苯二氮卓受體激動劑發(fā)展與選擇課件

苯二氮卓受體激動劑的發(fā)展與選擇苯二氮卓受體激動劑的發(fā)展與選擇失眠是發(fā)生率很高的健康問題1.LegerD,etal.CurrMedResOpin.2005;21(11):1785-1792.2.CharlesM,etal.SleepMedicineClinics.2013;8(3):281-297.3.YongWonCho,etal.JClinNeurol.2009;5(1):20-23.4.ZailinawatiA,etal.AsiaPacJPublicHealth.2008;20(3):224-233.5.多項研究表明，失眠在世界范圍內(nèi)的發(fā)生率很高1-4中國的失眠發(fā)生率高5我國成年人的失眠患病率達57%人群比例(%)2006年中國6城市普通人群失眠狀況調(diào)查報告:覆蓋北京、上海、廣州等6個城市,共納入2657名調(diào)查對象失眠是發(fā)生率很高的健康問題1.LegerD,etal消除身體疲勞保護大腦，提高記憶力增強機體抵抗力促進兒童成長發(fā)育加快皮膚的再生，預(yù)防皮膚衰老3睡眠功能消除身體疲勞保護大腦，提高記憶力增強機體抵抗力促進兒童成長發(fā)睡眠意義腦電圖（EEG）眼球運動肌張力變化4非快速眼動睡眠(non-rapideyemovement,NREM)快速眼動睡眠(rapideyemovement,REM)睡眠約占人一生1/3的時間,是機體復(fù)原和整合過程，其生理重要性僅次于呼吸和心跳。目前國際上通行的睡眠分類方法,就是按照腦電圖(EEG)的變化、眼球運動的情況和肌張力的變化來分的。睡眠意義腦電圖（EEG）眼球運動肌張力變化4非快速眼動睡眠快藥物干預(yù)在失眠治療中居于主導(dǎo)地位藥物治療非藥物治療急性失眠患者宜早期應(yīng)用藥物治療對于亞急性或慢性失眠患者，無論是原發(fā)還是繼發(fā)，在應(yīng)用藥物治療的同時應(yīng)當輔以心理行為治療，即使是那些已經(jīng)長期服用鎮(zhèn)靜催眠藥物的失眠患者亦是如此針對失眠的心理行為治療方法主要是認知行為治療(CBT-I)目前國內(nèi)能夠從事心理行為治療的專業(yè)資源相對匱乏，具有這方面專業(yè)資質(zhì)認證的人員不多，單純采用CBT-I也會面臨依從性的問題其他非藥物治療如飲食療法、芳香療法、順勢療法、光照療法、按摩等缺乏令人信服的大樣本對照研究；傳統(tǒng)中醫(yī)學治療失眠難以用現(xiàn)代詢證醫(yī)學模式進行評估藥物干預(yù)仍然占據(jù)失眠治療的主導(dǎo)地位中國成人失眠診斷與治療指南.藥物干預(yù)在失眠治療中居于主導(dǎo)地位藥物治療非藥物治療急性失眠患常用失眠治療藥物苯二氮卓類非苯二氮卓類褪黑素受體激動劑抗抑郁藥物失眠治療藥物艾司唑侖、阿普唑侖、

地西泮、勞拉西泮等唑吡坦、佐匹克隆

扎來普隆、右佐匹克隆阿米替林、多塞平

文拉法新、度洛西汀雷美爾通、阿戈美拉汀

特斯美爾通苯二氮卓類和非苯二氮卓類合稱為苯二氮卓受體激動劑(BZRAs)中國成人失眠診斷與治療指南.中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會睡眠障礙學組,2012.常用失眠治療藥物苯二氮卓類非苯二氮卓類褪黑素受體激動劑抗抑郁苯二氮卓受體激動劑發(fā)展的重要時間點1970s1960第一個苯二氮卓類藥物氯氮卓投入臨床使用1963地西泮投入臨床使用苯二氮卓類藥物占據(jù)主導(dǎo)1988唑吡坦上市1996唑吡坦在中國上市1987第一個非苯二氮卓類藥物佐匹克隆上市2005右佐匹克隆上市2008右佐匹克隆在中國上市非苯二氮卓類藥物異軍突起1999扎來普隆上市苯二氮卓受體激動劑發(fā)展的重要時間點1970s1960第一個苯苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥概述苯二氮卓類20世紀60年代后相繼問世的一類具有鎮(zhèn)靜、催眠及抗焦慮等作用的藥物，以其明顯優(yōu)于巴比妥類藥物的特性而被廣泛應(yīng)用于失眠的治療作用機制與巴比妥類藥物相似，同為GABA受體激動劑藥理學作用包括鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、肌松和抗驚厥作用除鎮(zhèn)靜催眠以外也用于抗焦慮和抗癲癇的持續(xù)治療苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥概述苯二氮卓類20世紀60年代后相苯二氮卓類藥物的作用機制苯二氮卓類

GABAa受體非特異性作用于α1、α2、α3或α5亞基氯離子通道開放細胞膜超極化氯離子流入細胞內(nèi)神經(jīng)元興奮性下降苯二氮卓在GABAa受體上具有與巴比妥類不同的作用靶點與巴比妥增加氯離子通道開放時間不同，苯二氮卓通過增加氯離子通道開放頻率使大量氯離子進入神經(jīng)元細胞

鎮(zhèn)靜催眠開放頻率增加楊世杰.藥理學.第二版.2010:115.苯二氮卓類作用于GABAa受體苯二氮卓類藥物的作用機制苯二氮卓類GABAa受體非特異性睡眠結(jié)構(gòu)10睡眠結(jié)構(gòu)101.NREMSleep(75%-80%)

A.Stage12%-5%B.Stage245%-55%C.Stage33%-8%D.Stage410%-15%2.REMSleep(20-25%)睡眠分期睡眠的質(zhì)量與3-4期及REM睡眠有關(guān)淺睡深睡1.NREMSleep(75%-80%)睡眠分期睡眠的質(zhì)苯二氮卓類藥物對睡眠結(jié)構(gòu)的影響大部分苯二氮卓類藥物均會對睡眠結(jié)構(gòu)造成如下改變縮短睡眠潛伏期減少覺醒次數(shù)常減少非快速眼動期第一階段時間增加非快速眼動期第二階段時間顯著減少非快速眼動期第三、四階段時間(慢波睡眠)增加從入睡到第一次快速眼動期睡眠的時間減少快速眼動期睡眠苯二氮卓類增加睡眠總時間主要是通過增加非快速眼動期睡眠第二階段實現(xiàn)的，長期使用常會使其對睡眠結(jié)構(gòu)的影響減弱HobbsWR,RallTW,VerdoornTA.Hypnoticsandsedatives;ethanol.In:GilmanAG,consultinged.;HardmanJG,LimbirdLE,eds-inchief;MolinoffPB,RoddonRW,eds.Goodman&Gilman’sThePharmacologicalBasisofTherapeutics.9thed.NewYork,NY:McGraw-HillBookCo.;1996:361–396.苯二氮卓類藥物對睡眠結(jié)構(gòu)的影響大部分苯二氮卓類藥物均會對睡眠苯二氮卓類藥物遇到的問題——不良反應(yīng)苯二氮卓類藥物對GABAa受體非特異性的作用機制導(dǎo)致明顯的不良反應(yīng)苯二氮卓類GABAa受體α1亞基氯離子通道開放鎮(zhèn)靜催眠1α3亞基α2亞基α5亞基抗焦慮、肌松1認知和記憶功能損害1抗焦慮21.PaulJ.Whiting,etal.DDT.2003;8(10):445-450.2.RebeccaDias,etal.TheJournalofNeuroscience.2005;25(46):10682-10688.3.TheAmericanPsychiatricPressTextbookofSubstanceAbuseTreatment.1994;179-190.4.

