碘與甲狀腺疾病的研究進(jìn)展

碘與甲狀腺疾病的研究進(jìn)展同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院內(nèi)分泌科于園馮波通訊作者馮波，Email:fengbo@中圖分類號(hào)R581文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A文章編號(hào)1672-2809(2015)09-0045-04摘要碘是人類必需的微量元素，也是合成甲狀腺激素的重要原料。它在自然界分布不均勻，不同地區(qū)人群攝入量差別很大。自我國(guó)自實(shí)行食鹽加碘政策后，全國(guó)人群碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)基本處于適量至過量狀態(tài)。碘對(duì)機(jī)體特別是甲狀腺組織有雙刃劍作用，攝入過低時(shí)可引起地方性甲狀腺腫、地方性克汀病、甲狀腺機(jī)能減退；而攝入過高時(shí)可引起高碘性甲狀腺腫、高碘性甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、甲狀腺機(jī)能減退、甲狀腺腫瘤等。因此，加強(qiáng)對(duì)人群尤其是孕婦、哺乳期婦女及甲狀腺疾病患者的碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和甲狀腺功能的監(jiān)測(cè)很重要。關(guān)鍵詞甲狀腺疾??；碘缺乏；碘過量碘是人體必需的微量元素之一，也是合成甲狀腺激素的重要原料，它對(duì)維持人體的正常生長(zhǎng)發(fā)育發(fā)揮著重要作用。任何一種微量元素都不是越多越好，過多或過少都會(huì)引起疾病，而碘攝入量和甲狀腺疾病也呈現(xiàn)了U字形關(guān)系曲線，U字形底端的生態(tài)是最適宜人類生存的碘劑量[1]。我國(guó)自1996年起實(shí)行全民食鹽加碘(universalsaltiodization，USI)政策以來，我國(guó)居民的碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)發(fā)生了變化，相應(yīng)的帶來了甲狀腺疾病譜的改變，引發(fā)了公共衛(wèi)生問題。因此，正確認(rèn)識(shí)碘攝入量與甲狀腺疾病的關(guān)系對(duì)于防治疾病有重大意義。碘的分布、吸收與代謝自然界的碘元素廣泛分布于巖石圈、水圈、大氣圈和生物圈，分布并不均勻，其中以海水碘的含量最高，這造成了我國(guó)不同地域間人群碘攝入量的明顯差異。人體碘的攝入80%～90%來源于食物，10%～20%來自飲用水，不足5%來自空氣。人在進(jìn)食過程中，通過食物鏈的作用，從土壤、水到動(dòng)植物最終到人體，碘含量在逐漸濃聚。人類碘的吸收主要在胃腸道完成，進(jìn)入血液中的碘大部分進(jìn)入甲狀腺組織合成甲狀腺激素，其他臟器如乳腺、唾液腺、性腺、胃黏膜等也可以濃聚碘。正常情況下成人每日所需的甲狀腺激素的量是相對(duì)恒定的，合成這些激素所需的碘為50～75μg/d[2]，其余碘主要經(jīng)腎臟代謝清除，因此，尿碘是評(píng)價(jià)碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的重要指標(biāo)。碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及我國(guó)現(xiàn)狀評(píng)估人群碘營(yíng)養(yǎng)水平的指標(biāo)有尿碘、甲狀腺功能[促甲狀腺素TSH、甲狀腺素(T4)、三碘甲狀腺原氨酸(T3)]、環(huán)境中碘濃度等。其中尿碘應(yīng)用最為廣泛。2001年世界衛(wèi)生組織(WorldHealthOrganization，WHO)提出，依據(jù)學(xué)齡兒童尿碘水平評(píng)價(jià)碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的流行病學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，尿碘中位數(shù)在50μg/L以下屬于碘缺乏狀態(tài)，介于50～99μg/L以下為輕度碘缺乏狀態(tài)，介于100～200μg/L為碘適宜狀態(tài)，介于200～300μg/L為碘超足量，>300μg/L為碘過量[3]。同年，WHO推薦了人群碘攝入量標(biāo)準(zhǔn)，成人為150μg/d，0～5歲兒童為90μg/d，6～12歲兒童為120μg/d，12歲兒童及成人為150μg/d，孕婦和哺乳期婦女為250μg/d[3]。