機(jī)體對藥物的作用藥動學(xué)

關(guān)于機(jī)體對藥物的作用藥動學(xué)第一頁，共五十八頁，2022年，8月28日

藥物要產(chǎn)生特有的效應(yīng)，必須在作用部位達(dá)到適當(dāng)濃度。要達(dá)到適當(dāng)濃度，與藥物劑量及藥動學(xué)有密切相關(guān)，它對藥物的起效時間、效應(yīng)強(qiáng)度、持續(xù)時間有很大影響。

本章主要掌握藥物吸收、分布、代謝和排泄的基本規(guī)律，熟悉常用藥動學(xué)參數(shù)的意義。第二頁，共五十八頁，2022年，8月28日

第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

藥物的藥動學(xué)，首先必須跨越多層生物膜，進(jìn)行多次轉(zhuǎn)運(yùn)。轉(zhuǎn)運(yùn)：藥物吸收、分布、排泄的過程。第三頁，共五十八頁，2022年，8月28日生物膜的結(jié)構(gòu)

生物膜是由蛋白質(zhì)和液態(tài)的脂質(zhì)雙分子層（主要是磷脂）所組成。由于生物膜的脂質(zhì)性的特點(diǎn)，故只有脂溶性大、極性小的藥物較易通過。第四頁，共五十八頁，2022年，8月28日

藥物通過細(xì)胞膜的方式第五頁，共五十八頁，2022年，8月28日一、被動轉(zhuǎn)運(yùn)（下山轉(zhuǎn)運(yùn)）特點(diǎn)：（1）藥物順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)（2）不耗能（3）不需要載體（4）無飽和限速及競爭性抑制分為簡單擴(kuò)散和濾過擴(kuò)散兩種。第六頁，共五十八頁，2022年，8月28日1、脂溶擴(kuò)散（lipiddiffusion）（簡單擴(kuò)散）：大多數(shù)藥物是通過該方式轉(zhuǎn)運(yùn)。影響因素：①膜兩側(cè)濃度差：藥物在脂質(zhì)膜的一側(cè)濃度越高，擴(kuò)散速度越快，當(dāng)膜兩側(cè)濃度相同時，擴(kuò)散即停止。

第七頁，共五十八頁，2022年，8月28日②藥物的脂溶性：藥物的脂溶性用油／水分配系數(shù)表示，分配系數(shù)越大，藥物擴(kuò)散就越快。

③藥物的解離度：非解離型藥物因其脂溶性大，才能溶入脂質(zhì)膜中，易于通過生物膜。④藥物的pKa及所在環(huán)境的pH。決定藥物的解離度。第八頁，共五十八頁，2022年，8月28日2、濾過擴(kuò)散（膜孔或水溶擴(kuò)散）：指分子量小的水溶性物質(zhì)如尿素、水、乙醇等。受流體靜壓或滲透壓的影響，通過膜膜孔被動轉(zhuǎn)運(yùn)。歸納：弱酸性藥物在酸性環(huán)境中，解離少，吸收多，排泄少；而在堿性環(huán)境中，解離多，吸收少，排泄多。當(dāng)藥物pKa不變時，改變?nèi)芤旱膒H，可明顯影響藥物的解離度，從而影響藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。

第九頁，共五十八頁，2022年，8月28日二、載體轉(zhuǎn)運(yùn)

特點(diǎn)：需要載體參與，故有飽和限速及競爭抑制。（一）主動轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）

特點(diǎn)：（1）藥物逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)（2）耗能（3）需要載體（4）有飽和限速及競爭性抑制第十頁，共五十八頁，2022年，8月28日

主動轉(zhuǎn)運(yùn)方式影響藥物的排泄較大，與藥物的吸收關(guān)系不大。如青霉素從腎小管的主動排泌等都屬于這種轉(zhuǎn)運(yùn)類型。與丙磺舒合用時，可發(fā)生競爭性抑制。第十一頁，共五十八頁，2022年，8月28日（二）易化擴(kuò)散（facilitateddiffusion）易化擴(kuò)散指順濃度差的載體轉(zhuǎn)運(yùn)，不耗能。如體內(nèi)葡萄糖和一些離子（Na+、K+、Ca2+等）的吸收，其轉(zhuǎn)運(yùn)的速度比脂溶擴(kuò)散要快。另外，極少數(shù)藥物還可通過膜動轉(zhuǎn)運(yùn)方式轉(zhuǎn)運(yùn)，如胞飲和胞吐。胞飲又稱吞飲或入胞。某些液態(tài)蛋白質(zhì)或大分子物質(zhì)，可通過生物膜的內(nèi)陷形成小胞吞噬而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。胞吐又稱胞裂外排或出胞。某些液態(tài)大分子物質(zhì)可從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外，如腺體分泌和遞質(zhì)的釋放。第十二頁，共五十八頁，2022年，8月28日定義：藥物自給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。靜脈注射和靜脈滴注直接進(jìn)入血液，沒有吸收過程。

