抗病毒藥物的研究進展和臨床應(yīng)用課件

一、化學(xué)制劑適應(yīng)證：預(yù)防感冒，在發(fā)病1～2天內(nèi)使用劑量：成人每次100mg，1次/12h×5～7天預(yù)防為成人每次100mg，1次/日禁忌證：孕婦和哺乳期婦女金剛烷胺（Amantadine,Symmetrel）一、化學(xué)制劑適應(yīng)證：預(yù)防感冒，在發(fā)病1～2天內(nèi)使用1有抑制皰疹病毒DNA聚合酶的作用。適應(yīng)證：主要用于艾滋病患者細(xì)胞肥大性鼻炎也可用于HSV、EBV、VZV等感染。劑量：初始劑量60mg/kg，1次/8h，維持量每日90～120mg/kg。必須在1h恒速滴入。以后根據(jù)腎功能調(diào)整劑量。副作用；可引起多系統(tǒng)不良反應(yīng)，宜慎用。膦甲酸鈉（Foscarnetsodium）有抑制皰疹病毒DNA聚合酶的作用。膦甲酸鈉（Foscarn2二、核苷類似藥為一種強的單磷酸次黃嘌呤核苷脫氫酶抑制劑，阻礙病毒核酸合成。適應(yīng)證：用于腎綜合征出血熱和丙型肝炎治療劑量：口服0.8～1.0/d，3～4次分服副作用：有致畸和引起溶血，可致心肌損害和引起呼吸困難。利巴韋林（病毒唑，Ribavirin,Virazole）二、核苷類似藥為一種強的單磷酸次黃嘌呤核苷脫氫酶抑制3適應(yīng)證：抗皰疹病毒，VZV病毒；其單磷酸鹽（Ara-MP）可抑制HBV。副作用：消化道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝損害及骨髓抑制等毒性反應(yīng)。注意：不可靜脈推注，滴速應(yīng)慢，配制的液體不可冷藏；不可與別嘌呤醇合用，以免增加毒性反應(yīng)。阿糖腺苷（Vidarabine）適應(yīng)證：抗皰疹病毒，VZV病毒；其單磷酸鹽阿糖腺苷（V4人工合成的脫氧胸腺嘧啶，與病毒DNA聚合酶結(jié)合，終止DNA鏈的延伸，。對人的αDNAP影響小，不抑制人體細(xì)胞增殖。適應(yīng)證：主要用于HIV感染。劑量：成人每次200mg，1次/4h，不能中斷，貧血患者降為每次100mg。副作用：骨髓抑制、神經(jīng)系統(tǒng)和肝損害注意：不能與醋氨酚、阿司匹林、西米替丁、保泰松、嗎啡、磺胺藥、阿昔洛韋、丙磺舒聯(lián)合應(yīng)用。齊多夫定（Zidovudine；又名疊氮胸苷，AZT）人工合成的脫氧胸腺嘧啶，與病毒DNA聚合酶結(jié)5三磷酸化后具抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶活性，可口服，生物利用度達80%以上，對宿主細(xì)胞增殖作用和骨髓毒性小，易產(chǎn)生抗藥性，與AZT伍用可減少毒性反應(yīng)。適應(yīng)證：HIV感染劑量：每次0.03mg/kg，6次/d；與AZT交替使用副作用：主要為末梢神經(jīng)炎（灼痛、刺痛），其他有皮疹、發(fā)熱等脫氧胞苷（2’,3’-dideoxycytidine,ddC）三磷酸化后具抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶活性，可口服，6

口服吸收較好，生物利用度可達40%，其活性部分在細(xì)胞內(nèi)半減期>12h，可每日兩次給藥。如果先予AZT治療8周后再用ddI，可更有效地防止病情進展，提高存活期適應(yīng)證：HIV感染劑量：每日3.2～9.6mg/kg副作用：外周神經(jīng)痛、胰腺炎、頭痛、失眠、惡心、嘔吐、發(fā)熱、皮疹等。脫氧肌苷（2’,3’-dideoxyinosine,ddI）口服吸收較好，生物利用度可達40%，其活性部7