上世紀(jì)70年代流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)29個(gè)省、市、自治區(qū)處于碘缺乏地區(qū)，涉及縣鎮(zhèn)1762個(gè)，這對(duì)我國(guó)的人口素質(zhì)產(chǎn)生了惡劣影響。為響應(yīng)WHO提出的在2000年底全球?qū)崿F(xiàn)消除碘缺乏病的號(hào)召，我國(guó)于1996年起正式實(shí)施USI政策，對(duì)防治碘缺乏病起到了至關(guān)重要的作用。但是相對(duì)而言，我國(guó)居民的尿碘水平逐漸上升甚至達(dá)到了碘過量的標(biāo)準(zhǔn)，2000年國(guó)家下調(diào)了食鹽加碘的含量。到目前為止，根據(jù)WHO及我國(guó)國(guó)家碘缺乏病監(jiān)測(cè)的報(bào)告，我國(guó)居民的尿碘中位數(shù)仍維持在200～300μg/L水平，持續(xù)存在碘超足量的狀態(tài)[4]。低碘與甲狀腺疾病1.低碘與碘缺乏病由于自然環(huán)境碘缺乏造成機(jī)體碘營(yíng)養(yǎng)不良所表現(xiàn)的一組疾病稱之為碘缺乏病(iodinedeficiencydisorders，IDD)，包括地方性甲狀腺腫、克汀病等，具體來講包括：①胎兒：流產(chǎn)、早產(chǎn)、先天畸形；②新生兒：圍產(chǎn)期死亡率增加、地方性克汀病；③兒童：生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、智力低下、地方性甲狀腺腫；④成人：智力障礙、地方性甲狀腺腫。IDD曾經(jīng)是我國(guó)最常見的地方病，但自實(shí)行USI后，我國(guó)幾乎沒有新發(fā)克汀病，甲狀腺腫的發(fā)病率下降了25%，兒童尿碘水平從1995年的119.9μg/L上升到2005年的191.8μg/L[5]。新疆烏魯木齊曾是我國(guó)中度缺碘地區(qū)，在USI推廣之后，2011年的一項(xiàng)人群調(diào)查顯示，目前烏魯木齊地區(qū)碘缺乏狀態(tài)已基本得到糾正，且尿碘中位數(shù)處于WHO規(guī)定的碘超足量水平(254.9μg/L)[6]。由此可見，我國(guó)普通人群的碘營(yíng)養(yǎng)狀況得到了很大改善。目前，妊娠期婦女已成為我國(guó)IDD的主要防治人群。已知甲狀腺激素是維持人體正常生長(zhǎng)發(fā)育所不可缺少的激素，對(duì)于胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育尤為重要，妊娠早期是胎兒大腦的快速發(fā)育期，孕8周以后胎兒的甲狀腺開始發(fā)育，但孕20周前，胎兒自身甲狀腺尚未發(fā)育完全，其生長(zhǎng)所需甲狀腺激素主要來自母體，因此，孕早期母體缺乏甲狀腺激素將對(duì)胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育造成不可逆的影響。由于尿碘排泄增加及胎兒對(duì)碘需求量的增加，妊娠期婦女對(duì)甲狀腺激素的需求量較孕前增加40%～50%，所以對(duì)于碘缺乏的妊娠期婦女應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)、及時(shí)補(bǔ)充碘營(yíng)養(yǎng)及甲狀腺激素，以保護(hù)胎兒的神經(jīng)發(fā)育至正常水平。2.低碘與甲狀腺癌甲狀腺因攝碘不足而發(fā)生代償性TSH水平升高，長(zhǎng)期慢性的刺激導(dǎo)致甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞增生，進(jìn)而出現(xiàn)彌漫性甲狀腺腫、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、非典型增生，甚至演變?yōu)榧谞钕侔Ｄ壳坝醒芯空J(rèn)為，低碘可導(dǎo)致甲狀腺濾泡狀癌和甲狀腺未分化癌患病率上升，而乳頭狀癌患病率下降，但無明確的流行病學(xué)調(diào)查資料。高碘與甲狀腺疾病高碘即碘過量，目前沒有統(tǒng)一的明確定義，我國(guó)2003年修訂的《水源性高碘地區(qū)和地方性高碘甲狀腺腫病區(qū)的劃定標(biāo)準(zhǔn)》中規(guī)定，高碘地區(qū)的劃定標(biāo)準(zhǔn)是居民飲用水碘含量超過150μg/L，8～10歲兒童尿碘中位數(shù)大于400μg/L；高碘病區(qū)的劃定標(biāo)準(zhǔn)是居民飲用水碘含量超過300μg/L，8～10歲兒童甲狀腺腫大率大于5.0%[7]。我國(guó)目前山東、江蘇、新疆、山西、河北、福建和天津等11個(gè)省市區(qū)存在水源性高碘問題。與此同時(shí)，我國(guó)USI后也出現(xiàn)了一些不容忽視的問題。