第二節(jié)吸收第十三頁，共五十八頁，2022年，8月28日常用的給藥途徑：消化道給藥影響因素：（一）藥物方面1.藥物的理化性質(zhì)：脂溶性、解離度、分子量等。一、口服給藥第十四頁，共五十八頁，2022年，8月28日4.首關(guān)消除（首關(guān)效應(yīng)）：指口服給藥后，部分藥物在胃腸道、腸黏膜和肝臟被代謝滅活，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少的現(xiàn)象。

2.藥物劑型：如水劑、注射劑就較油劑、混懸劑、固體劑、緩釋制劑、控釋制劑容易吸收。3.藥物制劑：藥物崩解度、添加劑、穩(wěn)定性等。第十五頁，共五十八頁，2022年，8月28日6.其他：胃腸內(nèi)pH，藥物在胃腸中相互作用、食物等對藥物的影響。5.吸收環(huán)境(胃腸方面)：①蠕動功能；②吸收表面積、血流量、病理狀態(tài)等。第十六頁，共五十八頁，2022年，8月28日三、舌下給藥

由舌下靜脈，不經(jīng)肝臟而直接進(jìn)入體循環(huán)，適合經(jīng)胃腸道吸收時易被破壞或有明顯首過消除的藥物。如硝酸甘油、異丙腎上腺素。二、直腸給藥經(jīng)直腸給藥仍避免不了首關(guān)消除。吸收不如口服。唯一優(yōu)點(diǎn)是防止藥物對上消化道的刺激性。因可經(jīng)痔上靜脈通路進(jìn)入門靜脈到達(dá)肝臟。第十七頁，共五十八頁，2022年，8月28日四、注射給藥特點(diǎn)是吸收迅速、完全。適用于在胃腸道易被破壞或不易吸收的藥物（青霉素G、慶大霉素）；也適用于肝中首過消除明顯的藥物（硝酸甘油）。

但有些藥物注射后因?yàn)樽⑸洳课话l(fā)生理化性質(zhì)改變，導(dǎo)致吸收障礙和注射部位的不適或疼痛，吸收反而比口服的差（地西泮、地高辛、苯妥英鈉）。第十八頁，共五十八頁，2022年，8月28日五、吸入給藥氣體和揮發(fā)性藥物經(jīng)呼吸道直接由肺泡表面吸收，產(chǎn)生全身作用的給藥方式，如吸入麻醉藥（乙醚）等。

第十九頁，共五十八頁，2022年，8月28日六、經(jīng)皮吸收僅脂溶性極強(qiáng)的有機(jī)溶劑和有機(jī)磷酸酯類。皮膚單薄部位（耳后、胸前區(qū)、臂內(nèi)側(cè)等）或有炎癥病理改變的皮膚，經(jīng)皮吸收增加。藥物加入促皮吸收劑如氮酮等制成貼皮劑或軟膏，經(jīng)皮給藥后都可達(dá)到局部或全身療效。

第二十頁，共五十八頁，2022年，8月28日第三節(jié)分布

定義：指吸入血液的藥物被轉(zhuǎn)運(yùn)至組織器官的過程。

藥物作用快慢和強(qiáng)弱取決藥物分布進(jìn)入靶器官的速度和濃度，消除的快慢取決藥物分布進(jìn)入代謝和排泄器官（肝臟、腎臟）的速度。第二十一頁，共五十八頁，2022年，8月28日

