藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物課件

概述腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticalhormones):是腎上腺皮質(zhì)所分泌的激素的總稱，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上均屬甾體類（類固醇）化合物概述腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticalhorm1腎上腺皮質(zhì)激素的生理來源球狀帶15%:鹽皮質(zhì)激素:醛固酮mineralocorticoids：

aldosterone

束狀帶78%:糖皮質(zhì)激素:氫化可的松、可的松g1ucocorticoidshydrocortisonecortisone

網(wǎng)狀帶7%:性激素sexhormones

髓質(zhì):釋放腎上腺素腎上腺皮質(zhì)激素的生理來源球狀帶15%:鹽皮質(zhì)激素:醛固酮2下丘腦腺垂體腎上腺皮質(zhì)糖皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)CRHACTH短反饋長反饋(-)(-)(-)腎上腺皮質(zhì)激素下丘腦腺垂體腎上腺皮質(zhì)糖皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)CRHACTH短長3構(gòu)效關(guān)系

ABCOOH20co21CH2OHR3451711化學(xué)結(jié)構(gòu)與構(gòu)效關(guān)系18構(gòu)效關(guān)系A(chǔ)BCOOH20co21CH2OHR3441.C3酮基、C4~5雙鍵、C20羰基—共同特點(diǎn)2.糖皮質(zhì)激素C17上有-OH，C11上有=O或-OH，對(duì)糖代謝強(qiáng)，對(duì)水鹽代謝弱，顯著抗炎作用，又稱為甾體抗炎藥3.鹽皮質(zhì)激素C17上無-OH，C11上無=O或有O與C18相聯(lián)，對(duì)水鹽代謝強(qiáng)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)1.C3酮基、C4~5雙鍵、C20羰基—共同特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)5第一節(jié)糖皮質(zhì)激素glucocorticoid氫化可的松、地塞米松【藥理作用】廣泛而復(fù)雜在生理劑量下主要影響物質(zhì)代謝過程，如糖代謝、蛋白質(zhì)代謝、脂肪代謝、核酸代謝和水、電解質(zhì)代謝等。超生理劑量的糖皮質(zhì)激素有抗炎、免疫抑制和抗休克等重要的藥理作用，但超生理劑量糖皮質(zhì)激素會(huì)對(duì)機(jī)體造成許多不良反應(yīng)，這是由于糖皮質(zhì)激素對(duì)機(jī)體物質(zhì)代謝的影響造成的。第一節(jié)糖皮質(zhì)激素glucocorticoid6短效：氫化可的松、可的松中效：潑尼松、潑尼松龍、曲安西龍長效：倍他米松、地塞米松（抗炎最強(qiáng)）臨床常用的糖皮質(zhì)激素類藥物短效：氫化可的松、可的松臨床常用的糖皮質(zhì)激素類藥物7【藥理作用】

【生理效應(yīng)與對(duì)物質(zhì)代謝的影響】（1）糖代謝：增加肌、肝糖原含量和升高血糖（2）蛋白質(zhì)代謝促分解，抑合成，負(fù)氮平衡（3）脂肪代謝促分解，抑合成,重新向心分布（4）水和電解質(zhì)代謝保鈉排鉀，利尿（5）核酸代謝:誘導(dǎo)合成某種特殊的mRNA，轉(zhuǎn)錄出一種抑制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能的蛋白質(zhì)

【藥理作用】8脂肪重新分布，形成向心性肥胖脂肪重新分布，形成向心性肥胖9(6)對(duì)抗應(yīng)激環(huán)境和惡性刺激的適應(yīng)作用

在應(yīng)激狀態(tài)，使機(jī)體適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境所產(chǎn)生的強(qiáng)烈刺激(6)對(duì)抗應(yīng)激環(huán)境和惡性刺激的適應(yīng)作用10藥理作用超生理劑量（大劑量）1.抗炎作用：強(qiáng)大（最主要、最重要）特點(diǎn)：1.抑制各種原因引起的炎癥反應(yīng)2.對(duì)炎癥反應(yīng)的各個(gè)階段均有抑制作用3.抗炎作用的雙重性注意：降低機(jī)體的防御功能，可致感染擴(kuò)散、阻礙創(chuàng)口愈合【藥理作用】藥理作用超生理劑量（大劑量）【藥理作用】11抗炎作用機(jī)制基因機(jī)制(慢效應(yīng)機(jī)制)：GCs可與靶細(xì)胞胞漿中的GR結(jié)合，形成GCs-GR，并進(jìn)入胞核，調(diào)節(jié)靶細(xì)胞的基因轉(zhuǎn)錄，從而發(fā)揮各種作用。此作用有潛伏期。2.非基因機(jī)制(快效應(yīng)機(jī)制)：現(xiàn)已證明細(xì)胞膜上還有類固醇受體，糖皮質(zhì)激素的快速非基因效應(yīng)與細(xì)胞膜類固醇受體密切相關(guān)。目前這一受體的主要結(jié)構(gòu)已清楚，并已被克隆?？寡鬃饔脵C(jī)制基因機(jī)制(慢效應(yīng)機(jī)制)：121.非特異性，對(duì)各種原因（生物、物理、化學(xué)）引起的炎癥均有效2.作用強(qiáng)，對(duì)急、慢性及炎癥各期均有抑制作用；抗炎不抗菌特點(diǎn)：1.非特異性，對(duì)各種原因（生物、物理、化學(xué)）引起的炎癥均有效13抗炎作用