2001年世界衛(wèi)生組織、聯(lián)合國(guó)兒童基金會(huì)、國(guó)際防治碘缺乏病理事會(huì)首次提出了人類足量碘攝入、超足量碘攝入的定義及劑量范圍，根據(jù)這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，我國(guó)居民自1997年起就一直處于碘過量和超足量的狀態(tài)。各地內(nèi)分泌醫(yī)師紛紛報(bào)道，自USI后全國(guó)甲狀腺疾病發(fā)病率明顯升高，且疾病譜發(fā)生了相應(yīng)的改變，USI后高碘狀態(tài)與甲狀腺疾病間的關(guān)系以及USI科學(xué)的實(shí)施成了現(xiàn)今亟待解決的重要問題。1.高碘與甲狀腺腫長(zhǎng)期攝入過量的碘可引起甲狀腺腫，短期服用大劑量含碘藥物如胺碘酮、復(fù)方碘溶液、海藻等亦可導(dǎo)致一過性甲狀腺腫大。其原因可能和碘阻斷效應(yīng)(Woff-Chaikoff效應(yīng))有限，高碘狀態(tài)下人體內(nèi)鈉-碘轉(zhuǎn)運(yùn)體數(shù)量減少、活性減低，使碘轉(zhuǎn)運(yùn)減少，甲狀腺激素合成受阻，垂體反饋性分泌促甲狀腺激素TSH，刺激甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞增殖，最終形成甲狀腺組織腫大。研究發(fā)現(xiàn)，人群碘攝入量不同其甲狀腺腫的表現(xiàn)形式亦不相同，碘缺乏地區(qū)甲狀腺腫以結(jié)節(jié)型為主，而高碘地區(qū)的甲狀腺腫表現(xiàn)為彌漫性腫大，多為I～I(xiàn)I度，且甲狀腺質(zhì)地較為堅(jiān)硬。通過顯微鏡觀察，可發(fā)現(xiàn)腫大的甲狀腺內(nèi)濾泡腔明顯增大，呈現(xiàn)出典型的膠質(zhì)樣改變特點(diǎn)[8]。賈清珍等[9]報(bào)道在水碘超過100μg/L的山西地區(qū)，兒童甲狀腺腫大率升高達(dá)到10.4%，且明顯高于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)5%。徐惠慶等[10]的調(diào)查亦顯示，在居民碘營(yíng)養(yǎng)狀況處于適宜至過量的浙江秀洲區(qū)，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的發(fā)病率(20.64%)，明顯高于內(nèi)陸適碘地區(qū)的平均水平(10.2%)。其中，人群分布表現(xiàn)為兒童8.27%，青少年12.2%，成人21.33%，老年人32.8%。結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的發(fā)病隨年齡的上升而增高，且女性發(fā)病率明顯高于男性，這與國(guó)內(nèi)大部分的文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)論一致。2.高碘與甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥19世紀(jì)即有學(xué)者發(fā)現(xiàn)碘所導(dǎo)致的甲狀腺毒癥，隨著人民對(duì)這一現(xiàn)象的認(rèn)識(shí)逐漸加深，現(xiàn)統(tǒng)一稱該疾病為碘致甲狀腺功能亢進(jìn)癥(iodineinducedhyperthyroidism，IH)。IH的病因是碘誘導(dǎo)基因突變產(chǎn)生自主功能性甲狀腺細(xì)胞，當(dāng)其數(shù)量達(dá)到一定程度時(shí)且碘原料充分供應(yīng)時(shí)，可合成過量甲狀腺激素導(dǎo)致甲亢。研究認(rèn)為，碘對(duì)甲狀腺功能的影響因甲狀腺潛在的功能失調(diào)及攝入碘量不同而不同。近年來，關(guān)于碘甲亢的調(diào)查主要來自于食鹽加碘地區(qū)，缺碘地區(qū)補(bǔ)碘治療后造成的碘甲亢多見于補(bǔ)碘1年左右，但隨著時(shí)間推移，其患病率可逐漸降至加碘前水平。我國(guó)一項(xiàng)為期12年的調(diào)查[11]顯示，在廣東沿海輕度缺碘地區(qū)實(shí)施USI后，碘甲亢的發(fā)病率呈一過性升高，但隨著人群整體缺碘狀況被糾正，碘甲亢逐漸消失。但是也有研究得出結(jié)論，隨著碘攝入量的提高，甲亢患者的絕對(duì)數(shù)及住院率均明顯增加，隨訪10年后該兩項(xiàng)指標(biāo)仍然維持高于USI前，且分析與甲亢住院率變化有關(guān)聯(lián)的多個(gè)因素中，食鹽加碘的關(guān)聯(lián)程度最高[12]。3.高碘與甲狀腺機(jī)能減退當(dāng)機(jī)體的甲狀腺自主調(diào)節(jié)機(jī)制受到損傷時(shí)，如果攝入過量的碘，機(jī)體的碘轉(zhuǎn)運(yùn)和碘化作用將受到影響，甲狀腺不能進(jìn)行碘脫逸反應(yīng)，從而導(dǎo)致機(jī)體甲狀腺機(jī)能減退。