人工合成的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，阻止HIV感染新的細(xì)胞，可通過血腦屏障，對抗AZT的病毒仍敏感，對骨髓抑制較小。與蛋白酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，可提高療效。適應(yīng)證：HIV感染劑量：體重>60kg者予4mg口服，2次/d；<60kg則劑量減半。副作用：溶血、肝功能損害、末梢神經(jīng)炎、胰腺炎斯大夫定（Stavudine,3’-deoxy-2’,3’-didehydrothymidine,D4T）人工合成的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，阻止HIV感染新的8最初用于HIV感染，以后發(fā)現(xiàn)其對HBVDNAP有抑制作用，細(xì)胞毒性作用小，動物實驗無致癌性。適應(yīng)證：HIV，近年主要用于HBV感染。劑量：每日一次，每次100mg口服，不能間斷副作用：較小，但可引起YMDD變異等，影響療效。拉米夫定（Lamivudine,3TC）最初用于HIV感染，以后發(fā)現(xiàn)其對HBV拉米9人工合成的嘌呤類抗病毒藥，抑制HSV的DNAP，對細(xì)胞的αDNAP也有輕度抑制作用。適應(yīng)證：HSV-Ⅰ、HSV-Ⅱ、VZV、EBV、CMV治療，對HBV也有作用。劑量：口服200mg，1次/4h或每日1g，分次給予；靜滴每次5mg/kg，緩慢滴注持續(xù)1h，1次/8h×7天副作用：一時性肌酐升高、皮疹、出汗、血尿、低血壓、頭痛、惡心等。不能與青霉素、丙磺舒、頭孢菌素合用，以免增加毒性。阿昔洛韋（Aciclovir，無環(huán)鳥苷，Zivirax）人工合成的嘌呤類抗病毒藥，抑制HSV的DNA10

能對抗所有皰疹病毒，尤其對CMV有強烈抑制作用。適應(yīng)證：艾滋病及其他免疫缺陷者的CMV感染劑量：每日10mg/kg，分2次靜脈滴注，療程2～3周，為防止復(fù)發(fā)，每日5mg/kg，每周5天，持續(xù)給藥副作用：骨髓抑制，肝、腎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，靜脈炎和局部疼痛等。動物實驗有致畸、致癌和致突變。更昔洛韋（Ganciclovir，丙氧鳥苷）能對抗所有皰疹病毒，尤其對CMV有強烈抑制作11

為第二代核苷類似藥，口服后迅速吸收轉(zhuǎn)化為有抗病毒活性的潘昔洛韋（Penciclovir）,生物利用度達77%，有抑制HBVDNAP的活性，但對細(xì)胞聚合酶的親和力小。適應(yīng)證：HBV感染，對HSV-Ⅰ和HSV-Ⅱ及VZV均有作用。劑量：對HBV感染每次500mg，3次/d口服×4個月；對皰疹病毒每次250mg，3次/d口服×7天副作用：乏力、惡心、頭痛、腹部不適等泛昔洛韋（Famciclovir）為第二代核苷類似藥，口服后迅速吸收轉(zhuǎn)化為有抗12

洛布卡韋（Lobucavir）阿地福韋（Adefovir）FIC國外Ⅱ期臨床試驗認(rèn)為上述藥抗病毒活性強，停藥后HBVDNA持續(xù)陰性率高。正在研制的核苷類似物洛布卡韋（Lobucavir）正在研制的核苷類似物13生物制劑類有α、β、γ三種類型，分別有人白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生；各含有氨基酸165～166個（α）、166個（β）、143個（γ）。在同種細(xì)胞中具有廣泛抗病毒活性干擾素（Interferon,IFN）生物制劑類有α、β、γ三種類型，分別14

IFN作用于細(xì)胞后，可產(chǎn)生鈧病毒蛋白，干擾mRNA信息的傳遞，使病毒核酸合成產(chǎn)生障礙，終止其復(fù)制。用基因工程制成的干擾素稱基因重組干擾素（Re-combinantInterferon,rIFN）在三種INF中，以INFγ免疫調(diào)節(jié)作用最強，INFα次之，INFβ最弱。常用α干擾素。干擾素IFN作用于細(xì)胞后，可產(chǎn)生鈧病毒蛋白，干擾m15

