重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院

重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2013年6月《生物醫(yī)用材料》考試題專業(yè)第五臨床學(xué)院三系一班學(xué)號(hào)2011221683姓名陳炯名成績(jī)一、 試舉例闡述脂質(zhì)體在醫(yī)藥中的應(yīng)用。二、 試述細(xì)胞黏附、遷移機(jī)制，舉例說(shuō)明其生物學(xué)特性?三、 試述生物礦化原理，舉例說(shuō)明其生物學(xué)意義？四、 舉例說(shuō)明多糖與糖蛋白在生物材料結(jié)構(gòu)中的作用和生物學(xué)意義?題號(hào)得分教師簽名一三總分說(shuō)明:必須將此頁(yè)面作為試卷封面。第一題必做，再任選一題。3.2013年6月17-18日交藥學(xué)院辦公室（杏園行政樓D4-6511）李老題字處。一、試舉例闡述脂質(zhì)體在醫(yī)藥中的應(yīng)用。脂質(zhì)體(liposome)是一種人工膜。在水中磷脂分子親水頭部插入水中，脂質(zhì)體疏水尾部伸向空氣，攪動(dòng)后形成雙層脂分子的球形脂質(zhì)體，直徑25?1000nm不等。脂質(zhì)體可用于轉(zhuǎn)基因，或制備的藥物，利用脂質(zhì)體可以和細(xì)胞膜融合的特點(diǎn)，將藥物送入細(xì)胞內(nèi)部生物學(xué)定義：當(dāng)兩性分子如磷脂和鞘脂分散于水相時(shí)，分子的疏水尾部?jī)A向于聚集在一起，避開水相，而親水頭部暴露在水相，形成具有雙分子層結(jié)構(gòu)的的封閉囊泡，稱為脂質(zhì)體。藥劑學(xué)定義脂質(zhì)體(liposome):系指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型泡囊體。脂質(zhì)體的分類脂質(zhì)體按照所包含類脂質(zhì)雙分子層的層數(shù)不同，分為單室脂質(zhì)體和多室脂質(zhì)體。小單室脂質(zhì)體(SUV)：粒徑約0.02?0.08um；大單室脂質(zhì)體(LUV)為單層大泡囊，粒徑在0.1?lum。多層雙分子層的泡囊稱為多室脂質(zhì)體(MIV)，粒徑在1?5um之間。按照結(jié)構(gòu)分：?jiǎn)问抑|(zhì)體，多室脂質(zhì)體，多囊脂質(zhì)體按照電荷分：中性脂質(zhì)體，負(fù)電荷脂質(zhì)體，正電荷脂質(zhì)體按照性能分：一般脂質(zhì)體，特殊功效脂質(zhì)體脂質(zhì)體的特點(diǎn)1、靶向性和淋巴定向性：肝、脾網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的被動(dòng)靶向性。用于肝寄生蟲病、利什曼病等單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)疾病的防治。如肝利什曼原蟲藥銻酸葡胺脂質(zhì)體，其肝中濃度比普通制劑提高了200?700

倍。2、 緩釋作用：緩慢釋放，延緩腎排泄和代謝，從而延長(zhǎng)作用時(shí)間。3、 降低藥物毒性：如兩性霉素B脂質(zhì)體可降低心臟毒性。4、 提高穩(wěn)定性：如胰島素脂質(zhì)體、疫苗等可提高主藥的穩(wěn)定性。正因?yàn)橹|(zhì)體有這樣多其他物質(zhì)不能替代的優(yōu)點(diǎn)，所以它在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，在醫(yī)藥學(xué)飛速發(fā)展的今天，脂質(zhì)體引起了我們的高度重視和研究，越來(lái)越多的脂質(zhì)體及其成果被應(yīng)用到醫(yī)療行業(yè)。