炎癥早期：可減輕的滲出、水腫、毛細(xì)血管擴(kuò)張、白細(xì)胞浸潤和吞噬等反應(yīng)，從而改善炎癥早期出現(xiàn)的紅、腫、熱、痛等臨床癥狀；

炎癥后期：可抑制毛細(xì)血管和成纖維細(xì)胞的增生，抑制膠原蛋白、黏多糖的合成及肉芽組織增生，從而防止炎癥后期的粘連和瘢痕形成，減輕炎癥的后遺癥。

抗炎作用炎癥早期：可減輕的滲出、水腫、毛細(xì)血142.免疫抑制和抗過敏作用對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制作用

對(duì)免疫系統(tǒng)由多方面的抑制作用，種屬差異抗過敏作用減少肥大細(xì)胞脫顆粒產(chǎn)生的過敏介質(zhì)2.免疫抑制和抗過敏作用對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制作用15作用機(jī)制(1)抑制吞噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理；(2)抑制淋巴細(xì)胞的DNA、RNA和蛋白質(zhì)的生物合成，使淋巴細(xì)胞破壞、解體，也可使淋巴細(xì)胞移行至血管外組織，從而使循環(huán)淋巴細(xì)胞數(shù)減少；(3)誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡。

(4)干擾淋巴細(xì)胞在抗原作用下的分裂和增殖；(5)干擾補(bǔ)體參與的免疫反應(yīng)。(6)抑制某些與慢性炎癥有關(guān)的細(xì)胞因子(IL-2，IL-6和TNF-α等)的基因表達(dá)。作用機(jī)制(1)抑制吞噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和16特點(diǎn)：1.無特異性：對(duì)正常、異常免疫均抑制（降低機(jī)體抵抗力，易繼發(fā)感染）；2.對(duì)免疫全過程均抑制（小劑量主要抑制細(xì)胞免疫，大劑量也抑制體液免疫）；3.不改變個(gè)體免疫體質(zhì)（對(duì)自身免疫性疾病，停藥易復(fù)發(fā)）特點(diǎn)：171)穩(wěn)定溶酶體膜，阻止或減少蛋白水解酶的釋放，減少心肌抑制因子的形成。2)降低血管對(duì)某些血管活性物質(zhì)的敏感性，使微循環(huán)的血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)正常；3)增強(qiáng)心肌收縮力、增加心排出量、擴(kuò)張痙攣血管、增加腎血流量；4)提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌的耐受能力。3、抗休克作用：特點(diǎn)：各種嚴(yán)重休克，特別是感染中毒性休克超大劑量1)穩(wěn)定溶酶體膜，阻止或減少蛋白水解酶的釋放，減少心肌抑制因184、其他作用1)退熱作用嚴(yán)重的中毒性感染降低體溫調(diào)節(jié)中樞對(duì)體內(nèi)致熱原的敏感性穩(wěn)定溶酶體膜，減少內(nèi)源性致熱源釋放2)血液與造血系統(tǒng)能刺激骨髓造血功能可使血中性粒細(xì)胞數(shù)量增加，但游走、吞噬、消化異物和糖酵解等功能降低；可使淋巴組織萎縮，導(dǎo)致血淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯減少。4、其他作用1)退熱作用嚴(yán)重的中毒性感染193)中樞神經(jīng)系統(tǒng)提高中樞的興奮性，致欣快、激動(dòng)、失眠、偶致精神失常和、癲癇發(fā)作、兒童驚厥4)骨骼骨質(zhì)疏松抑制成骨細(xì)胞活力減少骨中膠原蛋白含合成骨質(zhì)疏松是應(yīng)用糖皮質(zhì)激素必須停藥的重要指征之一。