LongoLP,etal.AmFamPhysician.2000;61:2121–2128.此外，苯二氮卓類停藥可引起反跳性失眠和撤藥反應(yīng)3，并有導(dǎo)致濫用的傾向4苯二氮卓類藥物遇到的問題——不良反應(yīng)苯二氮卓類藥物對GABA地西泮安全性不足而應(yīng)限制使用比爾斯標準老年人對地西泮等長效苯二氮卓類藥物敏感性更高，代謝更慢，并增加認知功能損害、跌倒等風險，因此不建議在老年人中使用21.Guidanceontheuseofzaleplon,zolpidemandzopiclonefortheshort-termmanagementofinsomnia,2004.2.AmericanGeriatricsSocietyUpdatedBeersCriteriaforPotentiallyInappropriateMedicationUseinOlderAdults,2012.NICE指南地西泮等長效苯二氮卓類藥物更易產(chǎn)生次日殘留效應(yīng)，這可能影響精神功能，造成精神運動損害，從而能影響日常行為功能1更易產(chǎn)生不良反應(yīng)指南推薦限制地西泮的使用地西泮安全性不足而應(yīng)限制使用比爾斯標準老年人對地西泮等長效苯勞拉西泮顯著影響精神運動功能P<0.0001DSST測試正確數(shù)(個)納入12名健康男性受試者的隨機雙盲對照研究顯示，勞拉西泮顯著影響認知和精神運動功能DSST:數(shù)字符號替換測試，考察知覺、眼球運動和精確的手部運動等機能整合D.Allen,etal.EuropeanJournalofClinicalPharmacology.1993;45(4):313-320.勞拉西泮顯著影響精神運動功能P<0.0001DSST測試正確常用苯二氮卓類藥物的總體安全性藥物宿醉失眠反跳耐受性成癮性

苯二氮卓類三唑侖0++++++++咪達唑侖0++++++++氯硝西泮+~++++~+++++~+++++硝西泮+++0+++地西泮++++++阿普唑侖+++艾司唑侖+++勞拉西泮0+++

非苯二氮卓類唑吡坦0+00以唑比坦作對比中國成人失眠診斷與治療指南.常用苯二氮卓類藥物的總體安全性藥物宿醉失眠反跳耐受性成癮性苯二氮卓類艾司唑侖氟西泮夸西泮替馬西泮三唑侖阿普唑侖氯氮卓地西泮勞拉西泮咪達唑侖苯二氮卓類藥物治療失眠——適應(yīng)癥or副作用該5種藥物獲得美國FDA批準用于失眠的治療苯二氮卓類藥物兼具鎮(zhèn)靜催眠，當用于非治療失眠的用途時，催眠作用易成為藥物副作用三唑侖在國內(nèi)屬于一類精神藥品管理不推薦用于失眠的治療苯二氮卓類艾司唑侖苯二氮卓類藥物治療失眠——適應(yīng)癥or副作用失眠并非氯硝西泮的推薦適應(yīng)癥美國食品和藥物管理局(FDA)處方信息中并未將失眠作為氯硝西泮的適應(yīng)癥1因氯硝西泮會影響認知和運動功能，服用時應(yīng)避免需要精力集中的危險性活動長期過量使用可導(dǎo)致嚴重的撤藥反應(yīng)《加拿大醫(yī)學會雜志》推薦2：由于其藥效強且作用時間長，氯硝西泮不應(yīng)在老年失眠患者中使用1.Klonopin(clonazepam)PrescribingInformation.Availableat:/drugsatfda_docs/label/2009/017533s045,020813s005lbl.pdf.2.NormanWolkove,etal.CMAJ.2007;176(10):1449-1454..失眠并非氯硝西泮的推薦適應(yīng)癥美國食品和藥物管理局(FDA)處19192020苯二氮卓類藥物的問題——停藥反跳苯二氮卓類藥物按照半衰期長短分為長效、中效和短效藥物其中中短效藥物容易發(fā)生反跳性失眠1達峰時間(h)半衰期(h)口服生物利用度代謝產(chǎn)物長效地西泮0.5~220~7076%去甲地西泮、去甲羥地西泮氯硝西泮1~226~4981.2%~98.1%中效硝西泮28~3678%艾司唑侖310~24短效勞拉西泮21290%葡萄糖醛酸勞拉西泮阿普唑侖1~212~15α-羥基阿普唑侖咪達唑侖0.5~12~350%1中國成人失眠診斷和治療指南2012苯二氮卓類藥物的問題——停藥反跳苯二氮卓類藥物按照半衰期長短咪達唑侖停藥易引起反彈性失眠納入6例29~60歲失眠患者的睡眠實驗研究，評估咪達唑侖對失眠患者睡眠的影響MontiJM,etal.EurJClinPharmacol.1982;21(6):479-484.P<0.05(min)(min)咪達唑侖停藥易引起反彈性失眠納入6例29~60歲失眠患者的睡非苯二氮卓類藥物的崛起唑吡坦的化學結(jié)構(gòu)20世紀七、八十年代，人們開始關(guān)注苯二氮卓類藥物的白天鎮(zhèn)靜及對精神和記憶功能損害等不良反應(yīng)，這促成了新一代鎮(zhèn)靜催眠藥的研發(fā)1987年，第一個非苯二氮卓類藥物佐匹克隆上市，迅速成為失眠短期治療的標準藥物佐匹克隆的化學結(jié)構(gòu)其他非苯二氮卓類如扎來普隆、右佐匹克隆相繼投入臨床使用現(xiàn)今，非苯二氮卓類以其良好的安全性正逐漸取代苯二氮卓的地位成為失眠治療的標準藥物1988年，第一個非苯二氮卓類藥物唑吡坦上市，

迅速成為失眠短期治療的標準藥物非苯二氮卓類藥物的崛起唑吡坦的化學結(jié)構(gòu)20世紀七、八十年代，非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥概述對苯二氮卓類藥物不良反應(yīng)的日益關(guān)注促成了新一代非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥的問世。自上個世紀80年代末期以來，該類藥物發(fā)展迅速，目前投入臨床使用的有唑吡坦、佐匹克隆、扎來普隆、右佐匹克隆唑吡坦的化學結(jié)構(gòu)佐匹克隆的化學結(jié)構(gòu)扎來普隆的化學結(jié)構(gòu)右佐匹克隆的化學結(jié)構(gòu)非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥概述對苯二氮卓類藥物不良反應(yīng)的日益關(guān)注非苯二氮卓藥物中唑比坦受體結(jié)合特異性更好GABAa受體α1α2α3α5鎮(zhèn)靜催眠2抗焦慮、肌松2抗焦慮3認知和記憶功能損害2唑吡坦4√佐匹克隆5√√右佐匹克隆6√√√苯二氮卓類4√√√√1.黃薛冰,等.臨床精神醫(yī)學雜志.2000;10(4):253-254.2.PaulJ.Whiting,etal.DDT.2003;8(10):445-450.3.RebeccaDias,etal.TheJournalofNeuroscience.2005;25(46):10682-10688.