脂質(zhì)體在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用（1）脂質(zhì)體作為新型藥物載體，當(dāng)藥物被包封后，可降低藥物毒性，減少藥物用量，進(jìn)行靶向給藥，提高藥物療效。為了提高藥物的治療指數(shù)，降低或減少藥物的不良反應(yīng)，用卵磷脂和膽固醇作為脂質(zhì)體的載體材料。若將水不溶性的口服藥物制成靜脈注射液，就須將藥物的粒徑降低到亞微米或納米狀態(tài)（1〃m以下）。在制劑中常用的微粒制備方法有薄膜蒸發(fā)-冷凍干燥法、乳化熱固化法、溶煤蒸發(fā)法等?？鼓[瘤藥物的載體脂質(zhì)體作為抗癌藥物載體，具有能增加與癌細(xì)胞的親和力、克服耐藥性、增加癌細(xì)胞對(duì)藥物的攝取量、減少用藥劑量、提高療效、減少毒副作用的特點(diǎn)。

2.激素類藥物的載體抗炎甾醇類激素包入脂質(zhì)體后具有很大的優(yōu)越性，濃集于炎癥部位便于被吞噬細(xì)胞吞噬，避免游離藥物與血漿蛋白作用，一旦到達(dá)炎癥部位就可以內(nèi)吞、融合后釋藥，在較低劑量下便能發(fā)揮療效，從而減少甾醇類激素因劑量過(guò)高引起的并發(fā)癥和副作用。將胰島素以脂質(zhì)體為載體，以求提高生物利用度和病人的順應(yīng)性。但仍存在包封率低和藥物在胃腸道失活問(wèn)題。脂質(zhì)體內(nèi)包含有胰島素，包裹率為20.3%。胰島素脂質(zhì)體可抵抗胰蛋白酶對(duì)胰島素的降解。酶的載體脂質(zhì)體的天然靶向性使包封酶的脂質(zhì)體主要被肝攝取。脂質(zhì)體是治療酶原貯積病藥物最好的載體，有人應(yīng)用包封淀粉-葡萄糖酶的多室脂質(zhì)體治療II型糖原貯積。解毒劑的載體EDTA或EDPA可以溶解金屬，治療金屬貯積病。但由于這些螯合物不能通過(guò)細(xì)胞膜而影響了它們的體內(nèi)效果，如果將螯合物制成脂質(zhì)體劑型，脂質(zhì)體作為將整合物轉(zhuǎn)運(yùn)到貯積金屬的細(xì)胞中的載體?？辜纳x藥物的載體脂質(zhì)體作為網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的藥物載體是脂質(zhì)體最成功的應(yīng)用之一。利用脂質(zhì)體的天然靶向性，可以用其治療網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)疾病?？咕幬锏妮d體利用脂質(zhì)體與生物細(xì)胞膜原劑量的1/10即可具有透過(guò)角膜作

用。透皮給藥的載體脂質(zhì)體以其良好的生物相容性和促進(jìn)藥物透皮吸收特性作為經(jīng)皮給藥載體己成為一個(gè)研究熱點(diǎn)。脂質(zhì)體以其良好的生物相容性和促進(jìn)藥物透皮吸收特性作為經(jīng)皮給藥載體己成為一個(gè)研究熱點(diǎn)。脂質(zhì)體中脂質(zhì)的組成對(duì)藥物的滲透有一定的影響。由極性接近皮膚的神經(jīng)酰胺、膽固醇、脂肪酸和膽固醇硫酸酯等組成的所謂角質(zhì)脂質(zhì)體，可使藥物有較大的皮膚透過(guò)性和穩(wěn)定性，這是由于與角質(zhì)層有相同的脂質(zhì)，易互相融合所致。脂質(zhì)體脂質(zhì)的流動(dòng)性也影響藥物透皮滲透性。固態(tài)脂質(zhì)體與皮膚的結(jié)合少于液態(tài)脂質(zhì)體，液態(tài)脂質(zhì)體增加角質(zhì)層脂質(zhì)的流動(dòng)性，而固態(tài)脂質(zhì)體降低角質(zhì)層脂質(zhì)的流動(dòng)性，液態(tài)脂質(zhì)體促進(jìn)透皮的效果優(yōu)于固態(tài)脂質(zhì)體。（2）前脂質(zhì)體又稱重建脂質(zhì)體系脂質(zhì)體的前體形式，通常為具有良好流動(dòng)性能的粉末，應(yīng)用前與水水合即可分散或溶解成脂質(zhì)體。它具有脂質(zhì)體制劑的一系列作用特點(diǎn)，又可提高藥物的療效，減少藥物的毒副作用，而且增加制劑的穩(wěn)定性和高溫滅菌等問(wèn)題，為脂質(zhì)體的工業(yè)化生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。前脂質(zhì)體的醫(yī)藥應(yīng)用：1.前體脂質(zhì)體的類型

