritinib(750mg/d)治療

ALK+NSC較之基線的最佳百分比變化(NSCLC)*基線可測量疾病且至少具有一個基線后評估值的患者(目標病灶緩解情況未知或總緩解情況未知)KimDW,etal.2014ASCOAbstract8003.100806040200-20-40-60-80-100接受過ALK治療未接受過ALK治療N=228*最長直徑總和的最大百分比變化(%)較之基線的最佳百分比變化(NSCLC)*基線可測量疾病且ALK+NSCLC患者的PFSKimDW,etal.2014ASCOAbstract8003.0020406080100369121518概率(%)時間(月)中位值:不可估計(95%CI8.31,不可估計)12個月時的PFS率:61.3%中位值:8.21個月(95%CI6.70,10.12)12個月時的PFS率:39.1%中位值:6.90個月(95%CI5.39,8.41)12個月時的PFS率:28.4%接受過ALK抑制劑治療(N=163)未接受過ALK抑制劑治療(N=83)總體(N=246)ALK+NSCLC患者的PFSKimDW,etal.與AE相關(guān)的劑量降低(750mg/d)59%(150/255)患者至少進行過一次劑量降低9.4%(24/255)患者由于AE而退出研究3.9%(10/255)患者出現(xiàn)ILD/肺炎*3例終止研究藥物治療，包括1例致死病例剩余的ILD/肺炎事件通過劑量調(diào)整和/或中斷來進行管理*1例接受700mg的患者也發(fā)生肺炎ILD：間質(zhì)性肺病KimDW,etal.2014ASCOAbstract8003.與AE相關(guān)的劑量降低(750mg/d)59%(150/腦轉(zhuǎn)移患者的Ceritinib療效可測量腦轉(zhuǎn)移研究者確定的，采用RECIST1.0進行測量；最長直徑為10mm或以上既往未接受放療，或既往接受放療但放療后病灶再次生長KimDW,etal.2014ASCOAbstract8003.ALK+NSCLCN=246基線時無腦轉(zhuǎn)移N=122基線時腦轉(zhuǎn)移N=124接受過ALKi治療N=98未接受過ALKi治療N=26可測量N=10可測量N=4腦轉(zhuǎn)移患者的Ceritinib療效可測量腦轉(zhuǎn)移KimDW,基線腦轉(zhuǎn)移患者Ceritinib總緩解情況KimDW,etal.2014ASCOAbstract8003.療效指標接受過ALK抑制劑治療未接受過ALK抑制劑治療所有患者腦轉(zhuǎn)移患者數(shù)9826124ORR(95%CI)(%)50.0(39.7-60.3)69.2(48.2-85.7)54.0(44.9-63.0)中位DOR(95%CI)(月)6.93(4.80-8.54)NE(5.52-NE)7.00(5.45-9.69)6個月DOR(95%CI)(%)53.1(36.5-67.1)65.9(35.4-84.5)56.3(41.9-68.4)中位PFS(95%CI)(月)6.70(4.86-8.38)8.31(4.63-NE)6.90(5.39-8.38)6個月PFS(95%CI)(%)52.3(40.9-62.5)65.6(42.7-81.2)55.1(45.0-64.1)基線腦轉(zhuǎn)移患者Ceritinib總緩解情況KimDW,eCeritinib治療顯示出腦部抗腫瘤活性17個月后患者維持750mgCeritinib治療36歲女性患者有淋巴結(jié)、腦部、腎上腺和肝轉(zhuǎn)移既往接受過放療、化療克唑替尼治療后疾病進展OIRR：顱內(nèi)總緩解率KimDW,etal.2014ASCOAbstract8003.基線可測量腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)總緩解率最佳客觀緩解(%)接受過ALK抑制劑治療(n=10)未接受過ALK抑制劑治療(n=4)所有患者(n=14)CR011PR426SD303PD000未知314ORR(95%CI)40.0(12.2-73.8)75.0(19.4-99.4)50.0(23.0-77.0)Ceritinib治療顯示出腦部抗腫瘤活性17個月后患者維持總結(jié)與結(jié)論在既往接受或不接受ALKi治療的患者中，均可觀察到較高的持續(xù)緩解率和PFS延長；在既往未接受ALKi治療的患者中，中位DOR和PFS未達到在所有患者中，最常見的AE為惡心、嘔吐和腹瀉，但大部分為1/2級在基線腦轉(zhuǎn)移亞組中，對于既往接受或不接受ALKi治療的患者Ceritinib也均表現(xiàn)出較高的持續(xù)緩解率和PFS延長Ceritinib治療表現(xiàn)出治療腦轉(zhuǎn)移活性KimDW,etal.2014ASCOAbstract8003.總結(jié)與結(jié)論在既往接受或不接受ALKi治療的患者中，均可觀察到克唑替尼治療MET擴增