4.DarcourtG,etal.JPsychopharmacol.1999;13(1):81-93.5.RobertE,eral.TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics.2006;317(1):369-377.6.WithdrawalAssessmentReportforLunivia,EuropeanMedicinesAgency.唑吡坦是第二個非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥，選擇性作用于GABAa-α1亞基，增加受體與GABA的親和力，從而導(dǎo)致氯離子通道開放，引起細胞膜超極化，抑制神經(jīng)細胞元激動1非苯二氮卓藥物中唑比坦受體結(jié)合特異性更好GABAa受體α1α非苯二氮卓類藥物半衰期較短達峰時間(h)半衰期(h)口服生物利用度唑吡坦0.3~32.470%佐匹克隆1.5~2580%右佐匹克隆1680%扎來普隆1130%非苯二氮卓類藥物的藥代動力學特點數(shù)據(jù)來源:藥智數(shù)據(jù).非苯二氮卓類藥物半衰期較短達峰時間(h)半衰期(h)口服生物薈萃分析：非苯二氮卓類藥物治療失眠

療效肯定最新發(fā)表的meta分析匯總了既往高質(zhì)量的有關(guān)非苯二氮卓類藥物治療失眠的臨床研究數(shù)據(jù)13項研究4378例患者非苯二氮卓類藥物治療組較對照組能夠顯著降縮導(dǎo)睡眠儀監(jiān)測的睡眠潛伏期以及患者主觀睡眠潛伏期納入meta分析的主要非苯二氮卓類藥物為常用的唑比坦和扎來普隆Huedo-MedinaTB,KirschI,MiddlemassJ,etal..BMJ:BritishMedicalJournal,2011,345:e8343-e8343.薈萃分析：非苯二氮卓類藥物治療失眠

療效肯定最新發(fā)表的met非苯二氮卓類藥物

顯著縮短入睡時間，減少覺醒次數(shù)失眠患者組(n=27)、正常對照組(n=33)，患者組給予唑吡坦治療，通過多導(dǎo)睡眠圖(PSG)連續(xù)監(jiān)測唑吡坦對失眠患者睡眠腦電活動的影響患者組睡眠潛伏期時間(min)P<0.01李素芳,等.中國神經(jīng)精神疾病雜志.2008;34(5):303-305.納入95例失眠患者的雙盲隨機對照實驗，分別給予唑吡坦(n=47)和三唑侖(n=48)治療，于第8~90天內(nèi)評估臨床睡眠指標，對比唑吡坦和三唑侖的療效和安全性81530456075900.0-0.5-1.0-1.5-2.0-2.5-3.0**與三唑侖相比P<0.05唑吡坦三唑侖與基線相比次數(shù)變化值唑吡坦與三唑侖治療后夜間醒來次數(shù)變化R.Pagot,etal.CurrentTherapeuticResearch.1993;53(1):88-97.睡眠潛伏期(min)治療天數(shù)(日)非苯二氮卓類藥物

顯著縮短入睡時間，減少覺醒次數(shù)失眠患者組(非苯二氮卓類較苯二氮卓類藥物安全性更好藥物宿醉效果失眠反跳耐受性成癮性苯二氮卓類三唑侖0++++++++咪達唑侖0++++++++氯硝西泮+~++++~+++++~+++++硝西泮+++0+++地西泮++++++阿普唑侖+++艾司唑侖+++勞拉西泮0+++非苯二氮卓類唑吡坦0+00佐匹克隆+++++++扎來普隆無資料0±5周產(chǎn)生無資料右佐匹克隆0000中國成人失眠診斷與治療指南.中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會睡眠障礙學組,2012.非苯二氮卓類較苯二氮卓類藥物安全性更好藥物宿醉效果失眠反跳耐行養(yǎng)玲,等.中國行為醫(yī)學科學雜志.2002;11(2):186.唑吡坦不易產(chǎn)生宿醉效應(yīng)和反跳性失眠納入20名失眠患者的自身對照開放性研究，先后給予唑吡坦和阿普唑侖治療一周并于次日清晨評估療效與安全性指標不良反應(yīng)發(fā)生率(%)納入479例慢性原發(fā)性失眠患者的雙盲等效性實驗，分別給予唑吡坦和佐匹克隆治療，14天后停藥并隨訪一周，比較兩組在隨訪時的睡眠指標與基線值相比的變化情況P=0.005患者比例(%)STSUTSUI,etal.TheJournalofInternationalMedicalResearch.2001;29:163-177.阿普唑侖唑吡坦行養(yǎng)玲,等.中國行為醫(yī)學科學雜志.2002;11(2納入16名健康受試者(平均年齡24.5歲)的雙盲交叉研究，使用駕駛測試評估氟硝西泮、佐匹克隆、唑吡坦的次日殘留效應(yīng)唑吡坦不影響次日行為功能唑吡坦對次日駕駛表現(xiàn)的影響顯著低于佐匹克隆與氟硝西泮525153橫向位置平均變化值(m)P<0.001P<0.001橫向位置平均變化值：評估車輛控制的精確指標，數(shù)值越小，車輛控制越好M.L.Bocca,etal.Psychopharmacology.1999;143:373-379納入16名健康受試者(平均年齡24.5歲)的雙盲交叉研究，使91.5%非苯二氮卓類藥物不影響次日認知和記憶功能唑吡坦對次日記憶和認知功能的影響顯著低于氟硝西泮P<0.05納入12名失眠患者的對照研究，評估唑吡坦和氟硝西泮對日間認知功能的影響DujardinK,etal.Pharmacopsychiat.1998;31:14-18.符號識別正確率聽力測試正確數(shù)單詞記憶正確數(shù)91.5%非苯二氮卓類藥物不影響次日認知和記憶功能唑吡坦對次苯二氮卓類受體激動劑藥物比較小結(jié)苯二氮卓類非苯二氮卓類作用機制對GABAa受體多個亞基α1、α2、α3、α5非特異性結(jié)合僅作用于GABAa受體α1亞基藥代特點半衰期較長半衰期短臨床應(yīng)用宿醉效應(yīng)明顯宿醉效應(yīng)不明顯不良反應(yīng)多見不良反應(yīng)較少反跳性失眠常見反跳性失眠少見鎮(zhèn)靜治療、抗焦慮治療等用途時同時伴有催眠作用專用于失眠治療兩類藥物作用機制和藥代特點的差異使得非苯二氮卓藥物在失眠治療方面更受推薦苯二氮卓類受體激動劑藥物比較小結(jié)苯二氮卓類非苯二氮卓類作用機扎來普隆的療效與安全性納入238名失眠患者的多中心隨機雙盲對照研究，分別給予唑吡坦(n=120)和佐匹克隆(n=118)治療2周，結(jié)果顯示唑吡坦和扎來普隆治療失眠療效相當患者人數(shù)(名)P>0.05李樂華,等.中國新藥與臨床雜志.2003;11(22):667-670.扎來普隆的療效與安全性納入238名失眠患者的多中心隨機雙盲對佐匹克隆的療效和安全性納入479例慢性原發(fā)性失眠患者的雙盲等效性實驗，分別給予唑吡坦和佐匹克隆治療，對比唑吡坦和佐匹克隆的療效和安全性，唑吡坦組入睡時間改善比例以及發(fā)生反跳性失眠的患者比例顯著低于佐匹克隆組入睡時間得到改善的患者比例(%)P=0.041STSUTSUI,etal.TheJournalofInternationalMedicalResearch.2001;29:163-177.P=0.005患者比例(%)佐匹克隆的療效和安全性納入479例慢性原發(fā)性失眠患者的雙盲等右佐匹克隆治療失眠的優(yōu)劣優(yōu)勢劣勢縮短睡眠潛伏期的同時改善睡眠維持1第一個經(jīng)FDA指定能長期服用(>6個月)的鎮(zhèn)靜催眠藥物2經(jīng)CYP3A4酶代謝，易發(fā)生藥物間相互作用，在服用中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑的患者中應(yīng)減量1由于對胎兒有影響而被FDA劃為C類孕婦用藥(依照推薦度強弱分為(A,B,C,D,X)1動物模型實驗中顯示其具有致癌性1增加頭痛、呼吸道感染、口干、眩暈、皮疹、味道不佳(達34%)和嗜睡的風險11.Lunesta?(eszopiclone)prescribinginformation,SepracorPharmaceuticals.Availableat:/PostedApprovedLabelingText.pdf.2.BenjaminChavez,etal.P&T?.2005;30(7):388-391.右佐匹克隆治療失眠的優(yōu)劣優(yōu)勢劣勢縮短睡鎮(zhèn)靜催眠藥物種類繁多，如何選擇呢？療效安全性阿普唑侖苯二氮卓類非苯二氮卓類艾司唑侖地西泮勞拉西泮……唑吡坦佐匹克隆右佐匹克隆扎來普隆鎮(zhèn)靜催眠藥物種類繁多，如何選擇呢？療效安全性阿普唑侖苯二氮卓治療失眠藥物選擇需考慮的因素把握獲益與風險的平衡，兼顧個體化原則現(xiàn)患的其他疾病癥狀的針對性既往用藥反應(yīng)患者一般狀況藥物相互作用藥物不良反應(yīng)治療失眠藥物選擇需考慮的因素把握獲益與風險的平衡，兼顧個體化非苯二氮卓類是指南推薦的失眠治療首選藥物對GABAA-1亞基更具選擇性，主要發(fā)揮催眠作用失眠病因?qū)σ蛑委熋鞔_病因病因不明建立健康睡眠習慣，必要的認知行為治療對癥治療BZRAs(首選非BZDs)褪黑素受體激動劑療效評估(4周內(nèi))癥狀改善癥狀無改善逐步停藥變更為另一種BZRAs變更為另一種認知行為療法應(yīng)用具有催眠作用的抗抑郁劑聯(lián)合應(yīng)用BZRAs、抗抑郁劑和認知行為療法中國成人失眠診斷與治療指南.中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會睡眠障礙學組.2012.非苯二氮卓類是指南推薦的失眠治療首選藥物對GABAA-1亞慢性失眠應(yīng)使用非苯二氮卓類藥物間歇治療對于慢性失眠患者，從安全角度和服藥的依從性方面考慮，提倡非苯二氮卓類藥物間歇治療，即每周選擇數(shù)晚服藥而不是連續(xù)每晚用藥《中國成人失眠診斷與治療指南》間歇治療(每周給藥3~5次)患者根據(jù)睡眠需求按需服用預(yù)期入睡困難時：于上床睡眠前5~10分鐘服用根據(jù)夜間睡眠的需求：于上床后30分鐘仍不能入睡時服用夜間醒來無法再次入睡，且距預(yù)期起床時間大于5小時，可以服用(僅適合使用短半衰期藥物)根據(jù)白天活動的需求(次日有重要工作或事務(wù)時),于睡前服用中國成人失眠診斷與治療指南.中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會睡眠障礙學組,2012.慢性失眠應(yīng)使用非苯二氮卓類藥物間歇治療對于慢性失眠患者，從安伴呼吸系統(tǒng)疾病失眠患者的藥物治療睡眠呼吸障礙合并失眠慢性阻塞性肺病、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征慎用BZDs輕-中度COPD穩(wěn)定期non-BZDs唑吡坦和佐匹克隆尚無呼吸功能不良反應(yīng)報道老年睡眠呼吸暫停單用唑吡坦等短效促眠藥物可獲益高碳酸血癥明顯的COPD急性加重期、限制性通氣功能障礙失代償期禁用BZDs褪黑素受體激動劑雷美爾通伴呼吸系統(tǒng)疾病失眠患者的藥物治療睡眠呼吸障礙合并失眠慢性阻塞美國《臨床睡眠醫(yī)學雜志》指南推薦