固體形式、液體形式，這兩種形式的前體脂質(zhì)體，均成功解決了脂質(zhì)體以混懸液形式貯存的一系列穩(wěn)定性問(wèn)題，如藥物滲漏、粒子聚集、磷脂氧化降解等，有利于脂質(zhì)體制劑的工業(yè)化生產(chǎn)和商品化。前體脂質(zhì)體的組成在前體脂質(zhì)體處方中加入不同的附加劑，可以顯著影響所生成脂質(zhì)體的性質(zhì)和功能。包封的藥物前體脂質(zhì)體廣泛用于包封各種脂溶性和水溶性藥物。前體脂質(zhì)體的制備前體脂質(zhì)體多采用先制備脂質(zhì)體，再進(jìn)行特殊處理，日前較成熟的方法有凍融法、重建法、噴霧法、噴霧干燥法、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法，所制得均為干燥粉末。前體脂質(zhì)體的體內(nèi)性質(zhì)的研究以各種方法制得的前體脂質(zhì)體，要對(duì)其再分散性質(zhì)進(jìn)行深入研究。如粒徑及粒度分布、包封率、考察不同制備方法中具體的影響因素，以期提高包封率，增強(qiáng)療效。其它性質(zhì)如體外釋藥、吸收分布、代謝、前體脂質(zhì)體與脂質(zhì)體類似。6前體脂質(zhì)體在藥劑學(xué)中應(yīng)用生物技術(shù)的不斷發(fā)展和制備工藝逐步完善，加之前體脂質(zhì)體具備脂質(zhì)體的一系列特點(diǎn)，使前體脂質(zhì)體包封藥物越來(lái)越受到重視并得到廣泛應(yīng)用。6.1抗腫瘤藥物載體

前體脂質(zhì)體作為抗癌藥物載體具有能增加與癌細(xì)胞的親和力，克服耐藥性，增加藥物被癌細(xì)胞的攝取量，降低用藥劑量，提高療效，降低毒副作用的特點(diǎn)。攜載化療藥物是日前前體脂質(zhì)體的主要應(yīng)用方式。6.2抗網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)疾病藥物載體由于脂質(zhì)體的天然靶向性，使網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的器官和細(xì)胞成為靶區(qū)，攜載藥物的前體脂質(zhì)體進(jìn)入體內(nèi)后，可定向?qū)⒅委熕幬镉行У剡\(yùn)送到網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)患病細(xì)胞中，釋放藥物。6.3抗菌、抗病毒藥物載體利用脂質(zhì)體與生物細(xì)胞膜親和力強(qiáng)的特性，將抗生素包裹前體脂質(zhì)體內(nèi)可提高抗菌、抗病毒效果，同時(shí)能明顯降低某些藥物的毒性。6.4其它前體脂質(zhì)體還用于包封激素類、酶、解毒劑、免疫激活劑、抗結(jié)核藥等，尤其還用于一些由于不穩(wěn)定不能用脂質(zhì)體包封的藥物。前體脂質(zhì)體可有效解決普通脂質(zhì)體的聚集、沉降、融合滲漏和高溫滅菌等問(wèn)題，而且制成前體脂質(zhì)體制劑，藥物療效增強(qiáng)，副作用降低，因此研究開發(fā)前體脂質(zhì)體是使脂質(zhì)體走向工業(yè)化和商品化的方向之一。（3）脂質(zhì)體在青光眼治療中的應(yīng)用進(jìn)展脂質(zhì)體作為一種眼部釋藥系統(tǒng),將藥物包裹后，轉(zhuǎn)移到眼內(nèi)，能夠延長(zhǎng)藥物在眼部的滯留時(shí)間，使藥物保持與眼組織接觸，以減少全身吸收，