晚期NSCLC的療效與安全性CamidgeDR,etal.2014ASCOAbstract8001.MET基因靶向藥物治療克唑替尼治療MET擴增

晚期NSCLC的療效與安全性Cami研究背景MET擴增存在于某個肺癌亞組中克唑替尼是ALK,MET與ROS的選擇性抑制劑，在臨床相關(guān)劑量下對于三個靶點有很高的抑制率CamidgeDR,etal.2014ASCOAbstract8001.MET/CEP7比值標本數(shù)MET擴增分類(%)?1.8741陰性92.6≥1.8-≤2.229低表達3.6>2.2-?5.024中等表達3.0≥5.06高表達0.8總計800100.0研究背景MET擴增存在于某個肺癌亞組中CamidgeDR,克唑替尼首個人體臨床研究(研究A8081001)CamidgeDR,etal.2014ASCOAbstract8001.隊列1(n=3)50mgQD隊列2(n=4)100mgQD隊列3(n=8)200mgQD隊列4(n=7)200mgBID隊列5(n=6)300mgBID隊列6(n=9)250mgBIDMTD/RP2DALKMETROS1第二部分：分子擴增隊列第一部分：劑量遞增R2PD=推薦進入II期研究的劑量克唑替尼首個人體臨床研究(研究A8081001)CamidNSCLCMET擴增隊列：患者主要入組條件18歲，組織學(xué)確認為晚期NSCLC，且可測量疾病(RECISTv1.0)足夠器官功能從既往治療或手術(shù)的急性毒性中恢復(fù)(CTCAE1級)既往未接受抗MET或HGF靶向治療CamidgeDR,etal.2014ASCOAbstract8001.在存檔腫瘤組織中，使用FISH檢測MET擴增MET未擴增(不符合標準)MET/CEP7比值?1.8MET擴增(MET低表達水平)MET/CEP7比值≥1.8-≤2.2MET擴增(MET中表達水平)MET/CEP7比值>2.2-?5.0MET擴增(MET高表達水平)MET/CEP7比值≥5NSCLCMET擴增隊列：患者主要入組條件18歲，組織學(xué)研究狀態(tài)與患者分布數(shù)據(jù)截止時出現(xiàn)7個死亡事件(MET低表達2例；中表達2例；高表達3例)所有死亡事件均因疾病進展所致，并且發(fā)生與末次給藥>28天后*數(shù)據(jù)截止到2014年4月15日CamidgeDR,etal.2014ASCOAbstract8001.MET-擴增患者MET低表達，n=2MET中表達，n=6MET高表達，n=6總計N=14數(shù)據(jù)截止時繼續(xù)參與研究的患者，n(%)03(50)2(33)5(36)終止研究的原因，n(%)疾病進展2(100)2(33)4(67)8(57)不良事件01(17)01(6)中位治療持續(xù)時間(周)(范圍)6135217(4-8)(8-56)(16-203)(4-203)研究狀態(tài)與患者分布數(shù)據(jù)截止時出現(xiàn)7個死亡事件(MET低表達2患者與疾病特征CamidgeDR,etal.2014ASCOAbstract8001.MET低表達，n=2MET中表達，n=6MET高表達，n=6總計，N=14a中位年齡，歲(范圍)52(42-63)55(48-73)67(46-79)61(42-79)男性，%50335043人種，%白人1008310093黑人01707組織學(xué)腺癌1008310093其他01707ECOGPS,%050333336150675057200177吸煙狀態(tài)，%不5017014曾506710079正01707患者與疾病特征CamidgeDR,etal.2014MET中/高表達隊列的腫瘤縮小情況a確認的客觀緩解b基于研究者評估cMET中表達組2例患者為不確認的PR，二次評估時仍無法確認CamidgeDR,etal.2014ASCOAbstract8001.每例患者目標腫瘤病灶自基線最大變化a100806040200-20-40-60-80-100100806040200-20-40-60-80-100100806040200-20-40-60-80-100疾病進展疾病穩(wěn)定部分緩解完全緩解MET低表達n=2MET中等表達n=6MET高表達n=6部分緩解的閾值較基線的變化%MET中/高表達隊列的腫瘤縮小情況a確認的客觀緩解CamidORRCamidgeDR,etal.2014ASCOAbstract8001.MET低表達，n=2MET中等表達，n=6MET高表達，n=6ORR(%)(95%CI)0(0-84)17(0-64)67(22-96)最佳療效(%)完全緩解0017部分緩解01750疾病穩(wěn)定06717客觀進展1001717中位緩解持續(xù)時間