3)中樞神經(jīng)系統(tǒng)骨質(zhì)疏松是應(yīng)用糖皮質(zhì)激素必須205）對(duì)胃腸道的作用

可增加胃酸及胃蛋白酶的分泌，增強(qiáng)食欲，促進(jìn)消化。由于對(duì)蛋白質(zhì)代謝的影響，胃黏液分泌減少，上皮細(xì)胞更換率減低，使胃黏膜自我保護(hù)與修復(fù)能力削弱。長期應(yīng)用有誘發(fā)或加重潰瘍形成的危險(xiǎn)。5）對(duì)胃腸道的作用211.80%+皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CBG)結(jié)合10%＋白蛋白結(jié)合肝功能不良時(shí)CBG減少，游離型GCs增多2.肝臟代謝：可的松氫化可的松潑尼松潑尼松龍嚴(yán)重肝功能不全宜用氫化可的松或潑尼松龍生物半衰期長【體內(nèi)過程】1.80%+皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CBG)結(jié)合【體內(nèi)過程】221.替代療法：小劑量急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥腦垂體前葉功能減退腎上腺次全切除術(shù)后多用氫可重者加鹽皮質(zhì)激素。若遇機(jī)體應(yīng)激應(yīng)相應(yīng)加量?！九R床應(yīng)用】1.替代療法：小劑量【臨床應(yīng)用】232.嚴(yán)重感染或炎癥A.嚴(yán)重急性感染有效的抗菌藥物+皮質(zhì)激素、大劑量短期治療病毒性感染不用皮質(zhì)激素的應(yīng)用原則必須限于嚴(yán)重感染、癥狀兇險(xiǎn)、組織破壞嚴(yán)重，并伴有中毒或休克癥狀嚴(yán)重的急性感染的危重患者。

大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素?？裳杆倬徑獍Y狀，減輕炎癥，保護(hù)心和腦等重要器官，減少組織損害，從而幫助患者渡過危險(xiǎn)期。2.嚴(yán)重感染或炎癥皮質(zhì)激素的應(yīng)用原則必須限于嚴(yán)重感染、癥狀兇24但當(dāng)嚴(yán)重病毒感染(如嚴(yán)重的非典型肺炎、病毒性肝炎、流行性腮腺炎和乙型腦炎)所致病變和癥狀已對(duì)機(jī)體構(gòu)成嚴(yán)重威脅時(shí)，須用糖皮質(zhì)激素迅速控制癥狀，防止或減輕并發(fā)癥和后遺癥；

B.對(duì)病毒性感染一般不主張應(yīng)用糖皮質(zhì)激素.C.對(duì)某些重要臟器或要害部位的炎癥，感染雖不嚴(yán)重，但為了避免組織粘連或瘢痕形成，也可考慮早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，以減輕癥狀及防止后遺癥的發(fā)生。但當(dāng)嚴(yán)重病毒感染(如嚴(yán)重的非典型肺炎、病毒性肝炎、流行性腮腺253.自身免疫性疾病、器官移植排斥及過敏性疾病A.自身免疫性疾病多發(fā)性皮肌炎首選不單用，采用綜合隔日療法，從小劑量開始B.過敏性疾病主要用腎上腺素受體激動(dòng)藥和抗組胺藥，GCs輔助治療C.器官移植排斥反應(yīng)與環(huán)胞素等免疫抑制劑合用臨床應(yīng)用3.自身免疫性疾病、器官移植排斥及過敏性疾病臨床應(yīng)用264.抗休克治療感染中毒性休克首選在有效的抗菌藥物治療前提下，及早、短時(shí)間突擊使用大劑量過敏性休克與首選藥腎上腺素合用低血容量性休克補(bǔ)液補(bǔ)電解質(zhì)，合用超大劑量臨床應(yīng)用4.抗休克治療臨床應(yīng)用276.腎臟疾病

對(duì)慢性腎炎（腎病型）及腎病綜合征有較好的療效。首選藥物

支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾患的急性加重。5.呼吸系統(tǒng)疾病

6.腎臟疾病對(duì)慢性腎炎（腎病型）及腎病綜合征288.血液病

對(duì)急性淋巴細(xì)胞性白血病，尤其是兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病，有較好的療效；對(duì)再生障礙性貧血、粒細(xì)胞缺乏癥和血小板減少癥也有效

心血管系統(tǒng)疾病的急癥如嚴(yán)重心肌梗死、完全性房室傳導(dǎo)阻滯、頑固的心力衰竭、重癥中毒性心肌炎、急性非特異性心包炎等7.心血管系統(tǒng)疾病8.血液病對(duì)急性淋巴細(xì)胞性白血2910.眼科疾病