延長(zhǎng)局部作用時(shí)間.另外，脂質(zhì)體還與基因結(jié)合，作為基因治療的載體，廣泛應(yīng)用于眼部的疾病治療及實(shí)驗(yàn)中.回顧國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，綜述脂質(zhì)體在抗青光眼滴眼液、青光眼濾過(guò)術(shù)后抗瘢痕形成、光動(dòng)力療法PDT)治療虹膜新生血管、預(yù)防糖皮質(zhì)激素升高眼壓以及青光眼基因治療中的應(yīng)用.二.舉例說(shuō)明多糖與糖蛋白在生物材料結(jié)構(gòu)中的作用和生物學(xué)意義？多糖(polysaccharide)是由糖苷鍵結(jié)合的糖鏈，至少要超過(guò)10個(gè)以上的單糖組成的聚合糖高分子碳水化合物，可用鮑(c6h10o5)n表示。由相同的單糖組成的多糖稱為多糖，如淀粉、纖維素和糖原；以沒(méi)的單糖組成的多糖稱為雜多糖，如阿拉伯膠是由戊糖和半乳糖等組成。多糖不是一種純粹的化學(xué)物質(zhì)，而是聚合程度不同的物質(zhì)的混合物。多糖類一般不溶不水，無(wú)甜味，不能形成結(jié)成，無(wú)還原性和變旋現(xiàn)象。多糖也是糖苷，所以可以水解，在水解過(guò)程中，往往產(chǎn)生一系列的中間產(chǎn)物，最終完全水解得到單糖糖蛋白(glycoprotein)是分支的寡糖鏈與多肽鏈共價(jià)相連所構(gòu)成的復(fù)合糖，主鏈較短，在大多數(shù)情況下，糖的含量小于蛋白質(zhì)。同時(shí)，糖蛋白還是一種結(jié)合蛋白質(zhì)，糖蛋白是由短的寡糖鏈與蛋白質(zhì)共價(jià)相連構(gòu)成的分子。［糖蛋白的生物學(xué)功能］(1)糖蛋白攜帶某些蛋白質(zhì)代謝去向的信息。糖蛋白寡糖鏈末端的唾液酸殘基，決定著某種蛋白質(zhì)是否在血流中存在或被肝臟除去的信息。脊椎動(dòng)物血液中的銅藍(lán)蛋白。肝細(xì)胞能降解丟失了唾液酸的銅藍(lán)蛋白，唾液酸的消除可能是體內(nèi)“老”蛋白的標(biāo)記方式之一。紅細(xì)胞。新生的紅細(xì)胞膜上唾液酸的含量遠(yuǎn)高于成熟的紅細(xì)胞膜。用唾液酸酶處理新生的紅細(xì)胞，回注機(jī)體，幾小時(shí)后全部消失。而末用酶處理的紅細(xì)胞，回注后，幾天以后，仍能在體內(nèi)正常存活。（2）寡糖鏈在細(xì)胞識(shí)別、信號(hào)傳遞中起關(guān)鍵作用。淋巴細(xì)胞正常情況應(yīng)歸巢到脾臟，而切去唾液酸后，結(jié)果競(jìng)歸巢到了肝臟。在原核中表達(dá)的真核基因，無(wú)法糖基化。糖蛋白可以是胞溶性的，也可以是膜結(jié)合型的，可以存在于細(xì)胞內(nèi)在也可存在于細(xì)胞間質(zhì)中。糖蛋白在動(dòng)植物中較為典型，脊柱動(dòng)物中糖蛋白尤為豐富，金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（轉(zhuǎn)鐵蛋白）、血銅藍(lán)蛋白，凝血因子、補(bǔ)體系統(tǒng)、一些激素，促卵泡素（Follicle-stimulatinghormone,FSH，前腦下垂體分泌，促進(jìn)卵子和精子的發(fā)育）、RNase、膜結(jié)合蛋白（如動(dòng)物細(xì)胞膜的Na+-K+-ATPase）、主要組織相容性抗原（majorhistocompatibilityantigen）,細(xì)胞表面上介導(dǎo)供體器官與受體器官交叉匹配的標(biāo)識(shí)）。絕大多數(shù)糖蛋白的寡糖是糖蛋白的功能中心。有些糖蛋白的糖對(duì)于糖蛋白自身成機(jī)體起著保護(hù)作用或潤(rùn)滑作用，如牛的RNaseB（糖蛋白）對(duì)熱的抗性大于RNaseA，大量的唾液酸能增強(qiáng)唾液粘蛋白的粘性從而增強(qiáng)唾液的潤(rùn)滑性。南極魚抗凍蛋白的糖組分能與水形氫鍵，阻止冰品的形成從而提高了抗凍性。