(周)(范圍)1673.6(24.1-128.0)疾病穩(wěn)定持續(xù)時間(%)0-?3個月7503-?6個月25100ORRCamidgeDR,etal.2014ASC總結(jié)MET擴增性疾病是NSCLC新的一組可作為治療靶點的分子學(xué)亞型，尤其多見于有吸煙史的患者克唑替尼治療MET中/高擴增NSCLC觀察到臨床活性(廣泛的疾病穩(wěn)定或腫瘤縮小)克唑替尼250mgbid的耐受性良好，不良事件可管理值得在MET擴增晚期NSCLC患者中進一步評估克唑替尼的治療效果評估與克唑替尼臨床獲益最為相關(guān)的MET/CEP7比率的探索性研究正在進行之中CamidgeDR,etal.2014ASCOAbstract8001.總結(jié)MET擴增性疾病是NSCLC新的一組可作為治療靶點的分子比較Onartuzumab聯(lián)合厄洛替尼與

厄洛替尼單藥治療復(fù)治IIIB或IV期

NSCLC：多中心、隨機、安慰劑對照

關(guān)鍵III期研究METLung全球研究

SpigelDR,etal.2014ASCOAbstract8000.Onartuzumab分子靶向藥物治療+免疫治療比較Onartuzumab聯(lián)合厄洛替尼與

厄洛替尼單藥治療復(fù)研究設(shè)計Onartuzumab：單臂(單價)的抗MET抗體，結(jié)合MET，不觸發(fā)二聚化和活化中位隨訪7.7個月SpigelDR,etal.2014ASCOAbstract8000.分層因素EGFR