局部用于眼前部的炎癥如結(jié)膜炎、角膜炎和虹膜炎，能迅速奏效對(duì)于眼后部炎癥如脈絡(luò)膜炎、視網(wǎng)膜炎則需全身或球后給藥

9.皮膚病對(duì)接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢和牛皮癬等有效。宜用氫化可的松、潑尼松龍或氟輕松10.眼科疾病局部用于眼前30【不良反應(yīng)】1.長期大劑量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)（1）類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征

脂類代謝和水鹽代謝紊亂所致二大方面：●長期、大劑量引起●停藥引起向心性肥胖負(fù)氮平衡高血糖、血脂、血壓低血鉀、水腫等【不良反應(yīng)】1.長期大劑量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)二大方面：●長31（2）誘發(fā)或加重感染

免疫抑制作用，且無抗菌作用（3）消化系統(tǒng)并發(fā)癥

刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，減弱胃粘膜的保護(hù)作用由于用糖皮質(zhì)激素時(shí)患者往往自我感覺良好，掩蓋感染發(fā)展的癥狀，應(yīng)用過程中必須提高警惕，必要時(shí)需與有效的抗菌藥合用，特別注意對(duì)潛在結(jié)核病灶的防治。

（2）誘發(fā)或加重感染（3）消化系統(tǒng)并發(fā)癥由于用糖皮質(zhì)激32（4）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥

水鈉潴留，高血脂引起高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化（5）骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩、抑制生長發(fā)育等

促蛋白質(zhì)分解，抑合成；抑制成骨細(xì)胞活性，增加鈣磷排泄發(fā)生骨質(zhì)疏松癥則必須停藥。為防治骨質(zhì)疏松宜補(bǔ)充維生素D（vitaminD），鈣鹽和蛋白同化激素等。

不良反應(yīng)（4）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥不良反應(yīng)33Glucocorticoid可引起多種形式的行為異常。如欣快現(xiàn)象?？裳谏w某些疾病的癥狀而貽誤診斷。又如神經(jīng)過敏、激動(dòng)、失眠、情感改變或甚至出現(xiàn)明顯的精神病癥狀。某些患者還有自殺傾向。此外，glucocorticoid也可能誘發(fā)癲發(fā)作。6.神經(jīng)精神異常

Glucocorticoid可引起多種形式的行為34Glucocorticoid能誘發(fā)白內(nèi)障，全身或局部給藥均可發(fā)生。Glucocorticoid還能使眼內(nèi)壓升高，誘發(fā)青光眼或使青光眼惡化，全身或局部給藥均可發(fā)生。7.白內(nèi)障和青光眼

Glucocorticoid能誘發(fā)白內(nèi)障，全身352.停藥反應(yīng)（1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全病因、表現(xiàn)、機(jī)制、預(yù)防不良反應(yīng)（2）反跳現(xiàn)象機(jī)制：長期大劑量使用GS反饋性地抑制垂體－腎上腺皮質(zhì)軸致腎上腺皮質(zhì)萎縮所致。對(duì)激素依賴病情未完全控制原病復(fù)發(fā)或惡化停藥減量過快表現(xiàn)：惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克防治：緩慢停藥，連續(xù)應(yīng)用ACTH7天2.停藥反應(yīng)（1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全不良反應(yīng)（2）36輕度：皮膚變薄肌肉萎縮痤瘡浮腫低血鉀高血壓精神癥狀重度：易于感染骨質(zhì)疏松糖尿病消化性潰瘍動(dòng)脈粥樣硬化停藥反應(yīng)糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)輕度：重度：糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)373.禁忌證

(1)腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥；(2)當(dāng)感染缺乏有效對(duì)因治療藥物時(shí)；（麻疹、水痘、真菌感染)(3)病毒感染；如單胞角膜炎、角膜潰瘍(4)活動(dòng)性消化性潰瘍；(5)新近做過胃腸吻合術(shù)、骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期；(6)中度以上糖尿?。?7)嚴(yán)重高血壓；(8)妊娠初期和產(chǎn)褥期。3.禁忌證(1)腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥；381.大劑量沖擊療法

用于嚴(yán)重中毒性休克及各種休克氫化可的松靜滴，首劑200-300mg，療程3-5d2.一般劑量長期療法

結(jié)締組織病、腎病綜合征和頑固性支氣管哮喘中效潑尼松口服，顯效后逐漸減量直至最小維持量，療程6－12個(gè)月用法與療程1.大劑量沖擊療法用法與療程39用法與療程

3.小劑量替代療法

垂體前葉功能減退、腎上腺皮質(zhì)次全切除術(shù)后及原發(fā)性、繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全一般維持量，可的松10-20mg/d4.隔日療法