糖蛋白在細(xì)胞間信號(hào)傳遞方面著更為復(fù)雜的作用。Hiv的靶細(xì)胞結(jié)合蛋白GP120是一個(gè)糖蛋白，能與人類靶細(xì)胞表面的CD4受體結(jié)合從而附著在靶細(xì)胞表面，如果去掉GP120的糖部分則不能與CD4受體結(jié)合從而失去感染能力。細(xì)胞表面的糖蛋白形成細(xì)胞的糖萼(糖衣)、參與細(xì)胞的粘連，這在胚和組織的生長(zhǎng)、發(fā)育以及分化中起著關(guān)鍵性作用。多糖在臨床和醫(yī)藥材料中的運(yùn)用免疫調(diào)節(jié)HosonoAkira等將雙岐桿菌屬細(xì)菌的細(xì)胞超聲粉碎提取后，用超濾設(shè)備和陰離子交換樹脂、凝膠色譜純化出具有免疫增強(qiáng)活性的多糖。OkaShuichi等從紫蘇(Perilla)中分離得到的多糖具有抗變態(tài)反應(yīng)作用。Fujimiyhjaki注射用黃芪多糖從蘑菇屬(Agr/cus)植物的子實(shí)體中提取出的多糖具有免疫抑制作用，它能減少我們通常使用的免疫抑制劑的諸如細(xì)胞毒性、機(jī)體抗感染能力下降、對(duì)骨髓造血細(xì)胞的繁殖抑制等副作用，此多糖可以做成口服或注射用藥物，也可制成一種功能性食品?？共《炯翱拱┐蠖鄶?shù)多糖的抗病毒機(jī)制是抑制病毒對(duì)細(xì)胞的吸附，這可能是由于多糖大分子機(jī)械性或化學(xué)性地結(jié)合到HW—I的Gp120分子上，遮蓋了病毒與細(xì)胞的結(jié)合位點(diǎn)，從而競(jìng)爭(zhēng)性地封鎖了病毒感染細(xì)胞。HaraMasahiko等從第一季和第二季采收的茶葉中得到一種植物病毒抑制劑，它是一種含有鞣酸的單糖或多糖類成分，不僅可抑制病毒的致病作用，而且可抑制病毒的傳播。據(jù)報(bào)道，從蘑菇屬(Agr/cus)植物的培養(yǎng)物中也能分離得到大量的具有抗癌活性成分的水溶性物質(zhì)，包括從蘑菇屬植物的子實(shí)體中分離出的酸性多糖、水溶性中性多糖和水溶性蛋白多糖。NodaKiyoshiC和KatoToshimitsu等分別從小球藻和螺旋藻中分離出具有抗癌活性的多糖和硫酸酯化多糖，可抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，安全性優(yōu)于傳統(tǒng)的手術(shù)治療和化療。NakanoMasahi從糖原的分去狀結(jié)構(gòu)示意圖美洲山核桃樹的堅(jiān)果、杜仲以及豆科植物Aspa/athuslinearis中提取出一種抗氧化酸性多糖，它不僅能抑制艾滋病病毒等逆轉(zhuǎn)錄酶病毒的復(fù)制，而且能起到免疫調(diào)節(jié)作用，在某種程度上可替代傳統(tǒng)的價(jià)格昂貴且副作用較大的抗病毒藥物。降血糖UkaiShigeo等從一種銀耳(KINJI)的子實(shí)體或菌絲體中提取出抗高血糖的纖維素的結(jié)構(gòu)(構(gòu)象式)酸性多糖。FujiiMakoto等從海藻類植物中提取出一種能夠降低血糖水平的藻類多糖，并制成了以巖藻依聚糖(Fucoidan)為主要成分的保健食品，它可以顯著提高人們的免疫功能。治療KanouKokuki等從丹參中分離出的丹參多糖能夠抑制尿蛋白的分泌，緩解肝腎疾病癥狀，可制成口服或肌注制劑，減少由于長(zhǎng)期服用雙嘧達(dá)莫等類固醇或血小板抑制劑造成的不良反應(yīng)。ShibatHideyuki等發(fā)明了一種含有硫酸化巖藻依聚糖活性成分的多糖制劑，它能減少諸如消炎痛、阿司匹林等非甾體消炎鎮(zhèn)痛劑的副作用。美容HondaYasuki等從西洋櫻草屬(Polyanthus)植物中獲得一種具有良好的保濕、抗皺等作用的酸性雜多糖。 SawaiYasuko等從石菖蒲(Acorusgram/neus)的根莖中分離得到的多糖可抑制黑色素的產(chǎn)生，具有抗炎、抗氧化作用，可用于黑變病的治療，且因其具有良好的保濕作用