蔡可英等[13]的調(diào)查研究顯示，在江蘇高碘和適碘地區(qū)孕婦甲狀腺疾病譜以亞臨床甲減、亞臨床甲亢和低T4血癥為主，高碘地區(qū)孕婦的亞臨床甲減患病率高可能與碘攝入過量有關(guān)。另一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查[14]亦顯示，在山西省高碘地區(qū)婦女血FT3、FT4水平明顯低于適碘地區(qū)，TSH水平高于適碘地區(qū)，且高碘地區(qū)婦女亞臨床甲狀腺機(jī)能減退的患病率顯著高于適碘地區(qū)。而5年前，Teng等[2]的前瞻性流行病學(xué)調(diào)查顯示，2004年碘超足量和過量地區(qū)臨床甲狀腺功能減退的患病率較1999年升高了3.5倍和7.3倍，亞臨床甲狀腺機(jī)能減退的患病率較1999年升高了3.2倍和6.6倍，而且證實(shí)碘缺乏地區(qū)補(bǔ)碘至碘足量可以促進(jìn)亞臨床甲狀腺功能減退發(fā)展為臨床甲狀腺功能減退癥。4.高碘與自身免疫性甲狀腺炎基礎(chǔ)研究證實(shí)[15]，高碘可以通過各種機(jī)制，包括誘導(dǎo)甲狀腺細(xì)胞凋亡、氧化-抗氧化失衡、誘導(dǎo)人類白細(xì)胞II類抗原的表達(dá)、使甲狀腺球蛋白抗原性發(fā)生變化以及甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞表達(dá)腫瘤壞死因子等，參與自身免疫性甲狀腺炎(autoimmunethyroiddisorders，AITD)的發(fā)生。在臨床研究中，也得出了類似的結(jié)論。滕曉春等[16]研究發(fā)現(xiàn)，隨著碘營(yíng)養(yǎng)水平的升高，AITD發(fā)病率增加，碘過量是AITD發(fā)病的危險(xiǎn)因素。這可能因?yàn)檫^量碘損傷甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞、增加甲狀腺球蛋白的免疫原性有關(guān)。雷強(qiáng)等[17]調(diào)查了宜賓市食鹽加碘10年前后AITD發(fā)病率的變化，發(fā)現(xiàn)在加碘后的1～3年AITD的發(fā)病率逐年上升至最高水平，隨后略有下降但較原先仍明顯增高。國(guó)外Doqan等[18]對(duì)土耳其1000名小學(xué)生進(jìn)行的調(diào)查研究示，患有橋本甲狀腺炎兒童的尿碘中位數(shù)顯著高于正常兒童。5.高碘與甲狀腺癌甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤。近年來，它的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，關(guān)于高碘攝入與甲狀腺癌發(fā)病間的關(guān)系受到國(guó)際關(guān)注。我國(guó)滕曉春[19]主持的五年前瞻性流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，水源性高碘的黃驊地區(qū)(MUI633～650μg/L)甲狀腺癌的發(fā)病率高達(dá)19.37/10萬，顯著高于國(guó)際上其他國(guó)家1～4/10萬的平均患病率，而且全部病例都是甲狀腺乳頭狀癌。Don等[20]報(bào)道在我國(guó)沈陽地區(qū)實(shí)行USI后人群碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)呈適量至超足量狀態(tài)，該地區(qū)甲狀腺乳頭樣癌、髓樣癌患病率明顯上升，濾泡狀癌患病率下降，未分化癌患病率無明顯變化。目前普遍認(rèn)為，高碘不能增加甲狀腺癌的總體發(fā)病率，但可導(dǎo)致腫瘤組織類型發(fā)生變化，即碘過量增加了甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)濾泡狀癌的發(fā)病率則有所下降。甲狀腺癌的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，很多因素對(duì)甲狀腺疾病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸都有影響，比如說生活的生態(tài)環(huán)境改變、食品安全問題、社會(huì)壓力導(dǎo)致的人免疫系統(tǒng)變化等。因此，單純將甲狀腺疾病特別是腫瘤的發(fā)病病因歸咎于碘攝入也并不客觀，需要更多的研究來證實(shí)。總結(jié)綜上所述，碘攝入量與甲狀腺疾病的關(guān)系呈現(xiàn)了U字形曲線，過多或過少均易引起甲狀腺相關(guān)疾病。