慢性病用法與療程3.小劑量替代療法40糖皮質(zhì)激素分泌的晝夜節(jié)律中午48半夜48中午42420151050睡眠24小時(shí)糖皮質(zhì)激素分泌的晝夜節(jié)律中午441第二節(jié)皮質(zhì)激素抑制藥米托坦（mitotane）

美替拉酮（metyrapone）

氨基導(dǎo)眠能（aminoglutethimide）

酮康唑(ketoconazole)

米非司酮(mifepristone)

第二節(jié)皮質(zhì)激素抑制藥米托坦（mitotane）42小結(jié)

糖皮質(zhì)激素具有廣泛的作用和用途，但其不良反應(yīng)多而較重，故臨床應(yīng)用時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，排除禁忌癥，防止不良反應(yīng)，絕不能濫用。原則上：若既有適應(yīng)癥，又有禁忌癥，就應(yīng)視病情而定。若危及生命，則用，能不用盡量不用。

小結(jié)糖皮質(zhì)激素具有廣泛的作用和43糖皮質(zhì)激素的基本作用為“三抗、一解、四影響、一興奮”，即：抗炎、抗免疫、抗休克、解熱；影響血液造血系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、水鹽代謝、骨骼；興奮CNS。糖皮質(zhì)激素的基本作用為“三抗、一解、四影響、一興奮”，即：抗44思考題糖皮質(zhì)激素?zé)o抗菌作用，且降低機(jī)體抵抗力，為什么嚴(yán)重感染時(shí)仍可使用？糖皮質(zhì)激素的主要作用、用途、不良反應(yīng)、禁忌癥等思考題糖皮質(zhì)激素?zé)o抗菌作用，且降低機(jī)體抵抗力，為什么嚴(yán)重感染45概述腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticalhormones):是腎上腺皮質(zhì)所分泌的激素的總稱，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上均屬甾體類（類固醇）化合物概述腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticalhorm46腎上腺皮質(zhì)激素的生理來源球狀帶15%:鹽皮質(zhì)激素:醛固酮mineralocorticoids：

aldosterone

束狀帶78%:糖皮質(zhì)激素:氫化可的松、可的松g1ucocorticoidshydrocortisonecortisone

網(wǎng)狀帶7%:性激素sexhormones

髓質(zhì):釋放腎上腺素腎上腺皮質(zhì)激素的生理來源球狀帶15%:鹽皮質(zhì)激素:醛固酮47下丘腦腺垂體腎上腺皮質(zhì)糖皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)CRHACTH短反饋長反饋(-)(-)(-)腎上腺皮質(zhì)激素下丘腦腺垂體腎上腺皮質(zhì)糖皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)CRHACTH短長48構(gòu)效關(guān)系

ABCOOH20co21CH2OHR3451711化學(xué)結(jié)構(gòu)與構(gòu)效關(guān)系18構(gòu)效關(guān)系A(chǔ)BCOOH20co21CH2OHR34491.C3酮基、C4~5雙鍵、C20羰基—共同特點(diǎn)2.糖皮質(zhì)激素C17上有-OH，C11上有=O或-OH，對(duì)糖代謝強(qiáng)，對(duì)水鹽代謝弱，顯著抗炎作用，又稱為甾體抗炎藥3.鹽皮質(zhì)激素C17上無-OH，C11上無=O或有O與C18相聯(lián)，對(duì)水鹽代謝強(qiáng)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)1.C3酮基、C4~5雙鍵、C20羰基—共同特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)50第一節(jié)糖皮質(zhì)激素glucocorticoid氫化可的松、地塞米松【藥理作用】廣泛而復(fù)雜在生理劑量下主要影響物質(zhì)代謝過程，如糖代謝、蛋白質(zhì)代謝、脂肪代謝、核酸代謝和水、電解質(zhì)代謝等。超生理劑量的糖皮質(zhì)激素有抗炎、免疫抑制和抗休克等重要的藥理作用，但超生理劑量糖皮質(zhì)激素會(huì)對(duì)機(jī)體造成許多不良反應(yīng)，這是由于糖皮質(zhì)激素對(duì)機(jī)體物質(zhì)代謝的影響造成的。第一節(jié)糖皮質(zhì)激素glucocorticoid51短效：氫化可的松、可的松中效：潑尼松、潑尼松龍、曲安西龍長效：倍他米松、地塞米松（抗炎最強(qiáng)）臨床常用的糖皮質(zhì)激素類藥物短效：氫化可的松、可的松臨床常用的糖皮質(zhì)激素類藥物52【藥理作用】