原發(fā)性失眠藥物治療首選唑吡坦指南指出：原發(fā)性失眠藥物治療首選短效/即效苯二氮卓受體激動劑或雷美替胺。包括唑吡坦、扎來普隆、右佐匹克隆、三唑侖和替馬西泮半衰期很短，因此可縮短睡眠潛伏期而對睡眠維持作用不大扎來普隆雷美替胺唑吡坦右佐匹克隆替馬西泮半衰期較長，因此可改善睡眠維持，也更易產(chǎn)生殘留效應(yīng)三唑侖可引起反跳性焦慮，不作為一線鎮(zhèn)靜催眠藥物SSchutte-Rodin,LBroch,etal.JournalofClinicalSleepMedicine.2008;4(5):487-504.美國《臨床睡眠醫(yī)學雜志》指南推薦

原發(fā)性失眠藥物治療首選唑吡NICE推薦：需考慮非苯二氮卓類藥物不良反應(yīng)換藥對非苯二氮卓類藥物(如唑吡坦)無反應(yīng)的失眠患者不應(yīng)更換為其他非苯二氮卓類，僅當患者經(jīng)歷藥物引起的不良反應(yīng)(如佐匹克隆的金屬味道)時才可更換；由于佐匹克隆的宿醉風險，65歲以上現(xiàn)服用佐匹克隆的老年患者如需繼續(xù)服藥，應(yīng)更換為唑吡坦；現(xiàn)服用佐匹克隆的工作年齡人群如經(jīng)歷宿醉效應(yīng)和不良味道，應(yīng)允許更換為其他非苯二氮卓類藥物。GuidelinesfortheInpatientTreatmentofInsomniainAdult,Version3.NICE推薦：對非苯二氮卓類藥物(如唑吡坦)無反應(yīng)的失眠患者苯二氮卓受體激動劑發(fā)展與選擇課件苯二氮卓受體激動劑發(fā)展與選擇課件總結(jié)苯二氮卓類作為傳統(tǒng)治療失眠的藥物，療效肯定，但存在不良反應(yīng)較多、宿醉效應(yīng)明顯、反跳性失眠等問題非苯二氮卓類藥物自20世紀80年代問世以來，以其顯著的療效和良好的安全性逐漸取代苯二氮卓類的傳統(tǒng)地位成為失眠治療標準用藥失眠治療應(yīng)把握獲益與風險的平衡、兼顧個體化原則，綜合考慮選藥。非苯二氮卓類藥物應(yīng)作為治療失眠的首選。總結(jié)苯二氮卓類作為傳統(tǒng)治療失眠的藥物，療效肯定，但存在不良反TMS可用于研究和治療睡眠障礙47Theneurobiology,investigation,andtreatmentofchronicinsomniaRiemannet

al.,

LancetNeurol2015睡眠障礙是很多內(nèi)科疾病，神經(jīng)疾病和精神障礙的癥狀表現(xiàn)。作為一類疾病，睡眠障礙會造成沉重的健康經(jīng)濟負擔，并且是心臟疾病、精神障礙包括認知損傷發(fā)生的風險因素，上述疾病的發(fā)展進程睡眠障礙的治療包括苯二氮草類藥物、苯二氮草類受體拮抗劑和認知行為療法。而當前磁刺激和電刺激也成為治療和研究睡眠障礙的熱點TMS可用于研究和治療睡眠障礙47Theneurobiol使用TMS探索神經(jīng)可塑性及皮質(zhì)興奮性Scalise運用TMS研究了健康睡眠者在一晚片段化睡眠之后的實踐依賴可塑性（practice-dependentplasticity）和皮質(zhì)抑制/興奮性，發(fā)現(xiàn)運動閾值（MT）和斯坦福嗜睡量表評分顯著增加，但運動誘發(fā)電位、靜止期和皮層內(nèi)抑制未見明顯變化。研究結(jié)果提示片段化睡眠可破壞夜間睡眠和增加白天的嗜睡。但上述結(jié)果同TMS改變的睡眠剝奪的結(jié)果并不一致，研究者認為睡眠剝奪和片段化睡眠的表現(xiàn)不同是基于作用的運動皮質(zhì)的腦網(wǎng)絡(luò)不同48Scaliseet

al.,

SleepMed2014使用TMS探索神經(jīng)可塑性及皮質(zhì)興奮性Scalise運用TMS使用TMS探索失眠患者皮質(zhì)興奮性49Werfetal.,BiolPsychiatry2008由于失眠患者存在腦結(jié)構(gòu)和功能異常，有研究者運用TMS作為研究工具發(fā)現(xiàn)失眠患者的皮層內(nèi)興奮存在異常，并提示降低的皮層內(nèi)易化可能是失眠患者的狀態(tài)標記物使用TMS探索失眠患者皮質(zhì)興奮性49Werfetal.,使用TMS探索慢性失眠者的神經(jīng)可塑性50Salas

et

al.