INFα（或αINF）有20余種亞型，如我國常用的α1b型（賽若金）、α2a型（因特芬、羅擾素）、α2b型（安福隆、安達芬、干擾能）、HuIFN（仙臺病毒誘導(dǎo)的，惠福仁），混合α亞型（干復(fù)津）等。Β和γ干擾素?zé)o亞型。各亞型間抗病毒效果無明顯差別。影響干擾素療效的是干擾素中和抗體。α干擾素INFα（或αINF）有20余種亞型，如我16適應(yīng)證：各種病毒性感染（如HBV和HCV感染）毛細(xì)胞白血病慢性粒細(xì)胞性白血病非何杰金淋巴瘤多發(fā)性骨髓瘤其他腫瘤等α干擾素適應(yīng)證：各種病毒性感染（如HBV和HCV感染）α干擾素17劑量：每日300～1000萬u肌注，兩周后改為隔日一次肌注或每周三次肌注，連用6個月～1年副作用：主要有發(fā)熱、頭痛、乏力等流感樣癥狀，少數(shù)有高熱、皮疹、白細(xì)胞和血小板減少、脫發(fā)等。停藥后一般可恢復(fù)α干擾素劑量：每日300～1000萬u肌注，兩周后改為隔日一18人工合成的28個多肽，為胸腺第Ⅴ組分的主要有效成份。通過對T細(xì)胞的免疫調(diào)控作用而清除病毒感染、增強免疫。適應(yīng)證；HBV、HCV感染，尤其用于重型肝炎搶救。輔助治療免疫功能低下或免疫功能缺陷患者劑量：每次1.6mg，每周2次肌注。副作用；人工合成純度達99.9%，因此不良反應(yīng)很小。胸腺肽（Thymosinα1）人工合成的28個多肽，為胸腺第Ⅴ組分的主要有19

由基因重組技術(shù)制備的133個氨基酸多肽，又稱T細(xì)胞生長因子（TCGF），能誘導(dǎo)和增強殺傷細(xì)胞（NK、T殺傷細(xì)胞）、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活力，以及抗體依賴的Tc殺傷力。還可誘導(dǎo)和增強LAK細(xì)胞活性治療惡性腫瘤。適應(yīng)證：各種腫瘤，局部注射治療癌性胸、腹水。與INF合用，增強抗HBV和HCV效果。白細(xì)胞介素2（Interleukin2,IL-2）由基因重組技術(shù)制備的133個氨基酸多肽，又稱20劑量：每次10萬～100萬u，每周2次肌注，療程1～3個月或適當(dāng)延長。副反應(yīng)：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、體液潴留、氮質(zhì)血癥、胃腸道反應(yīng)及呼吸性堿中毒。反應(yīng)輕重與劑量大小有關(guān)。白細(xì)胞介素2劑量：每次10萬～100萬u，每周2次肌注，療程1～21Nevirapine和Pyridinone

兩者均可直接抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶，對AZT耐藥株有效；對HIV-2無作用，易產(chǎn)生耐藥性。其他藥物非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑Nevirapine和Pyridinone其22

RitonavirIndinavirSaquinavir三種藥物與HIV蛋白酶結(jié)合后，均可抑制HIV復(fù)制?？诜锢枚炔桓撸子谘獫{蛋白結(jié)合，影響抗病毒活性。蛋白酶抑制劑Ritonavir蛋白酶抑制劑23

tat（HIV調(diào)節(jié)基因的產(chǎn)物）抑制劑，以阻斷病毒基因調(diào)節(jié)而抑制病毒的復(fù)制，且對AZT耐藥株有效。正在臨床試驗中?；蛘{(diào)節(jié)抑制劑tat（HIV調(diào)節(jié)基因的產(chǎn)物）抑制劑，以24