突變vs無MET2+VS3+既往治療次數(shù)組織學(xué)關(guān)鍵入組標準MET陽性(2+或3+)1次既往基于鉑類的治療ECOGPS0-1中心檢查METIHC表達水平EGFR突變狀態(tài)主要終點：OS次要終點PFSORRQol安全性PKIIIB/IV期2L/3LNSCLC患者(N=490)厄洛替尼+onartuzumab厄洛替尼+安慰劑PD生存期隨訪PD生存期隨訪治療厄洛替尼150mgPOQDOnartuzumab/安慰劑15mg/kgi.v.q3w1:1無交叉治療研究設(shè)計Onartuzumab：單臂(單價)的抗MET抗體，基線特征*為分層因素SpigelDR,etal.2014ASCOAbstract8000.OAM4971g安慰劑+厄洛替尼N=249Onartuzumab+厄洛替尼N=250年齡，中位(歲)6362性別(M/F%)56/4456/44ECOG0/1(%)31/6837/61亞洲人(%)1514非鱗癌/鱗癌(%)*88/1284/162L/3L(%)*63/3764/36EGFR突變+(%)*11.611.2METIHC2+/3+(%)*78/2279/21基線特征*為分層因素SpigelDR,etal.20OSSpigelDR,etal.2014ASCOAbstract8000.1.00.80.60.40.20036912151821安慰劑+厄洛替尼(n=249)中位值:9.1個月95%CI:7.7-10.2Onartuzumab+厄洛替尼(n=250)中位值:6.8個月95%CI:6.1-7.5總生存率時間(月)HR:1.2795%CI:0.98-1.65P=0.07OSSpigelDR,etal.2014ASCOPFSSpigelDR,etal.2014ASCOAbstract8000.安慰劑+厄洛替尼組ORR8.8%vs.Onartuzumab+厄洛替尼組ORR6.4%1.00.80.60.40.2003691215PFS安慰劑+厄洛替尼(n=249)中位PFS=2.6個月(95%CI:1.5-2.8)Onartuzumab+厄洛替尼(n=250)中位PFS=2.7個月(95%CI:2.4-2.9)HR:0.9995%CI:0.81-1.2P=0.92時間(月)PFSSpigelDR,etal.2014ASCO發(fā)生率15%的不良事件SpigelDR,etal.2014ASCOAbstract8000.安慰劑+厄洛替尼(n=244)Onartuzumab+厄洛替尼(n=248)所有級別(%)3-4級(%)所有級別(%)3-4級(%)皮疹375398腹瀉474393痤瘡樣皮炎263324食欲下降323290.8惡心263282乏力305274外周水腫80220.8呼吸困難195225皮膚干燥220200.4低白蛋白血癥40174嘔吐150150.4咳嗽220140發(fā)生率15%的不良事件SpigelDR,etal.總結(jié)III期METLung研究未能證實二/三線治療MET陽性患者的II期研究結(jié)果增加Onartuzumab無OS,PFS,ORR獲益大部分臨床亞組得到一致的結(jié)果根據(jù)METFISH狀態(tài)，兩組也沒有OS,PFS,ORR差異EGFR突變?nèi)巳褐幸矝]有獲益不良事件可耐受，主要為周圍性水腫、低白蛋白血癥，為MET抑制后的類效應(yīng)期待探索性生物標志物分析SpigelDR,etal.2014ASCOAbstract8000.總結(jié)III期METLung研究未能證實二/三線治療MET陽Nivolumab+厄洛替尼用于EGFR突變的

晚期NSCLC患者的安全性和療效RizviNA,etal.2014ASCOAbstract8022.分子靶向藥物治療+免疫治療Nivolumab（Anti-PD-1)Nivolumab+厄洛替尼用于EGFR突變的

晚期NSCL研究設(shè)計厄洛替尼是FDA批準的一線用于EGFR突變NSCLC的藥物，mPFS=10.4個月Nivolumab單藥可改善晚期NSCLC患者的生存臨床前研究顯示EGFR通路激活PD-L1表達，EGFR驅(qū)動肺癌有免疫逃逸分析指標：ORR和PFS(RECIST1.1標準)NSCLCIIIB/IV期EGFR突變未化療或TKI進展N=21Nivolumab+厄洛替尼Nivolumab：3mg/kgivq2w厄洛替尼：150mg/dpoPD或不可耐受毒性RizviNA,etal.2014ASCOAbstract8022.研究設(shè)計厄洛替尼是FDA批準的一線用于EGFR突變NSCLC研究設(shè)計21例患者報告治療相關(guān)不良事件主要為皮疹、乏力、甲溝炎、腹瀉和皮膚開裂，絕大部分為1或2級(76%)，未出現(xiàn)肺炎療效N=21PFS024周PFS(%)51中位PFS(周)29.4OS01年OS(%)73中位OS(周)NR研究結(jié)論：該中期分析顯示Nivolumab聯(lián)合厄洛替尼可為TKI耐藥EGFR突變型晚期NSCLC患者帶來持久的臨床獲益且安全性良好既往厄洛替尼治療有(n=20)無(n=1)ORR4(19%)[5.4,41.9]正處于緩解之中2(10%)1(100%)CR00PR3(15%)1(100%)SD9(45%)0PD8(38%)0RizviNA,etal.2014ASCOAbstract8022.僅納入基線靶病灶患者以及基線后靶病灶至少得到一次評估且無缺失數(shù)據(jù)的患者研究設(shè)計21例患者報告治療相關(guān)不良事件療效N=21PFS02分子靶向藥物治療+免疫治療分子靶向藥物治療+免疫治療晚期NSCLC肺癌治療全程化管理策略培訓(xùn)課課件晚期NSCLC肺癌治療全程化管理策略培訓(xùn)課課件晚期NSCLC肺癌治療全程化管理策略培訓(xùn)課課件晚期NSCLC肺癌治療全程化管理策略培訓(xùn)課課件晚期NSCLC肺癌治療全程化管理策略培訓(xùn)課課件晚期NSCLC肺癌治療全程化管理策略培訓(xùn)課課件晚期NSCLC肺癌治療全程化管理策略培訓(xùn)課課件比較吉西他濱/順鉑+Necitumumab與單純