藥物+蛋白質(zhì)復(fù)合物無活性、貯存型、難進(jìn)入組織一、與血漿蛋白結(jié)合率

特點(diǎn)：①差異性。②暫時失活和暫時貯存血液中。③可逆性。④飽和性及競爭性。第二十二頁，共五十八頁，2022年，8月28日

由于血漿蛋白總量和結(jié)合能力有限，加上結(jié)合的非特異性，出現(xiàn)兩個問題：①當(dāng)藥物結(jié)合達(dá)到飽和后，繼續(xù)增加藥量，游離型藥物濃度增加，出現(xiàn)藥物作用或不良反應(yīng)增強(qiáng)；②同時使用兩種以上的藥物時，相互競爭與血漿蛋白結(jié)合，使其中某些藥物游離型增加，出現(xiàn)藥物作用或不良反應(yīng)增強(qiáng)。如磺胺類藥物可置換出降血糖藥物甲苯丁脲，使后者游離型增多，可誘發(fā)低血糖。第二十三頁，共五十八頁，2022年，8月28日

當(dāng)血液血漿蛋白過少（慢性腎炎、肝硬化）或變質(zhì)（尿毒癥），使可與藥物結(jié)合的血漿蛋白下降，也容易發(fā)生藥物作用增強(qiáng)和中毒。研究此規(guī)律，預(yù)測藥物作用、毒性及藥物間相互作用，對調(diào)整劑量、合理用藥意義重大。第二十四頁，共五十八頁，2022年，8月28日二、細(xì)胞膜屏障1.血腦屏障（Blood-Brain-Barrier）：血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞外液間的屏障和由脈絡(luò)膜叢形成的血漿與腦脊液間的屏障。具有保護(hù)腦組織生理屏障作用。分子大、極性高的藥物不能通過，流腦時SD（磺胺嘧啶）易通過。2.胎盤屏障：將母親與胎兒血液隔開的胎盤也起屏障作用。脂溶性高的全身麻醉藥物如苯巴比妥可進(jìn)入胎兒血液，脂溶性低的如右旋糖酐則不易通過胎盤。第二十五頁，共五十八頁，2022年，8月28日三、體液的pH和藥物pKa

藥物pKa和體液的pH決定藥物分布重要因素，一般弱堿性藥物在細(xì)胞內(nèi)濃度較高，弱酸性藥物在細(xì)胞外液濃度較高（細(xì)胞內(nèi)液pH約7.0，細(xì)胞外液pH約7.4）。利用這一原理對藥物中毒進(jìn)行解毒。口服碳酸氫鈉可使血液和尿液堿化，即可促進(jìn)巴比妥類弱酸性藥物由腦組織向血漿轉(zhuǎn)運(yùn)，也可使腎小管重吸收減少，加速藥物從尿中排出，這是搶救巴比妥類藥物中毒的措施之一。第二十六頁，共五十八頁，2022年，8月28日四、其他因素

(1)組織器官的血流量

吸收的藥物通過循環(huán)迅速向全身組織輸送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的組織轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象，稱為再分布（肝最多，腎臟、腦和心臟次之）。脂肪組織的血流量雖少，但脂肪組織面積很大，是脂溶性藥物的巨大儲庫。如硫噴妥鈉，首先分布到腦組織，迅速產(chǎn)生全身麻醉作用，然后向全身脂肪組織轉(zhuǎn)移，麻醉作用消失。(2)藥物與組織的親和力第二十七頁，共五十八頁，2022年，8月28日(2)藥物與組織的親和力碘主要集中在甲狀腺。鈣沉積于骨骼。汞、砷、銻等重金屬，在肝和腎分布較多，中毒時可損害這些器官。有時藥物分布多的一些組織，不一定是發(fā)揮療效的靶器官。第二十八頁，共五十八頁，2022年，8月28日定義：藥物作為外源性活性物質(zhì)在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變。第四節(jié)代謝（生物轉(zhuǎn)化）代謝的場所：肝臟（最主要)、腸、腎、肺。主要是酶催化而進(jìn)行化學(xué)變化。這些酶稱為藥物代謝酶，簡稱藥酶。第二十九頁，共五十八頁，2022年，8月28日一、藥物轉(zhuǎn)化的方式、步驟

第一步：

藥物氧化、還原、水解代謝產(chǎn)物（葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、乙?；蚣谆龋┙Y(jié)合