以人工合成的寡核苷酸片段象“封條”一樣與病毒的調(diào)控基因或其他功能基因牢固地互補結(jié)合，從而阻斷病毒的基因復(fù)制表達。由于其技術(shù)復(fù)雜，目前正在研究中。反義寡核苷酸以人工合成的寡核苷酸片段象“封條”一樣與25THEENDTHEEND26一、化學(xué)制劑適應(yīng)證：預(yù)防感冒，在發(fā)病1～2天內(nèi)使用劑量：成人每次100mg，1次/12h×5～7天預(yù)防為成人每次100mg，1次/日禁忌證：孕婦和哺乳期婦女金剛烷胺（Amantadine,Symmetrel）一、化學(xué)制劑適應(yīng)證：預(yù)防感冒，在發(fā)病1～2天內(nèi)使用27有抑制皰疹病毒DNA聚合酶的作用。適應(yīng)證：主要用于艾滋病患者細(xì)胞肥大性鼻炎也可用于HSV、EBV、VZV等感染。劑量：初始劑量60mg/kg，1次/8h，維持量每日90～120mg/kg。必須在1h恒速滴入。以后根據(jù)腎功能調(diào)整劑量。副作用；可引起多系統(tǒng)不良反應(yīng)，宜慎用。膦甲酸鈉（Foscarnetsodium）有抑制皰疹病毒DNA聚合酶的作用。膦甲酸鈉（Foscarn28二、核苷類似藥為一種強的單磷酸次黃嘌呤核苷脫氫酶抑制劑，阻礙病毒核酸合成。適應(yīng)證：用于腎綜合征出血熱和丙型肝炎治療劑量：口服0.8～1.0/d，3～4次分服副作用：有致畸和引起溶血，可致心肌損害和引起呼吸困難。利巴韋林（病毒唑，Ribavirin,Virazole）二、核苷類似藥為一種強的單磷酸次黃嘌呤核苷脫氫酶抑制29適應(yīng)證：抗皰疹病毒，VZV病毒；其單磷酸鹽（Ara-MP）可抑制HBV。副作用：消化道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝損害及骨髓抑制等毒性反應(yīng)。注意：不可靜脈推注，滴速應(yīng)慢，配制的液體不可冷藏；不可與別嘌呤醇合用，以免增加毒性反應(yīng)。阿糖腺苷（Vidarabine）適應(yīng)證：抗皰疹病毒，VZV病毒；其單磷酸鹽阿糖腺苷（V30人工合成的脫氧胸腺嘧啶，與病毒DNA聚合酶結(jié)合，終止DNA鏈的延伸，。對人的αDNAP影響小，不抑制人體細(xì)胞增殖。適應(yīng)證：主要用于HIV感染。劑量：成人每次200mg，1次/4h，不能中斷，貧血患者降為每次100mg。副作用：骨髓抑制、神經(jīng)系統(tǒng)和肝損害注意：不能與醋氨酚、阿司匹林、西米替丁、保泰松、嗎啡、磺胺藥、阿昔洛韋、丙磺舒聯(lián)合應(yīng)用。齊多夫定（Zidovudine；又名疊氮胸苷，AZT）人工合成的脫氧胸腺嘧啶，與病毒DNA聚合酶結(jié)31三磷酸化后具抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶活性，可口服，生物利用度達80%以上，對宿主細(xì)胞增殖作用和骨髓毒性小，易產(chǎn)生抗藥性，與AZT伍用可減少毒性反應(yīng)。適應(yīng)證：HIV感染劑量：每次0.03mg/kg，6次/d；與AZT交替使用副作用：主要為末梢神經(jīng)炎（灼痛、刺痛），其他有皮疹、發(fā)熱等脫氧胞苷（2’,3’-dideoxycytidine,ddC）三磷酸化后具抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶活性，可口服，32

口服吸收較好，生物利用度可達40%，其活性部分在細(xì)胞內(nèi)半減期>12h，可每日兩次給藥。如果先予AZT治療8周后再用ddI，可更有效地防止病情進展，提高存活期適應(yīng)證：HIV感染劑量：每日3.2～9.6mg/kg副作用：外周神經(jīng)痛、胰腺炎、頭痛、失眠、惡心、嘔吐、發(fā)熱、皮疹等。脫氧肌苷（2’,3’-dideoxyinosine,ddI）口服吸收較好，生物利用度可達40%，其活性部33

人工合成的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，阻止HIV感染新的細(xì)胞，可通過血腦屏障，對抗AZT的病毒仍敏感，對骨髓抑制較小。與蛋白酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，可提高療效。適應(yīng)證：HIV感染劑量：體重>60kg者予4mg口服，2次/d；<60kg則劑量減半。副作用：溶血、肝功能損害、末梢神經(jīng)炎、胰腺炎斯大夫定（Stavudine,3’-deoxy-2’,3’-didehydrothymidine,D4T）人工合成的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，阻止HIV感染新的34最初用于HIV感染，以后發(fā)現(xiàn)其對HBVDNAP有抑制作用，細(xì)胞毒性作用小，動物實驗無致癌性。適應(yīng)證：HIV，近年主要用于HBV感染。劑量：每日一次，每次100mg口服，不能間斷副作用：較小，但可引起YMDD變異等，影響療效。拉米夫定（Lamivudine,3TC）最初用于HIV感染，以后發(fā)現(xiàn)其對HBV拉米35人工合成的嘌呤類抗病毒藥，抑制HSV的DNAP，對細(xì)胞的αDNAP也有輕度抑制作用。適應(yīng)證：HSV-Ⅰ、HSV-Ⅱ、VZV、EBV、CMV治療，對HBV也有作用。劑量：口服200mg，1次/4h或每日1g，分次給予；靜滴每次5mg/kg，緩慢滴注持續(xù)1h，1次/8h×7天副作用：一時性肌酐升高、皮疹、出汗、血尿、低血壓、頭痛、惡心等。不能與青霉素、丙磺舒、頭孢菌素合用，以免增加毒性。阿昔洛韋（Aciclovir，無環(huán)鳥苷，Zivirax）人工合成的嘌呤類抗病毒藥，抑制HSV的DNA36