吉西他濱/順鉑一線治療IV期鱗狀NSCLC的

多中心隨機開放III期SQUIRE研究ThatcherN,etal.2014ASCOAbstract8008.三、化療與免疫治療的結(jié)合比較吉西他濱/順鉑+Necitumumab與單純

吉西他濱/SQUIRE：研究設(shè)計主要終點：OS次要終點：PFS、ORR、安全性探索性終點：EGFR蛋白表達(IHC、H-評分)患者選擇并非基于EGFR蛋白表達影像學(xué)腫瘤評估(研究者解讀)：基線和每6周進行一次直到PD強制性進行組織收集ThatcherN,etal.2014ASCOAbstract8008.入組標準IV期鱗狀NSCLCECOGPS0-2Gem-Cis+Neciq3w(n=545)Necitumumab800mgD1,8吉西他濱1250mg/m2D1,8順鉑75mg/m2D1Gem-Cisq3w(n=548)吉西他濱1250mg/m2D1,8順鉑75mg/m2D1RNeciq3wNecitumumab800mgD1,8PDPR/CR/SDPD1：1 最多6個周期分層因素：ECOGPS(0-1vs2)地理區(qū)域(北美，歐洲和澳大利亞vs南美和印度vs東亞)PDSQUIRE：研究設(shè)計主要終點：OS患者選擇并非基于EGFR基線特征ThatcherN,etal.2014ASCOAbstract8008.Gem-Cis+Neci(n=545)Gem-Cis(n=548)男性/女性(%)83/1784/17中位年齡(范圍)(歲)62(32-84)62(32-86)<70歲/≥70歲(%)80/2082/18高加索裔/亞裔/其他(%)84/8/883/8/9ECOGPS0-1/2(%)91/991/9吸煙/曾輕度吸煙/不吸煙(%)92/3/590/5/5轉(zhuǎn)移部位：肺/骨/肝/腦(%)83/22/20/583/24/21/61處/2處/>2處(%)9/35/559/35/56基線特征ThatcherN,etal.2014ASOS(ITT)ThatcherN,etal.2014ASCOAbstract8008.0020406080100481216202428323640時間(月)OS(%)1年OS2年OS47.7%42.8%19.9%16.5%Gem-Cis+Neci(n=545)中位OS=11.5個月(10.4-12.6)Gem-Cis(n=548)中位OS=9.9個月(8.9-11.1)HR=0.84(95%CI:0.74-0.96)P=0.012中位隨訪：Gem-Cis+Neci25.2個月；Gem-Cis24.8個月OS(ITT)ThatcherN,etal.201OS亞組分析ThatcherN,etal.2014ASCOAbstract8008.0.51.01.50.78(0.51,1.21)0.85(0.72,1.01)0.82(0.64,1.05)0.85(0.72,0.98)0.82(0.52,1.29)0.78(0.55,1.09)0.86(0.75,1.00)0.84(0.73,0.98)0.88(0.64,1.21)1.03(0.75,1.42)0.81(0.70,0.94)0.84(0.74,0.96)HR(95%CI)PS2(n=96)PS1(n=652)PS0(n=344)吸煙者(n=995)輕度或非吸煙者(n=97)非高加索裔(n=180)高加索裔(n=913)男性(n=908)女性(n=185)≥70歲(n=205)<70歲(n=888)ITT人群(n=1093)Gem-Cis+Neci更好Gem-Cis更好OS亞組分析ThatcherN,etal.2014PFS(ITT，研究者評估)ThatcherN,etal.2014ASCOAbstract8008.004812162024283220406080100PFS(%)時間(月)Gem-Cis+Neci(n=545)中位OS=5.7個月(5.6-6.0)Gem-Cis(n=548)中位OS=5.5個月(4.8-5.6)HR=0.85(95%CI:0.74-0.98)分層P=0.0200.51.01.50.790.860.840.850.880.700.880.900.631.070.820.85HRPS2(n=96)PS1(n=652)PS0(n=344)吸煙者(n=995)輕度或非吸煙者(n=97)非高加索裔(n=180)高加索裔(n=913)男性(n=908)女性(n=185)≥70歲(n=205)<70歲(n=888)ITT人群(N=1093)Gem-Cis+Neci更好Gem-Cis更好PFS(ITT，研究者評估)ThatcherN,et腫瘤緩解情況(ITT)ThatcherN,etal.2014ASCOAbstract8008.Gem-Cis+Neci(n=545)Gem-Cis(n=548)ORR(CR+PR)ORR(95%CI)(%)31.2(27.4-35.2)28.8(25.2-32.8)P值0.400DCR