Sleep

2014約翰霍普金斯醫(yī)學院的Salas等使用TMS評估CI同健康睡眠者的使用依賴性可塑性(use-dependent

plasticity)。研究發(fā)現(xiàn)CI的神經(jīng)可塑性改變多于健康睡眠者，由于CI缺乏皮質(zhì)間抑制使其皮質(zhì)間的聯(lián)系增多。該研究為探索治療慢性失眠提供了新的角度使用TMS探索慢性失眠者的神經(jīng)可塑性50SalasetaTMS改善睡眠結(jié)構(gòu)51有研究者比較了rTMS、藥物及心理治療對于失眠的療效，發(fā)現(xiàn)接受為期2周的rTMS治療在改善3期睡眠及REM睡眠顯著優(yōu)于另外兩組。并且失眠復(fù)發(fā)率也是rTMS組最低。研究結(jié)果提示，rTMS組能夠改善睡眠結(jié)構(gòu)，顯著減少身體覺醒水平，提供了一種更好的長程治療方式Jiang

et

al.,

CellBiochemBiophys2013

TMS改善睡眠結(jié)構(gòu)51有研究者比較了rTMS、藥物及心理治療TMS影響睡眠結(jié)構(gòu)及睡眠效率瑞士的Khatami探索了運用θ波脈沖刺激（TBS）作用于失眠癥患者的DLPFC。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TBS可顯著影響睡眠的鞏固，2期睡眠的潛伏期和睡眠效率，但對于睡眠剝奪或精神運動性失眠患者沒有作用，同TBS類型或作用靶點無關(guān)。并且TBS的影響可持續(xù)一整天。該研究為更深入的探索運用TBS治療睡眠障礙奠定了基礎(chǔ)52Khatami

et

al.,

FrontHumNeurosci2014TMS影響睡眠結(jié)構(gòu)及睡眠效率瑞士的Khatami探索了運用θ使用TMS探索OSAS患者運動皮層抑制性53Dasetal.,SleepMed2013為了證實OSAS患者存在皮層興奮性異常，研究者給予13例未經(jīng)治療的OSAS患者和12名健康對照10HZ的rTMS刺激其運動皮層，發(fā)現(xiàn)OSAS患者對rTMS無反應(yīng)，提示OSAS患者存在運動皮層抑制使用TMS探索OSAS患者運動皮層抑制性53DasetaTMS對不寧腿綜合征的治療作用

54Yanget

al.,

ChinMedJ(Engl)2015

無創(chuàng)性的rTMS可改善皮質(zhì)興奮性，因此被認為可以用于治療大腦過度興奮或輕度興奮障礙我國學者發(fā)現(xiàn)，40例不寧腿綜合征患者接受高頻rTMS（10HZ,

100%MT，18天內(nèi)予14次治療）刺激運動皮質(zhì)支配腿部運動的腦區(qū)。結(jié)果證明，高頻rTMS可以顯著改善運動系統(tǒng)異常、睡眠障礙和不寧腿綜合征患者的焦慮。提示rTMS可能是治療不寧腿綜合征的有效策略TMS對不寧腿綜合征的治療作用54Yangetal.,TMS可改善睡眠剝奪后的認知功能美國科羅拉多大學的Luber研究員認為運用fMRI-rTMS（2天，4次刺激）刺激左側(cè)額葉皮質(zhì)，可通過改善神經(jīng)可塑性，調(diào)節(jié)局部神經(jīng)環(huán)路，減輕睡眠剝奪造成的workingmemory損傷

分組：Active+5HZ+睡眠剝奪Sham+5HZ+睡眠剝奪

Active+5HZ+無睡眠剝奪

Sham+5HZ+無睡眠剝奪55rTMS刺激組WM同無睡眠剝奪的受試者表現(xiàn)相同，而偽刺激組WM表現(xiàn)為睡眠剝奪Luberet

al.,

Sleep

2013TMS可改善睡眠剝奪后的認知功能55rTMS刺激組WM同無睡苯二氮卓受體激動劑發(fā)展與選擇課件苯二氮卓受體激動劑的發(fā)展與選擇苯二氮卓受體激動劑的發(fā)展與選擇失眠是發(fā)生率很高的健康問題1.LegerD,etal.CurrMedResOpin.2005;21(11):1785-1792.2.CharlesM,etal.SleepMedicineClinics.2013;8(3):281-297.3.YongWonCho,etal.JClinNeurol.2009;5(1):20-23.4.ZailinawatiA,etal.AsiaPacJPublicHealth.2008;20(3):224-233.5.多項研究表明，失眠在世界范圍內(nèi)的發(fā)生率很高1-4中國的失眠發(fā)生率高5我國成年人的失眠患病率達57%人群比例(%)2006年中國6城市普通人群失眠狀況調(diào)查報告:覆蓋北京、上海、廣州等6個城市,共納入2657名調(diào)查對象失眠是發(fā)生率很高的健康問題1.LegerD,etal消除身體疲勞保護大腦，提高記憶力增強機體抵抗力促進兒童成長發(fā)育加快皮膚的再生，預(yù)防皮膚衰老59睡眠功能消除身體疲勞保護大腦，提高記憶力增強機體抵抗力促進兒童成長發(fā)睡眠意義腦電圖（EEG）眼球運動肌張力變化60非快速眼動睡眠(non-rapideyemovement,NREM)快速眼動睡眠(rapideyemovement,REM)睡眠約占人一生1/3的時間,是機體復(fù)原和整合過程，其生理重要性僅次于呼吸和心跳。目前國際上通行的睡眠分類方法,就是按照腦電圖(EEG)的變化、眼球運動的情況和肌張力的變化來分的。睡眠意義腦電圖（EEG）眼球運動肌張力變化4非快速眼動睡眠快藥物干預(yù)在失眠治療中居于主導(dǎo)地位藥物治療非藥物治療急性失眠患者宜早期應(yīng)用藥物治療對于亞急性或慢性失眠患者，無論是原發(fā)還是繼發(fā)，在應(yīng)用藥物治療的同時應(yīng)當輔以心理行為治療，即使是那些已經(jīng)長期服用鎮(zhèn)靜催眠藥物的失眠患者亦是如此針對失眠的心理行為治療方法主要是認知行為治療(CBT-I)目前國內(nèi)能夠從事心理行為治療的專業(yè)資源相對匱乏，具有這方面專業(yè)資質(zhì)認證的人員不多，單純采用CBT-I也會面臨依從性的問題其他非藥物治療如飲食療法、芳香療法、順勢療法、光照療法、按摩等缺乏令人信服的大樣本對照研究；傳統(tǒng)中醫(yī)學治療失眠難以用現(xiàn)代詢證醫(yī)學模式進行評估藥物干預(yù)仍然占據(jù)失眠治療的主導(dǎo)地位中國成人失眠診斷與治療指南.藥物干預(yù)在失眠治療中居于主導(dǎo)地位藥物治療非藥物治療急性失眠患常用失眠治療藥物苯二氮卓類非苯二氮卓類褪黑素受體激動劑抗抑郁藥物失眠治療藥物艾司唑侖、阿普唑侖、

地西泮、勞拉西泮等唑吡坦、佐匹克隆

扎來普隆、右佐匹克隆阿米替林、多塞平

文拉法新、度洛西汀雷美爾通、阿戈美拉汀

特斯美爾通苯二氮卓類和非苯二氮卓類合稱為苯二氮卓受體激動劑(BZRAs)中國成人失眠診斷與治療指南.中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會睡眠障礙學組,2012.常用失眠治療藥物苯二氮卓類非苯二氮卓類褪黑素受體激動劑抗抑郁苯二氮卓受體激動劑發(fā)展的重要時間點1970s1960第一個苯二氮卓類藥物氯氮卓投入臨床使用1963地西泮投入臨床使用苯二氮卓類藥物占據(jù)主導(dǎo)1988唑吡坦上市1996唑吡坦在中國上市1987第一個非苯二氮卓類藥物佐匹克隆上市2005右佐匹克隆上市2008右佐匹克隆在中國上市非苯二氮卓類藥物異軍突起1999扎來普隆上市苯二氮卓受體激動劑發(fā)展的重要時間點1970s1960第一個苯苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥概述苯二氮卓類20世紀60年代后相繼問世的一類具有鎮(zhèn)靜、催眠及抗焦慮等作用的藥物，以其明顯優(yōu)于巴比妥類藥物的特性而被廣泛應(yīng)用于失眠的治療作用機制與巴比妥類藥物相似，同為GABA受體激動劑藥理學作用包括鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、肌松和抗驚厥作用除鎮(zhèn)靜催眠以外也用于抗焦慮和抗癲癇的持續(xù)治療苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥概述苯二氮卓類20世紀60年代后相苯二氮卓類藥物的作用機制苯二氮卓類