第二步：藥物或代謝物

結(jié)合產(chǎn)物（活性消失或降低、水溶性增加易于排出）第三十頁，共五十八頁，2022年，8月28日代謝的結(jié)果：

1、大多數(shù)藥物滅活成為無活性的代謝產(chǎn)物；（滅活：藥物經(jīng)轉(zhuǎn)化后活性降低或消失的現(xiàn)象，例如普魯卡因和阿托品。）2、少數(shù)藥物仍有藥理活性；（活化：藥物經(jīng)轉(zhuǎn)化后，由無活性轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘默F(xiàn)象。如腸中細(xì)菌的酶能水解琥磺胺噻唑的酰胺鍵，釋放出磺胺噻唑起抑菌作用。還有乙酰水楊酸水解。）

3、藥物經(jīng)代謝后水溶性和極性增加。第三十一頁，共五十八頁，2022年，8月28日二、藥物轉(zhuǎn)化的酶系統(tǒng)1、專一性酶：專一性強(qiáng)，主要催化水溶性較大的藥物。如AchE、MAO。2、肝藥酶（非專一性酶）是混合功能氧化酶系統(tǒng)。主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，可促進(jìn)多種脂溶性藥物的轉(zhuǎn)化，其中CYP450酶（細(xì)胞色素-P450）系統(tǒng)是促進(jìn)藥物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)。第三十二頁，共五十八頁，2022年，8月28日特點(diǎn)：●①選擇性低。能同時催化數(shù)百種脂溶性藥物的轉(zhuǎn)化?！瘼谧儺愋源?。易受遺傳、年齡、疾病等多種內(nèi)在因素的影響，有明顯的個體差異?！瘼垡资芩幬锏韧饨缫蛩氐挠绊懚霈F(xiàn)增強(qiáng)或減弱現(xiàn)象。第三十三頁，共五十八頁，2022年，8月28日三、肝藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑

CYP450選擇性低、變異性大、易受藥物的影響而出現(xiàn)增強(qiáng)或減弱現(xiàn)象。

藥酶誘導(dǎo)藥：凡能夠增強(qiáng)藥酶活性的藥物（巴比妥類、苯妥英鈉、利福平等）。合用時，使其他藥效力下降，并可產(chǎn)生耐受性，應(yīng)增加其他藥的劑量，可使抗凝血藥雙香豆素破壞加速。第三十四頁，共五十八頁，2022年，8月28日

藥酶抑制藥：凡能夠減弱藥酶活性的藥物（異煙肼、西咪替丁、保泰松等）。合用時，使其他藥效力增強(qiáng)，并可產(chǎn)生中毒，應(yīng)減少其他藥的劑量，氯霉素和苯妥英合用，可使苯妥英在肝內(nèi)生物轉(zhuǎn)化減慢，血藥濃度升高，可能引起毒性反應(yīng)。第三十五頁，共五十八頁，2022年，8月28日第五節(jié)排泄

排泄途徑：腎臟是主要的排泄器官，膽汁、乳腺、汗腺、唾液腺、淚腺也可排泄。

排泄是指藥物及其代謝物被排出體外的最終過程，腎臟是藥物排泄的主要器官。

第三十六頁，共五十八頁，2022年，8月28日一、經(jīng)腎臟排泄

（1）腎小球?yàn)V過：絕大多數(shù)游離型藥物和其代謝產(chǎn)物均可濾過。血細(xì)胞、大分子物質(zhì)及結(jié)合型的藥物不能濾過。（2）腎小管被動重吸收：脂溶性高、非解離型的藥物和代謝產(chǎn)物又可經(jīng)腎小管重吸收入血。若改變尿液pH值，則可影響藥物的解離度。

第三十七頁，共五十八頁，2022年，8月28日（3）腎小管主動分泌：少數(shù)藥物是經(jīng)腎小管主動分泌排泄。如丙磺舒可抑制青霉素的主動分泌。

腎臟排泄藥物的多少，與藥物和血漿蛋白結(jié)合率、尿液的pH和腎血流量有關(guān)。第三十八頁，共五十八頁，2022年，8月28日第三十九頁，共五十八頁，2022年，8月28日二、經(jīng)膽汁排泄