我國(guó)幅員遼闊、地貌豐富，各地碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)存在較大差異，在食鹽加碘消滅IDD的同時(shí)，應(yīng)注意避免碘過量攝取引發(fā)的其他甲狀腺疾病。目前應(yīng)及時(shí)做好對(duì)各地人群碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的監(jiān)測(cè)，尤其對(duì)于妊娠、哺乳期婦女，發(fā)現(xiàn)可能存在的碘攝入不當(dāng)問題，降低后代智力損傷的風(fēng)險(xiǎn)，提高全民素質(zhì)。另外，應(yīng)根據(jù)各地碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的差異，制定個(gè)體化的膳食方案，實(shí)行區(qū)別化的碘鹽濃度，維持居民的碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)在安全范圍，對(duì)已發(fā)生甲狀腺疾病的患者進(jìn)行跟蹤隨訪，以降低進(jìn)一步的損傷。參考文獻(xiàn)[1]LiuP,LiuSJ,SuXH,etal.Relationshipbetweenurinaryiodineandgoiterprevalence:resultsoftheChinesenationaliodinedeficiencydisorderssurvey[J].JEndocrinolInvest,2010,33(1):26-31.[2]TengWP,ShanZY,TengXC,etal.EffectofiodineintakeonthyroiddiseaseinChina[J].NEnglJMed,2006,354:2783-2793.[3]WHO,ICCIDD,UNICEF.Assessmentofiodinedeficiencydisordersandmonitoringtheirelimination[G],Geneva,WorldHealthOrganization,2001.[4]劉守軍.中國(guó)碘缺乏病監(jiān)測(cè)的歷程[J].中國(guó)地方病學(xué)雜志,2010,29(1):10-12.[5]WangY,ZhangZ,GeP,etal.IodinedeficiencydisodersafteradecadeofuniversalsaltiodizationinasevereiodinedeficiencyregioninChina[J].IndianJMedRes,2009,130(4):413-417.[6]張明琛,張麗,樊勇,等.新疆烏魯木齊地區(qū)人群碘攝入量與甲狀腺疾病的相關(guān)研究[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2011,27(12):972-974.[7]申紅梅.中國(guó)碘缺乏病防治達(dá)到消除標(biāo)準(zhǔn)后面臨的問題與挑戰(zhàn)[J].中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,2013,47(1):5-7.[8]于曉會(huì),范晨玲,單忠艷,等.不同碘攝入量對(duì)甲狀腺腫和甲狀腺結(jié)節(jié)影響的前瞻性研究[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2009,25(3):255-259.[9]賈清珍,張向東,任艷婷,等.不同含量水碘對(duì)特殊人群營(yíng)養(yǎng)、甲狀腺功能和容積的影響[J].中華地方學(xué)雜志,2014,33(5):540-544.[10]徐惠慶,朱培華.居民碘營(yíng)養(yǎng)狀況和甲狀腺疾病的現(xiàn)況研究[J].浙江預(yù)防醫(yī)學(xué),2013,25(5):19-23.[11]鄧峰,鐘文,戴昌芳,等.廣東沿海輕度缺碘地區(qū)食鹽加碘后對(duì)甲狀腺疾病的影響[J].華南預(yù)防醫(yī)學(xué),2007,33(4):1-6.[12]鄭耀群,吳民義,張慶蘭.甲亢甲減住院比與居民環(huán)境碘攝入量關(guān)系[J].中國(guó)公共衛(wèi)生,2011,27(10):1300-1301.[13]蔡可英,楊昱,王曉東,等.江蘇高碘和適碘地區(qū)孕婦甲狀腺疾病患病率的調(diào)查[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2012,28(6):475-479.[14]任艷婷,賈清珍,張向東,等.山西省不同碘攝入地區(qū)育齡婦女甲狀腺疾病調(diào)查[J].中華流行病學(xué)雜志,2014,35(1):45-48.[15]P