GABAa受體非特異性作用于α1、α2、α3或α5亞基氯離子通道開放細胞膜超極化氯離子流入細胞內(nèi)神經(jīng)元興奮性下降苯二氮卓在GABAa受體上具有與巴比妥類不同的作用靶點與巴比妥增加氯離子通道開放時間不同，苯二氮卓通過增加氯離子通道開放頻率使大量氯離子進入神經(jīng)元細胞

鎮(zhèn)靜催眠開放頻率增加楊世杰.藥理學.第二版.2010:115.苯二氮卓類作用于GABAa受體苯二氮卓類藥物的作用機制苯二氮卓類GABAa受體非特異性睡眠結(jié)構(gòu)66睡眠結(jié)構(gòu)101.NREMSleep(75%-80%)

A.Stage12%-5%B.Stage245%-55%C.Stage33%-8%D.Stage410%-15%2.REMSleep(20-25%)睡眠分期睡眠的質(zhì)量與3-4期及REM睡眠有關(guān)淺睡深睡1.NREMSleep(75%-80%)睡眠分期睡眠的質(zhì)苯二氮卓類藥物對睡眠結(jié)構(gòu)的影響大部分苯二氮卓類藥物均會對睡眠結(jié)構(gòu)造成如下改變縮短睡眠潛伏期減少覺醒次數(shù)常減少非快速眼動期第一階段時間增加非快速眼動期第二階段時間顯著減少非快速眼動期第三、四階段時間(慢波睡眠)增加從入睡到第一次快速眼動期睡眠的時間減少快速眼動期睡眠苯二氮卓類增加睡眠總時間主要是通過增加非快速眼動期睡眠第二階段實現(xiàn)的，長期使用常會使其對睡眠結(jié)構(gòu)的影響減弱HobbsWR,RallTW,VerdoornTA.Hypnoticsandsedatives;ethanol.In:GilmanAG,consultinged.;HardmanJG,LimbirdLE,eds-inchief;MolinoffPB,RoddonRW,eds.Goodman&Gilman’sThePharmacologicalBasisofTherapeutics.9thed.NewYork,NY:McGraw-HillBookCo.;1996:361–396.苯二氮卓類藥物對睡眠結(jié)構(gòu)的影響大部分苯二氮卓類藥物均會對睡眠苯二氮卓類藥物遇到的問題——不良反應(yīng)苯二氮卓類藥物對GABAa受體非特異性的作用機制導(dǎo)致明顯的不良反應(yīng)苯二氮卓類GABAa受體α1亞基氯離子通道開放鎮(zhèn)靜催眠1α3亞基α2亞基α5亞基抗焦慮、肌松1認知和記憶功能損害1抗焦慮21.PaulJ.Whiting,etal.DDT.2003;8(10):445-450.2.RebeccaDias,etal.TheJournalofNeuroscience.2005;25(46):10682-10688.3.TheAmericanPsychiatricPressTextbookofSubstanceAbuseTreatment.1994;179-190.4.

LongoLP,etal.AmFamPhysician.2000;61:2121–2128.此外，苯二氮卓類停藥可引起反跳性失眠和撤藥反應(yīng)3，并有導(dǎo)致濫用的傾向4苯二氮卓類藥物遇到的問題——不良反應(yīng)苯二氮卓類藥物對GABA地西泮安全性不足而應(yīng)限制使用比爾斯標準老年人對地西泮等長效苯二氮卓類藥物敏感性更高，代謝更慢，并增加認知功能損害、跌倒等風險，因此不建議在老年人中使用21.Guidanceontheuseofzaleplon,zolpidemandzopiclonefortheshort-termmanagementofinsomnia,2004.2.AmericanGeriatricsSocietyUpdatedBeersCriteriaforPotentiallyInappropriateMedicationUseinOlderAdults,2012.NICE指南地西泮等長效苯二氮卓類藥物更易產(chǎn)生次日殘留效應(yīng)，這可能影響精神功能，造成精神運動損害，從而能影響日常行為功能1更易產(chǎn)生不良反應(yīng)指南推薦限制地西泮的使用地西泮安全性不足而應(yīng)限制使用比爾斯標準老年人對地西泮等長效苯勞拉西泮顯著影響精神運動功能P<0.0001DSST測試正確數(shù)(個)納入12名健康男性受試者的隨機雙盲對照研究顯示，勞拉西泮顯著影響認知和精神運動功能DSST:數(shù)字符號替換測試，考察知覺、眼球運動和精確的手部運動等機能整合D.Allen,etal.EuropeanJournalofClinicalPharmacology.1993;45(4):313-320.勞拉西泮顯著影響精神運動功能P<0.0001DSST測試正確常用苯二氮卓類藥物的總體安全性藥物宿醉失眠反跳耐受性成癮性

苯二氮卓類三唑侖0++++++++咪達唑侖0++++++++氯硝西泮+~++++~+++++~+++++硝西泮+++0+++地西泮++++++阿普唑侖+++艾司唑侖+++勞拉西泮0+++

非苯二氮卓類唑吡坦0+00以唑比坦作對比中國成人失眠診斷與治療指南.常用苯二氮卓類藥物的總體安全性藥物宿醉失眠反跳耐受性成癮性苯二氮卓類艾司唑侖氟西泮夸西泮替馬西泮三唑侖阿普唑侖氯氮卓地西泮勞拉西泮咪達唑侖苯二氮卓類藥物治療失眠——適應(yīng)癥or副作用該5種藥物獲得美國FDA批準用于失眠的治療苯二氮卓類藥物兼具鎮(zhèn)靜催眠，當用于非治療失眠的用途時，催眠作用易成為藥物副作用三唑侖在國內(nèi)屬于一類精神藥品管理不推薦用于失眠的治療苯二氮卓類艾司唑侖苯二氮卓類藥物治療失眠——適應(yīng)癥or副作用失眠并非氯硝西泮的推薦適應(yīng)癥美國食品和藥物管理局(FDA)處方信息中并未將失眠作為氯硝西泮的適應(yīng)癥1因氯硝西泮會影響認知和運動功能，服用時應(yīng)避免需要精力集中的危險性活動長期過量使用可導(dǎo)致嚴重的撤藥反應(yīng)《加拿大醫(yī)學會雜志》推薦2：由于其藥效強且作用時間長，氯硝西泮不應(yīng)在老年失眠患者中使用1.Klonopin(clonazepam)PrescribingInformation.Availableat:/drugsatfda_docs/label/2009/017533s045,020813s005lbl.pdf.2.NormanWolkove,etal.CMAJ.2007;176(10):1449-1454..失眠并非氯硝西泮的推薦適應(yīng)癥美國食品和藥物管理局(FDA)處75197620苯二氮卓類藥物的問題——停藥反跳苯二氮卓類藥物按照半衰期長短分為長效、中效和短效藥物其中中短效藥物容易發(fā)生反跳性失眠1達峰時間(h)半衰期(h)口服生物利用度代謝產(chǎn)物長效地西泮0.5~220~7076%去甲地西泮、去甲羥地西泮氯硝西泮1~226~4981.2%~98.1%中效硝西泮28~3678%艾司唑侖310~24短效勞拉西泮21290%葡萄糖醛酸勞拉西泮阿普唑侖1~212~15α-羥基阿普唑侖咪達唑侖0.5~12~350%1中國成人失眠診斷和治療指南2012苯二氮卓類藥物的問題——停藥反跳苯二氮卓類藥物按照半衰期長短咪達唑侖停藥易引起反彈性失眠納入6例29~60歲失眠患者的睡眠實驗研究，評估咪達唑侖對失眠患者睡眠的影響MontiJM,etal.EurJClinPharmacol.1982;21(6):479-484.P<0.05(min)(min)咪達唑侖停藥易引起反彈性失眠納入6例29~60歲失眠患者的睡非苯二氮卓類藥物的崛起唑吡坦的化學結(jié)構(gòu)20世紀七、八十年代，人們開始關(guān)注苯二氮卓類藥物的白天鎮(zhèn)靜及對精神和記憶功能損害等不良反應(yīng)，這促成了新一代鎮(zhèn)靜催眠藥的研發(fā)1987年，第一個非苯二氮卓類藥物佐匹克隆上市，迅速成為失眠短期治療的標準藥物佐匹克隆的化學結(jié)構(gòu)其他非苯二氮卓類如扎來普隆、右佐匹克隆相繼投入臨床使用現(xiàn)今，非苯二氮卓類以其良好的安全性正逐漸取代苯二氮卓的地位成為失眠治療的標準藥物1988年，第一個非苯二氮卓類藥物唑吡坦上市，