能對抗所有皰疹病毒，尤其對CMV有強烈抑制作用。適應(yīng)證：艾滋病及其他免疫缺陷者的CMV感染劑量：每日10mg/kg，分2次靜脈滴注，療程2～3周，為防止復(fù)發(fā)，每日5mg/kg，每周5天，持續(xù)給藥副作用：骨髓抑制，肝、腎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，靜脈炎和局部疼痛等。動物實驗有致畸、致癌和致突變。更昔洛韋（Ganciclovir，丙氧鳥苷）能對抗所有皰疹病毒，尤其對CMV有強烈抑制作37

為第二代核苷類似藥，口服后迅速吸收轉(zhuǎn)化為有抗病毒活性的潘昔洛韋（Penciclovir）,生物利用度達77%，有抑制HBVDNAP的活性，但對細(xì)胞聚合酶的親和力小。適應(yīng)證：HBV感染，對HSV-Ⅰ和HSV-Ⅱ及VZV均有作用。劑量：對HBV感染每次500mg，3次/d口服×4個月；對皰疹病毒每次250mg，3次/d口服×7天副作用：乏力、惡心、頭痛、腹部不適等泛昔洛韋（Famciclovir）為第二代核苷類似藥，口服后迅速吸收轉(zhuǎn)化為有抗38

洛布卡韋（Lobucavir）阿地福韋（Adefovir）FIC國外Ⅱ期臨床試驗認(rèn)為上述藥抗病毒活性強，停藥后HBVDNA持續(xù)陰性率高。正在研制的核苷類似物洛布卡韋（Lobucavir）正在研制的核苷類似物39生物制劑類有α、β、γ三種類型，分別有人白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生；各含有氨基酸165～166個（α）、166個（β）、143個（γ）。在同種細(xì)胞中具有廣泛抗病毒活性干擾素（Interferon,IFN）生物制劑類有α、β、γ三種類型，分別40

IFN作用于細(xì)胞后，可產(chǎn)生鈧病毒蛋白，干擾mRNA信息的傳遞，使病毒核酸合成產(chǎn)生障礙，終止其復(fù)制。用基因工程制成的干擾素稱基因重組干擾素（Re-combinantInterferon,rIFN）在三種INF中，以INFγ免疫調(diào)節(jié)作用最強，INFα次之，INFβ最弱。常用α干擾素。干擾素IFN作用于細(xì)胞后，可產(chǎn)生鈧病毒蛋白，干擾m41

INFα（或αINF）有20余種亞型，如我國常用的α1b型（賽若金）、α2a型（因特芬、羅擾素）、α2b型（安福隆、安達芬、干擾能）、HuIFN（仙臺病毒誘導(dǎo)的，惠福仁），混合α亞型（干復(fù)津）等。Β和γ干擾素?zé)o亞型。各亞型間抗病毒效果無明顯差別。影響干擾素療效的是干擾素中和抗體。α干擾素INFα（或αINF）有20余種亞型，如我42適應(yīng)證：各種病毒性感染（如HBV和HCV感染）毛細(xì)胞白血病慢性粒細(xì)胞性白血病非何杰金淋巴瘤多發(fā)性骨髓瘤其他腫瘤等α干擾素適應(yīng)證：各種病毒性感染（如HBV和HCV感染）α干擾素43劑量：每日300～1000萬u肌注，兩周后改為隔日一次肌注或每周三次肌注，連用6個月～1年副作用：主要有發(fā)熱、頭痛、乏力等流感樣癥狀，少數(shù)有高熱、皮疹、白細(xì)胞和血小板減少、脫發(fā)等。停藥后一般可恢復(fù)α干擾素劑量：每日300～1000萬u肌注，兩周后改為隔日一44人工合成的28個多肽，為胸腺第Ⅴ組分的主要有效成份。通過對T細(xì)胞的免疫調(diào)控作用而清除病毒感染、增強免疫。適應(yīng)證；HBV、HCV感染，尤其用于重型肝炎搶救。輔助治療免疫功能低下或免疫功能缺陷患者劑量：每次1.6mg，每周2次肌注。副作用；人工合成純度