【生理效應(yīng)與對(duì)物質(zhì)代謝的影響】（1）糖代謝：增加肌、肝糖原含量和升高血糖（2）蛋白質(zhì)代謝促分解，抑合成，負(fù)氮平衡（3）脂肪代謝促分解，抑合成,重新向心分布（4）水和電解質(zhì)代謝保鈉排鉀，利尿（5）核酸代謝:誘導(dǎo)合成某種特殊的mRNA，轉(zhuǎn)錄出一種抑制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能的蛋白質(zhì)

【藥理作用】53脂肪重新分布，形成向心性肥胖脂肪重新分布，形成向心性肥胖54(6)對(duì)抗應(yīng)激環(huán)境和惡性刺激的適應(yīng)作用

在應(yīng)激狀態(tài)，使機(jī)體適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境所產(chǎn)生的強(qiáng)烈刺激(6)對(duì)抗應(yīng)激環(huán)境和惡性刺激的適應(yīng)作用55藥理作用超生理劑量（大劑量）1.抗炎作用：強(qiáng)大（最主要、最重要）特點(diǎn)：1.抑制各種原因引起的炎癥反應(yīng)2.對(duì)炎癥反應(yīng)的各個(gè)階段均有抑制作用3.抗炎作用的雙重性注意：降低機(jī)體的防御功能，可致感染擴(kuò)散、阻礙創(chuàng)口愈合【藥理作用】藥理作用超生理劑量（大劑量）【藥理作用】56抗炎作用機(jī)制基因機(jī)制(慢效應(yīng)機(jī)制)：GCs可與靶細(xì)胞胞漿中的GR結(jié)合，形成GCs-GR，并進(jìn)入胞核，調(diào)節(jié)靶細(xì)胞的基因轉(zhuǎn)錄，從而發(fā)揮各種作用。此作用有潛伏期。2.非基因機(jī)制(快效應(yīng)機(jī)制)：現(xiàn)已證明細(xì)胞膜上還有類固醇受體，糖皮質(zhì)激素的快速非基因效應(yīng)與細(xì)胞膜類固醇受體密切相關(guān)。目前這一受體的主要結(jié)構(gòu)已清楚，并已被克隆?？寡鬃饔脵C(jī)制基因機(jī)制(慢效應(yīng)機(jī)制)：571.非特異性，對(duì)各種原因（生物、物理、化學(xué)）引起的炎癥均有效2.作用強(qiáng)，對(duì)急、慢性及炎癥各期均有抑制作用；抗炎不抗菌特點(diǎn)：1.非特異性，對(duì)各種原因（生物、物理、化學(xué)）引起的炎癥均有效58抗炎作用

炎癥早期：可減輕的滲出、水腫、毛細(xì)血管擴(kuò)張、白細(xì)胞浸潤和吞噬等反應(yīng)，從而改善炎癥早期出現(xiàn)的紅、腫、熱、痛等臨床癥狀；

炎癥后期：可抑制毛細(xì)血管和成纖維細(xì)胞的增生，抑制膠原蛋白、黏多糖的合成及肉芽組織增生，從而防止炎癥后期的粘連和瘢痕形成，減輕炎癥的后遺癥。

抗炎作用炎癥早期：可減輕的滲出、水腫、毛細(xì)血592.免疫抑制和抗過敏作用對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制作用

對(duì)免疫系統(tǒng)由多方面的抑制作用，種屬差異抗過敏作用減少肥大細(xì)胞脫顆粒產(chǎn)生的過敏介質(zhì)2.免疫抑制和抗過敏作用對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制作用60作用機(jī)制(1)抑制吞噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理；(2)抑制淋巴細(xì)胞的DNA、RNA和蛋白質(zhì)的生物合成，使淋巴細(xì)胞破壞、解體，也可使淋巴細(xì)胞移行至血管外組織，從而使循環(huán)淋巴細(xì)胞數(shù)減少；(3)誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡。