迅速成為失眠短期治療的標準藥物非苯二氮卓類藥物的崛起唑吡坦的化學結(jié)構(gòu)20世紀七、八十年代，非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥概述對苯二氮卓類藥物不良反應(yīng)的日益關(guān)注促成了新一代非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥的問世。自上個世紀80年代末期以來，該類藥物發(fā)展迅速，目前投入臨床使用的有唑吡坦、佐匹克隆、扎來普隆、右佐匹克隆唑吡坦的化學結(jié)構(gòu)佐匹克隆的化學結(jié)構(gòu)扎來普隆的化學結(jié)構(gòu)右佐匹克隆的化學結(jié)構(gòu)非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥概述對苯二氮卓類藥物不良反應(yīng)的日益關(guān)注非苯二氮卓藥物中唑比坦受體結(jié)合特異性更好GABAa受體α1α2α3α5鎮(zhèn)靜催眠2抗焦慮、肌松2抗焦慮3認知和記憶功能損害2唑吡坦4√佐匹克隆5√√右佐匹克隆6√√√苯二氮卓類4√√√√1.黃薛冰,等.臨床精神醫(yī)學雜志.2000;10(4):253-254.2.PaulJ.Whiting,etal.DDT.2003;8(10):445-450.3.RebeccaDias,etal.TheJournalofNeuroscience.2005;25(46):10682-10688.

4.DarcourtG,etal.JPsychopharmacol.1999;13(1):81-93.5.RobertE,eral.TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics.2006;317(1):369-377.6.WithdrawalAssessmentReportforLunivia,EuropeanMedicinesAgency.唑吡坦是第二個非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥，選擇性作用于GABAa-α1亞基，增加受體與GABA的親和力，從而導(dǎo)致氯離子通道開放，引起細胞膜超極化，抑制神經(jīng)細胞元激動1非苯二氮卓藥物中唑比坦受體結(jié)合特異性更好GABAa受體α1α非苯二氮卓類藥物半衰期較短達峰時間(h)半衰期(h)口服生物利用度唑吡坦0.3~32.470%佐匹克隆1.5~2580%右佐匹克隆1680%扎來普隆1130%非苯二氮卓類藥物的藥代動力學特點數(shù)據(jù)來源:藥智數(shù)據(jù).非苯二氮卓類藥物半衰期較短達峰時間(h)半衰期(h)口服生物薈萃分析：非苯二氮卓類藥物治療失眠

療效肯定最新發(fā)表的meta分析匯總了既往高質(zhì)量的有關(guān)非苯二氮卓類藥物治療失眠的臨床研究數(shù)據(jù)13項研究4378例患者非苯二氮卓類藥物治療組較對照組能夠顯著降縮導(dǎo)睡眠儀監(jiān)測的睡眠潛伏期以及患者主觀睡眠潛伏期納入meta分析的主要非苯二氮卓類藥物為常用的唑比坦和扎來普隆Huedo-MedinaTB,KirschI,MiddlemassJ,etal..BMJ:BritishMedicalJournal,2011,345:e8343-e8343.薈萃分析：非苯二氮卓類藥物治療失眠

療效肯定最新發(fā)表的met非苯二氮卓類藥物

顯著縮短入睡時間，減少覺醒次數(shù)失眠患者組(n=27)、正常對照組(n=33)，患者組給予唑吡坦治療，通過多導(dǎo)睡眠圖(PSG)連續(xù)監(jiān)測唑吡坦對失眠患者睡眠腦電活動的影響患者組睡眠潛伏期時間(min)P<0.01李素芳,等.中國神經(jīng)精神疾病雜志.2008;34(5):303-305.納入95例失眠患者的雙盲隨機對照實驗，分別給予唑吡坦(n=47)和三唑侖(n=48)治療，于第8~90天內(nèi)評估臨床睡眠指標，對比唑吡坦和三唑侖的療效和安全性81530456075900.0-0.5-1.0-1.5-2.0-2.5-3.0**與三唑侖相比P<0.05唑吡坦三唑侖與基線相比次數(shù)變化值唑吡坦與三唑侖治療后夜間醒來次數(shù)變化R.Pagot,etal.CurrentTherapeuticResearch.1993;53(1):88-97.睡眠潛伏期(min)治療天數(shù)(日)非苯二氮卓類藥物