許多藥物經(jīng)肝臟排入膽汁，又膽汁流入腸腔，然后隨著糞便排泄。肝腸循環(huán)：某些藥物經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化后，并自膽汁排入小腸，被相應(yīng)的水解酶轉(zhuǎn)化成原型藥物，被重吸收，稱之。洋地黃毒苷、地高辛等有明顯肝腸循環(huán)，使t1/2延長。第四十頁，共五十八頁，2022年，8月28日三、其他途徑：通過唾液、乳汁、汗液、淚液等排泄。乳汁pH略低于血漿，堿性藥物（嗎啡、阿托品）可較多自乳汁排泄。應(yīng)注意。第四十一頁，共五十八頁，2022年，8月28日藥量-時間關(guān)系：血藥濃度隨時間變化的過程。一、時間-藥物濃度曲線：以時間作用橫坐標(biāo)，血藥濃度作縱坐標(biāo)，繪制出一條反映血藥濃度隨時間動態(tài)變化的曲線。第六節(jié)藥動學(xué)的基本概念第四十二頁，共五十八頁，2022年，8月28日圖3-8血管外單次用藥的時間-藥物濃度曲線圖

第四十三頁，共五十八頁，2022年，8月28日血藥濃度mg/l時間殘留期持續(xù)期藥峰時間潛伏期藥峰濃度最低中毒濃度最低有效濃度安全范圍轉(zhuǎn)化排泄過程一次給藥的藥時曲線第四十四頁，共五十八頁，2022年，8月28日二、藥物消除類型藥物消除：指生物轉(zhuǎn)化和排泄的統(tǒng)稱。一級動力學(xué)消除（恒比消除）：單位時間內(nèi)按血藥濃度的恒比進(jìn)行消除。消除速度與血藥濃度成正比。若以血藥濃度（C）的對數(shù)與時間（t）作圖，為一直線。第四十五頁，共五十八頁，2022年，8月28日零級動力學(xué)消除（恒量消除）：

單位時間內(nèi)始終以一個恒定的數(shù)量進(jìn)行消除。消除速度與血藥濃度無關(guān)。第四十六頁，共五十八頁，2022年，8月28日房室模型：藥代動力學(xué)研究中采用的一種數(shù)學(xué)模型。1.一室開放模型：用藥后，藥物進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)并立即分布到全身體液和各組織器官中，而迅速達(dá)到動態(tài)平衡，稱為一室開放模型。三、房室模型的基本概念第四十七頁，共五十八頁，2022年，8月28日2.二室開放模型

假設(shè)機(jī)體由兩個房室組成（中央室和周邊室），并有兩種消除（轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化）的速率。給藥后，藥物立即分布到中央室（包括血液和能與血液瞬間分布平衡的組織，腎腦心肝），然后慢慢分布到周邊室（血流供應(yīng)較少的組織、脂肪、肌肉、骨、軟骨）。第四十八頁，共五十八頁，2022年，8月28日分布藥物吸收

中央室

周邊室消除第四十九頁，共五十八頁，2022年，8月28日四、藥動學(xué)的主要參數(shù)

（一）藥峰時間（Tmax）和藥峰濃度（Cmax）藥峰時間是指用藥以后，血藥濃度達(dá)到峰值所需的時間。藥峰濃度是指用藥后所能達(dá)到的最高血藥濃度。（二）時量曲線下面積（AUC）是指由坐標(biāo)橫軸與時-藥濃度曲線圍成的面積。它代表一段時間內(nèi)，血液中的藥物的相對累積量，也是研究藥物制劑的一個重要指標(biāo)。

第五十頁，共五十八頁，2022年，8月28日（三）生物利用度（F）

是指血管外給藥時，藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的相對數(shù)量。通常用吸收百分率表示，即給藥量與吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥量的比值。

F=A/D×100%

A為吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥量，D為服藥劑量。第五十一頁，共五十八頁，2022年，8月28日(2）相對生物利用度：當(dāng)藥物的劑型不同，其吸收率不同，故可以某一制劑為標(biāo)準(zhǔn)，與受試藥相比較。F=試藥AUC/標(biāo)準(zhǔn)藥AUC。為評價藥制劑的質(zhì)量指標(biāo)。(1）絕對生物利用度：血管外給藥的AUC與靜注定量藥物后AUC之比。作為藥動學(xué)計算用。第五十二頁，共五十八頁，2022年，8月28日（四）表觀分布容積（Vd）

藥物在體內(nèi)達(dá)到平衡后，按血藥濃度（C）推測體內(nèi)藥物總量（A