(4)干擾淋巴細(xì)胞在抗原作用下的分裂和增殖；(5)干擾補(bǔ)體參與的免疫反應(yīng)。(6)抑制某些與慢性炎癥有關(guān)的細(xì)胞因子(IL-2，IL-6和TNF-α等)的基因表達(dá)。作用機(jī)制(1)抑制吞噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和61特點(diǎn)：1.無特異性：對(duì)正常、異常免疫均抑制（降低機(jī)體抵抗力，易繼發(fā)感染）；2.對(duì)免疫全過程均抑制（小劑量主要抑制細(xì)胞免疫，大劑量也抑制體液免疫）；3.不改變個(gè)體免疫體質(zhì)（對(duì)自身免疫性疾病，停藥易復(fù)發(fā)）特點(diǎn)：621)穩(wěn)定溶酶體膜，阻止或減少蛋白水解酶的釋放，減少心肌抑制因子的形成。2)降低血管對(duì)某些血管活性物質(zhì)的敏感性，使微循環(huán)的血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)正常；3)增強(qiáng)心肌收縮力、增加心排出量、擴(kuò)張痙攣血管、增加腎血流量；4)提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌的耐受能力。3、抗休克作用：特點(diǎn)：各種嚴(yán)重休克，特別是感染中毒性休克超大劑量1)穩(wěn)定溶酶體膜，阻止或減少蛋白水解酶的釋放，減少心肌抑制因634、其他作用1)退熱作用嚴(yán)重的中毒性感染降低體溫調(diào)節(jié)中樞對(duì)體內(nèi)致熱原的敏感性穩(wěn)定溶酶體膜，減少內(nèi)源性致熱源釋放2)血液與造血系統(tǒng)能刺激骨髓造血功能可使血中性粒細(xì)胞數(shù)量增加，但游走、吞噬、消化異物和糖酵解等功能降低；可使淋巴組織萎縮，導(dǎo)致血淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯減少。4、其他作用1)退熱作用嚴(yán)重的中毒性感染643)中樞神經(jīng)系統(tǒng)提高中樞的興奮性，致欣快、激動(dòng)、失眠、偶致精神失常和、癲癇發(fā)作、兒童驚厥4)骨骼骨質(zhì)疏松抑制成骨細(xì)胞活力減少骨中膠原蛋白含合成骨質(zhì)疏松是應(yīng)用糖皮質(zhì)激素必須停藥的重要指征之一。

3)中樞神經(jīng)系統(tǒng)骨質(zhì)疏松是應(yīng)用糖皮質(zhì)激素必須655）對(duì)胃腸道的作用

可增加胃酸及胃蛋白酶的分泌，增強(qiáng)食欲，促進(jìn)消化。由于對(duì)蛋白質(zhì)代謝的影響，胃黏液分泌減少，上皮細(xì)胞更換率減低，使胃黏膜自我保護(hù)與修復(fù)能力削弱。長期應(yīng)用有誘發(fā)或加重潰瘍形成的危險(xiǎn)。5）對(duì)胃腸道的作用661.80%+皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CBG)結(jié)合10%＋白蛋白結(jié)合肝功能不良時(shí)CBG減少，游離型GCs增多2.肝臟代謝：可的松氫化可的松潑尼松潑尼松龍嚴(yán)重肝功能不全宜用氫化可的松或潑尼松龍生物半衰期長【體內(nèi)過程】1.80%+皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CBG)結(jié)合【體內(nèi)過程】671.替代療法：小劑量急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥腦垂體前葉功能減退腎上腺次全切除術(shù)后多用氫可重者加鹽皮質(zhì)激素。若遇機(jī)體應(yīng)激應(yīng)相應(yīng)加量?！九R床應(yīng)用】1.替代療法：小劑量【臨床應(yīng)用】682.嚴(yán)重感染或炎癥A.嚴(yán)重急性感染有效的抗菌藥物+皮質(zhì)激素、大劑量短期治療病毒性感染不用皮質(zhì)激素的應(yīng)用原則必須限于嚴(yán)重感染、癥狀兇險(xiǎn)、組織破壞嚴(yán)重，并伴有中毒或休克癥狀嚴(yán)重的急性感染的危重患者。

大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素常可迅速緩解癥狀，減輕炎癥，保護(hù)心和腦等重要器官，減少組織損害，從而幫助患者渡過危險(xiǎn)期。2.嚴(yán)重感染或炎癥皮質(zhì)激素的應(yīng)用原則必須限于嚴(yán)重感染、癥狀兇69但當(dāng)嚴(yán)重病毒感染(如嚴(yán)重的非典型肺炎、病毒性肝炎、流行性腮腺炎和乙型腦炎)所致病變和癥狀已對(duì)機(jī)體構(gòu)成嚴(yán)重威脅時(shí)，須用糖皮質(zhì)激素迅速控制癥狀，防止或減輕并發(fā)癥和后遺癥；