(CR+PR+SD)DCR(95%CI)(%)81.8(78.4-84.8)77.0(73.3-80.3)P值0.043腫瘤緩解情況(ITT)ThatcherN,etal.研究后全身治療(ITT)ThatcherN,etal.2014ASCOAbstract8008.Gem-Cis+Neci(n=545)Gem-Cis(n=548)研究后續(xù)治療(%)47.344.7

多西他賽30.623.2

厄洛替尼10.513.7

長春瑞濱7.36.0

紫杉醇/卡鉑2.82.6

吉西他濱2.92.2

吉西他濱/順鉑1.72.6

紫杉類/順鉑0.60.7

培美曲塞0.70.2

長春瑞濱/順鉑0.70.2

吉西他濱/長春瑞濱0.40

其他13.915.7三線治療(%)15.415.1四線治療(%)5.13.5研究后全身治療(ITT)ThatcherN,etal安全性ThatcherN,etal.2014ASCOAbstract8008.Gem-Cis+Neci(n=538)Gem-Cis(n=541)任何不良事件(%)99.197.8

≥3級不良事件72.161.6嚴重不良事件(%)47.837.5任何研究藥物導(dǎo)致停藥的不良事件(%)31.224.6死亡相關(guān)不良事件12.310.5

治療相關(guān)死亡2.81.8安全性ThatcherN,etal.2014ASC免疫治療免疫治療對耐藥病灶，采用射頻消融治療的辦法患者，女，歲，2011年8月肺部CT檢查示“右下肺周圍型肺癌，伴兩肺多發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，縱隔淋巴結(jié)腫大”；2011-8-11行CT引導(dǎo)下肺穿刺，組織病理學(xué)檢查(2506264）示“（右肺穿刺）腺癌”。于2011-8-18始行6周期化療（臨床試驗YO25404A），方案為“紫杉醇290mgivgttd1+卡鉑686mgivgttd1＋AVASTIN/安慰劑1020mgivgttonce”，末次化療時間：2011-12-13。過程順利。每2周期復(fù)查CT，療效評估為PR。2012-6復(fù)查CT提示病情進展，肺穿病理標本行EGFR檢測提示“突變型”，故開始口服TKI（凱美鈉125mgtid）治療1年半余。2014年2月24日復(fù)查胸部CT平掃示：“右下肺癌伴肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，對比前片（2013.12.30）右下肺病灶增大”?？紤]病情進展，于2014-3-4開始化療4次，具體為：培美曲賽0.8g靜滴d1+奧沙利鉑200mg靜滴d1，末次化療時間2014-05-06。對耐藥病灶，采用射頻消融治療的辦法患者，女，歲，992013年7月2014年2月PD2013年7月2014年2月PD100PR2014年5月2014年6月PR2014年5月2014年6月101晚期NSCLC治療策略晚期NSCLC治療，應(yīng)明確組織學(xué)類型晚期非小細胞肺癌患者任何時候都應(yīng)盡可能進一步細分為更為明確的類型，如腺癌或鱗狀細胞癌晚期NSCLC治療，應(yīng)進行分子檢測EGFR-TKI或克唑替尼用于晚期NSCLC治療，無論是一線治療還是二線治療，均需進行EGFR突變或EML4-ALK突變的檢測鱗癌患者的靶向治療還需進一步探索晚期NSCLC的免疫治療，還有待于進一步臨床驗證。結(jié)合局部物理治療如射頻消融技術(shù)，也可改善耐藥提高生存率。晚期NSCLC治療策略晚期NSCLC治療，應(yīng)明確組織學(xué)類型102晚期NSCLC肺癌治療全程化管理策略培訓(xùn)課課件103晚期NSCLC肺癌治療全程化管理策略醫(yī)學(xué)課件晚期NSCLC肺癌治療全程化管理策略醫(yī)學(xué)課件杭州空氣質(zhì)量，PM2.5經(jīng)常爆表杭州空氣質(zhì)量，PM2.5經(jīng)常爆表105黃山市黃山市106晚期NSCLC治療回顧19701980199020002006DDP1978易瑞沙2003TAX+GEM1998CBP1978NVB1994DOC1999BSC鉑類單藥/二代三代鉑類靶向+化療DOC200212+M特羅凱/力比泰2004貝伐單抗2006～8-10M～2-4M～6M艾克替尼2011晚期NSCLC治療回顧1970198019902000200晚期NSCLC肺癌治療全程化管理策略培訓(xùn)課課件108不可切除晚期NSCLC藥物臨床研究發(fā)展路徑增效研究重視毒性減毒方案研究化療時代靶向時代生活質(zhì)量考慮療效考慮個體化標記研究（預(yù)測療效、預(yù)測毒性、篩選有效人群）臨床研究延續(xù)的是增效減毒之路++不可切除晚期NSCLC藥物臨床研究發(fā)展路徑增效研究主要內(nèi)容晚期NSCLC肺癌治療全程化管理2014ASCO晚期NSCLC治療進展主要內(nèi)容晚期NSCLC肺癌治療全程化管理110晚期NSCLC治療第一步：明確病理組織學(xué)類型晚期NSCLC肺癌治療全程化管理晚期NSCLC治療第一步：明確病理組織學(xué)類型晚期NSCLC肺20142010NCCNguidelineNSCLC2010.V.1NCCNguidelineNSCLC2014晚期NSCLC肺癌治療全程化管理病理學(xué)：診斷的基石20142010NCCNguidelineNSCLC2112非小細胞肺癌診治過程概述確定病理診斷明確分期選擇治療方案非小細胞肺癌診治過程概述確定病理診斷明確分期選擇治療方案113巧婦難為無米之炊