顯著縮短入睡時間，減少覺醒次數(shù)失眠患者組(非苯二氮卓類較苯二氮卓類藥物安全性更好藥物宿醉效果失眠反跳耐受性成癮性苯二氮卓類三唑侖0++++++++咪達唑侖0++++++++氯硝西泮+~++++~+++++~+++++硝西泮+++0+++地西泮++++++阿普唑侖+++艾司唑侖+++勞拉西泮0+++非苯二氮卓類唑吡坦0+00佐匹克隆+++++++扎來普隆無資料0±5周產(chǎn)生無資料右佐匹克隆0000中國成人失眠診斷與治療指南.中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會睡眠障礙學組,2012.非苯二氮卓類較苯二氮卓類藥物安全性更好藥物宿醉效果失眠反跳耐行養(yǎng)玲,等.中國行為醫(yī)學科學雜志.2002;11(2):186.唑吡坦不易產(chǎn)生宿醉效應(yīng)和反跳性失眠納入20名失眠患者的自身對照開放性研究，先后給予唑吡坦和阿普唑侖治療一周并于次日清晨評估療效與安全性指標不良反應(yīng)發(fā)生率(%)納入479例慢性原發(fā)性失眠患者的雙盲等效性實驗，分別給予唑吡坦和佐匹克隆治療，14天后停藥并隨訪一周，比較兩組在隨訪時的睡眠指標與基線值相比的變化情況P=0.005患者比例(%)STSUTSUI,etal.TheJournalofInternationalMedicalResearch.2001;29:163-177.阿普唑侖唑吡坦行養(yǎng)玲,等.中國行為醫(yī)學科學雜志.2002;11(2納入16名健康受試者(平均年齡24.5歲)的雙盲交叉研究，使用駕駛測試評估氟硝西泮、佐匹克隆、唑吡坦的次日殘留效應(yīng)唑吡坦不影響次日行為功能唑吡坦對次日駕駛表現(xiàn)的影響顯著低于佐匹克隆與氟硝西泮525153橫向位置平均變化值(m)P<0.001P<0.001橫向位置平均變化值：評估車輛控制的精確指標，數(shù)值越小，車輛控制越好M.L.Bocca,etal.Psychopharmacology.1999;143:373-379納入16名健康受試者(平均年齡24.5歲)的雙盲交叉研究，使91.5%非苯二氮卓類藥物不影響次日認知和記憶功能唑吡坦對次日記憶和認知功能的影響顯著低于氟硝西泮P<0.05納入12名失眠患者的對照研究，評估唑吡坦和氟硝西泮對日間認知功能的影響DujardinK,etal.Pharmacopsychiat.1998;31:14-18.符號識別正確率聽力測試正確數(shù)單詞記憶正確數(shù)91.5%非苯二氮卓類藥物不影響次日認知和記憶功能唑吡坦對次苯二氮卓類受體激動劑藥物比較小結(jié)苯二氮卓類非苯二氮卓類作用機制對GABAa受體多個亞基α1、α2、α3、α5非特異性結(jié)合僅作用于GABAa受體α1亞基藥代特點半衰期較長半衰期短臨床應(yīng)用宿醉效應(yīng)明顯宿醉效應(yīng)不明顯不良反應(yīng)多見不良反應(yīng)較少反跳性失眠常見反跳性失眠少見鎮(zhèn)靜治療、抗焦慮治療等用途時同時伴有催眠作用專用于失眠治療兩類藥物作用機制和藥代特點的差異使得非苯二氮卓藥物在失眠治療方面更受推薦苯二氮卓類受體激動劑藥物比較小結(jié)苯二氮卓類非苯二氮卓類作用機扎來普隆的療效與安全性納入238名失眠患者的多中心隨機雙盲對照研究，分別給予唑吡坦(n=120)和佐匹克隆(n=118)治療2周，結(jié)果顯示唑吡坦和扎來普隆治療失眠療效相當患者人數(shù)(名)P>0.05李樂華,等.中國新藥與臨床雜志.2003;11(22):667-670.扎來普隆的療效與安全性納入238名失眠患者的多中心隨機雙盲對佐匹克隆的療效和安全性納入479例慢性原發(fā)性失眠患者的雙盲等效性實驗，分別給予唑吡坦和佐匹克隆治療，對比唑吡坦和佐匹克隆的療效和安全性，唑吡坦組入睡時間改善比例以及發(fā)生反跳性失眠的患者比例顯著低于佐匹克隆組入睡時間得到改善的患者比例(%)P=0.041STSUTSUI,etal.TheJournalofInternationalMedicalResearch.2001;29:163-177.P=0.005患者比例(%)佐匹克隆的療效和安全性納入479例慢性原發(fā)性失眠患者的雙盲等右佐匹克隆治療失眠的優(yōu)劣優(yōu)勢劣勢縮短睡眠潛伏期的同時改善睡眠維持1第一個經(jīng)FDA指定能長期服用(>6個月)的鎮(zhèn)靜催眠藥物2經(jīng)CYP3A4酶代謝，易發(fā)生藥物間相互作用，在服用中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑的患者中應(yīng)減量1由于對胎兒有影響而被FDA劃為C類孕婦用藥(依照推薦度強弱分為(A,B,C,D,X)1動物模型實驗中顯示其具有致癌性1增加頭痛、呼吸道感染、口干、眩暈、皮疹、味道不佳(達34%)和嗜睡的風險11.Lunesta?(eszopiclone)prescribinginformation,SepracorPharmaceuticals.Availableat:/PostedApprovedLabelingText.pdf.2.BenjaminChavez,etal.P&T?.2005;30(7):388-391.右佐匹克隆治療失眠的優(yōu)劣優(yōu)勢劣勢縮短睡鎮(zhèn)靜催眠藥物種類繁多，如何選擇呢？療效安全性阿普唑侖苯二氮卓類非苯二氮卓類艾司唑侖地西泮勞拉西泮……唑吡坦佐匹克隆右佐匹克隆扎來普隆鎮(zhèn)靜催眠藥物種類繁多，如何選擇呢？療效安全性阿普唑侖苯二氮卓治療失眠藥物選擇需考慮的因素把握獲益與風險的平衡，兼顧個體化原則現(xiàn)患的其他疾病癥狀的針對性既往用藥反應(yīng)患者一般狀況藥物相互作用藥物不良反應(yīng)治療失眠藥物選擇需考慮的因素把握獲益與風險的平衡，兼顧個體化非苯二氮卓類是指南推薦的失眠治療首選藥物對GABAA-1亞基更具選擇性，主要發(fā)揮催眠作用失眠病因?qū)σ蛑委熋鞔_病因病因不明建立健康睡眠習慣，必要的認知行為治療對癥治療BZRAs(首選非BZDs)褪黑素受體激動劑療效評估(4周內(nèi))癥狀改善癥狀無改善逐步停藥變更為另一種BZRAs變更為另一種認知行為療法應(yīng)用具有催眠作用的抗抑郁劑聯(lián)合應(yīng)用BZRAs、抗抑郁劑和認知行為療法中國成人失眠診斷與治療指南.中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會睡眠障礙學組.2012.非苯二氮卓類是指南推薦的失眠治療首選藥物對GABAA-1亞慢性失眠應(yīng)使用非苯二氮卓類藥物間歇治療對于慢性失眠患者，從安全角度和服藥的依從性方面考慮，提倡非苯二氮卓類藥物間歇治療，即每周選擇數(shù)晚服藥而不是連續(xù)每晚用藥《中國成人失眠診斷與治療指南》間歇治療(每周給藥3~5次)患者根據(jù)睡眠需求按需服用預(yù)期入睡困難時：于上床睡眠前5~10分鐘服用根據(jù)夜間睡眠的需求：于上床后30分鐘仍不能入睡時服用夜間醒來無法再次入睡，且距預(yù)期起床時間大于5小時，可以服用(僅適合使用短半衰期藥物)根據(jù)白天活動的需求(次日有重要工作或事務(wù)時),于睡前服用中國成人失眠診斷與治療指南.中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會睡眠障礙學組,2012.慢性失眠應(yīng)使用非苯二氮卓類藥物間歇治療對于慢性失眠患者，從安伴呼吸系統(tǒng)疾病失眠患者的藥物治療睡眠呼吸障礙合并失眠慢性阻塞性肺病、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征慎用BZDs輕-中度COPD穩(wěn)定期non-BZDs唑吡坦和佐匹克隆尚無呼吸功能不良反應(yīng)報道老年睡眠呼吸暫停單用唑吡坦等短效促眠藥物可獲益高碳酸血癥明顯的COPD急性加重期、限制性通氣功能障礙失代償期禁用BZDs褪黑素受體激動劑雷美爾通伴呼吸系統(tǒng)疾病失眠患者的藥物治療睡眠呼吸障礙合并失眠慢性阻塞美國《臨床睡眠醫(yī)學雜志》指南推薦

原發(fā)性失眠藥物治療首選唑吡坦指南指出：原發(fā)性失眠藥物治療首選短效/即效苯二氮卓受體激動劑或雷美替胺。包括唑吡坦、扎來普隆、右佐匹克隆、三唑侖和替馬西泮半衰期很短，因此可縮短睡眠潛伏期而對睡眠維持作用不大扎來普隆雷美替胺唑吡坦右佐匹克隆替馬西泮半衰期較長，因此可改善睡眠維持，也更易產(chǎn)生殘留效應(yīng)三唑侖可引起反跳性焦慮，不作為一線鎮(zhèn)靜催眠藥物SSchutte-Rodin,LBroch,etal.JournalofClinicalSleepMedicine.2008;4(5):487-504.美國《臨床睡眠醫(yī)學雜志》指南推薦

原發(fā)性失眠藥物治療首選唑吡NICE推薦：需考慮非苯二氮卓類藥物不良反應(yīng)換藥對非苯二氮卓類藥物(如唑吡坦)無反應(yīng)的失眠患者不應(yīng)更換為其他非苯二氮卓類，僅當患者經(jīng)歷藥物引起的不良反應(yīng)(如佐匹克隆的金屬味道)時才可更換；由于