B.對(duì)病毒性感染一般不主張應(yīng)用糖皮質(zhì)激素.C.對(duì)某些重要臟器或要害部位的炎癥，感染雖不嚴(yán)重，但為了避免組織粘連或瘢痕形成，也可考慮早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，以減輕癥狀及防止后遺癥的發(fā)生。但當(dāng)嚴(yán)重病毒感染(如嚴(yán)重的非典型肺炎、病毒性肝炎、流行性腮腺703.自身免疫性疾病、器官移植排斥及過敏性疾病A.自身免疫性疾病多發(fā)性皮肌炎首選不單用，采用綜合隔日療法，從小劑量開始B.過敏性疾病主要用腎上腺素受體激動(dòng)藥和抗組胺藥，GCs輔助治療C.器官移植排斥反應(yīng)與環(huán)胞素等免疫抑制劑合用臨床應(yīng)用3.自身免疫性疾病、器官移植排斥及過敏性疾病臨床應(yīng)用714.抗休克治療感染中毒性休克首選在有效的抗菌藥物治療前提下，及早、短時(shí)間突擊使用大劑量過敏性休克與首選藥腎上腺素合用低血容量性休克補(bǔ)液補(bǔ)電解質(zhì)，合用超大劑量臨床應(yīng)用4.抗休克治療臨床應(yīng)用726.腎臟疾病

對(duì)慢性腎炎（腎病型）及腎病綜合征有較好的療效。首選藥物

支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾患的急性加重。5.呼吸系統(tǒng)疾病

6.腎臟疾病對(duì)慢性腎炎（腎病型）及腎病綜合征738.血液病

對(duì)急性淋巴細(xì)胞性白血病，尤其是兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病，有較好的療效；對(duì)再生障礙性貧血、粒細(xì)胞缺乏癥和血小板減少癥也有效

心血管系統(tǒng)疾病的急癥如嚴(yán)重心肌梗死、完全性房室傳導(dǎo)阻滯、頑固的心力衰竭、重癥中毒性心肌炎、急性非特異性心包炎等7.心血管系統(tǒng)疾病8.血液病對(duì)急性淋巴細(xì)胞性白血7410.眼科疾病

局部用于眼前部的炎癥如結(jié)膜炎、角膜炎和虹膜炎，能迅速奏效對(duì)于眼后部炎癥如脈絡(luò)膜炎、視網(wǎng)膜炎則需全身或球后給藥

9.皮膚病對(duì)接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢和牛皮癬等有效。宜用氫化可的松、潑尼松龍或氟輕松10.眼科疾病局部用于眼前75【不良反應(yīng)】1.長期大劑量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)（1）類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征

脂類代謝和水鹽代謝紊亂所致二大方面：●長期、大劑量引起●停藥引起向心性肥胖負(fù)氮平衡高血糖、血脂、血壓低血鉀、水腫等【不良反應(yīng)】1.長期大劑量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)二大方面：●長76（2）誘發(fā)或加重感染

免疫抑制作用，且無抗菌作用（3）消化系統(tǒng)并發(fā)癥

刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，減弱胃粘膜的保護(hù)作用由于用糖皮質(zhì)激素時(shí)患者往往自我感覺良好，掩蓋感染發(fā)展的癥狀，應(yīng)用過程中必須提高警惕，必要時(shí)需與有效的抗菌藥合用，特別注意對(duì)潛在結(jié)核病灶的防治。

（2）誘發(fā)或加重感染（3）消化系統(tǒng)并發(fā)癥由于用糖皮質(zhì)激77（4）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥

水鈉潴留，高血脂引起高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化（5）骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩、抑制生長發(fā)育等

促蛋白質(zhì)分解，抑合成；抑制成骨細(xì)胞活性，增加鈣磷排泄發(fā)生骨質(zhì)疏松癥則必須停藥。為防治骨質(zhì)疏松宜補(bǔ)充維生素D（vitaminD），鈣鹽和蛋白同化激素等。

不良反應(yīng)（4）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥不良反應(yīng)78Glucocorticoid可引起多種形式的行為異常。如欣快現(xiàn)象常可掩蓋某些疾病的癥狀而貽誤診斷。又如神經(jīng)過敏、激動(dòng)、失眠、情感改變或甚至出現(xiàn)明顯的精神病癥狀。某些患者還有自殺傾向。此外，glucocorticoid也可能誘發(fā)癲發(fā)作。6.神經(jīng)精神異常

Glucocorticoid可引起多種形式的行為79Glucocorticoid能誘發(fā)白內(nèi)障，全身或局部給藥均可發(fā)生。Glucocorticoid還能使眼內(nèi)壓升高，誘發(fā)青光眼或使青光眼惡化，全身或局部給藥均可發(fā)生。7.白內(nèi)障和青光眼

Glucocorticoid能誘發(fā)白內(nèi)障，全身802.停藥反應(yīng)（1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全病因、表現(xiàn)、機(jī)制、預(yù)防不良反應(yīng)（2）反跳現(xiàn)象機(jī)制：長期大劑量使用GS反饋性地抑制垂體－腎上腺皮質(zhì)軸致腎上腺皮質(zhì)萎縮所致。對(duì)激素依賴病情未完全控制原病復(fù)發(fā)或惡化