–組織學(xué)樣本是病理診斷的前提病理學(xué)診斷需要足夠的組織學(xué)樣本，多學(xué)科策略協(xié)助病理學(xué)家獲得組織樣本外科淋巴結(jié)活檢胸腔鏡縱隔鏡EUBS手術(shù)活檢內(nèi)科經(jīng)皮肺穿刺活檢EBUS氣管鏡活檢TBLBEUS巧婦難為無米之炊

–組織學(xué)樣本是病理診斷的前提病理學(xué)診斷需114HER2EGFRmutantsALKROS/RETb-rafK-rasChemotherapyandPCIAdenoLCC/NOSSCCSCLCK-ras這些分子診斷，密切關(guān)系著患者的治療選擇HER2EGFRmutantsALKROS/RETb-ra病理科的未來發(fā)展方向?qū)膊∵^程有獨一無二的理解是知識的綜合者能夠獲得所有必需的診斷資料對指導(dǎo)治療的檢測負有責(zé)任病理科的未來發(fā)展方向?qū)膊∵^程有獨一無二的理解116NSCLC病理組織學(xué)分型的演變晚期非小細胞肺癌患者任何時候都應(yīng)盡可能進一步細分為更為明確的類型，如腺癌或鱗狀細胞癌盡可能對肺腺癌明確病理亞型TravisWD,etal.JThoracOncol2011:6:244-285.NSCLC病理組織學(xué)分型的演變晚期非小細胞肺癌患者任何時候都117過去，我們只要分清小細胞/非小細胞，腺癌/鱗癌即可P63-P63+P63++TTF-1++ADCADCADCTTF-1+ADCADC2SQCC2TTF-1-ADC1INDETSQCCTTF-1(SPET24)p63(-)(+)(++)p63p63(-)(+)(++)ADC1(10%)Indeterminate(1%ADC,1%SQCC)CK5/6+SQCCSQCC(96%)(+/-)(++)(any)ADC2(6%)SQCC3(3%)ADC(84%)過去，我們只要分清小細胞/非小細胞，腺癌/鱗癌即可P63-P118UnknownKRASEGFRALKHER2