不同代謝產(chǎn)物對免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用,免疫學(xué)論文

不同代謝產(chǎn)物對免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用,免疫學(xué)論文摘要：12/15-脂氧合酶(12/15-LOX)是LOX的家族成員,可通過對多不飽和脂肪酸的酶促氧化反響生成多種具有生物活性的脂質(zhì)代謝產(chǎn)物,如羥基二十碳四烯酸、脂氧素等。免疫細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的重要組成部分,主要發(fā)揮免疫防御、免疫自穩(wěn)和免疫監(jiān)視作用。越來越多的研究表示清楚,12/15-LOX及其代謝產(chǎn)物通過調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞的發(fā)育及生物活性,在炎癥和免疫反響中發(fā)揮重要作用。有大量報道在疾病(腹膜炎、哮喘、糖尿病、心血管疾病等)進展經(jīng)過中,12/15-LOX對固有免疫和適應(yīng)性免疫均有調(diào)節(jié)作用。在不同的病理生理狀態(tài)下,12/15-LOX對不同免疫細(xì)胞調(diào)控的詳細(xì)作用及機制特別復(fù)雜且相互關(guān)聯(lián)。本文關(guān)鍵詞語：12/15-脂氧合酶;免疫細(xì)胞;免疫調(diào)節(jié);Abstract：12/15-lipoxygenase(12/15-LOX)aremembersoftheLOXfamily,whichmediatetheenzymaticoxidationofpolyunsaturatedfattyacids,therebycontributingtothegenerationofvariousbioactivelipidmediators,likehydroxyeicosatetraenoicacidsandlipoxins.Immunecellsareanindispensablepartoftheimmunesystemandplayanimportantroleinimmunedefense,immunehomeostasisandimmunesurveillance.Moreandmorestudieshaveaddressedtheroleof12/15-LOXanditsmetabolitesoninflammationandimmunitybyregulatingthedevelopmentandbiologicalactivityofvariousimmunecells.Therehavebeennumerousreportsindicating12/15-LOXsregulatoryeffectsoninnateandadaptiveimmunityduringdifferentdiseaseprogression,suchasperitonitis,asthma,diabetes,cardiovasculardiseases,etc.However,thebiochemicalmechanismsbywhich12/15-LOXregulatesimmunecellfunctionarecomplexandinterrelatedunderdifferentpathologicalandphysiologicalconditions.Keyword：12/15-lipoxygenases;Immunecells;Immunoregulation;人類有6種編碼脂氧合酶(lipoxygenase,LOX)的基因,包括花生四烯酸(arachidonicacid,AA)5-脂氧合酶(arachidonate5-lipoxygenase,ALOX5)、ALOX12、ALOX12B、ALOX15、ALOX15B、ALOXE3,華而不實由ALOX15基因編碼的15-LOX-1是人類脂類代謝的關(guān)鍵酶,可將花生四烯酸(arachidonicacid,AA)、亞油酸(linolenicacid,LA)、二十二碳六烯酸(docosahexaenoicacid,DHA)及其他多不飽和脂肪酸(polyunsaturatedfattyacids,PUFAs)轉(zhuǎn)變?yōu)橛猩锘钚缘闹|(zhì)代謝產(chǎn)物,如脂氧素、保衛(wèi)素、消退素、Maresins、12-羥基二十碳四烯酸(12-hydroxyeicosate-traenoicacid,12-HETE)、15-HETE等,進而影響細(xì)胞構(gòu)造、代謝及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。近年來,將不同物種由ALOX15基因編碼的產(chǎn)物統(tǒng)稱為12/15-LOX,它們構(gòu)造不同但功能類似,例如小鼠12-LOX、15-LOX和兔15-LOX-1等。盡管12/15-LOX與多種慢性炎性疾病的發(fā)病機制有關(guān),但它的生理功能包括強大的免疫調(diào)節(jié)特性,在生理學(xué)上有助于消炎和去除炎癥相關(guān)組織損傷,代表產(chǎn)物為促炎癥消退介質(zhì)(specializedpro-resolvinglipidmediators,SPMs),這是一類具有類似促炎癥消退作用的12/15-LOX的代謝產(chǎn)物,包括脂氧素、消退素、保衛(wèi)素、Maresins[1,2]?？梢?12/15-LOX在免疫和組織穩(wěn)態(tài)中的雙刃劍作用,免疫細(xì)胞在華而不實的作用不可忽視,現(xiàn)就12/15-LOX代謝及其產(chǎn)物對免疫細(xì)胞的詳細(xì)調(diào)控作用及機制予以綜述。1、12/15-LOX及其代謝產(chǎn)物的關(guān)系12/15-LOX的詳細(xì)代謝經(jīng)過,如此圖1所示:(1)若代謝底物為DHA,12/15-LOX可將其轉(zhuǎn)化為氫過氧化衍生物17S-過氧化DHA(17S-hydroperoxy-docosahexaenoicacid,17S-HpDHA)和14S-HpDHA,前者經(jīng)進一步代謝可生成消退素和保衛(wèi)素,后者主要構(gòu)成maresins;(2)若底物為AA,12/15-LOX可將其催化為12S-過氧化二十碳四烯酸(12S-hydroperoxy-eicosatetraenoicacid,12S-HpETE)和15S-HpETE的混合物,不同物種兩者比例不同。12S-HpETE和15S-HpETE可在磷脂氫谷胱甘肽過氧化物酶(phospholipid-hydroperoxideglutathioneperoxidase,phGPx)的作用下分別轉(zhuǎn)化為12S-HETE和15S-HETE,且15S-HpETE可以經(jīng)5-LOX的作用生成脂氧素;(3)若代謝底物為LA,12/15-LOX可將其代謝為13S-氫過氧化十八碳二烯酸(13S-hydroperoxy-9z,11E-octadecadienoicacid,13S-HpODE),后者在phGPx的作用下生成13S-羥基十八碳二烯酸(13S-hydroxyoctadecadienoicacid,13S-HODE);(4)若底物為酯化PUFAs,則在12/15-LOX的作用下生成對應(yīng)的酯化代謝產(chǎn)物,稱為12/15-LOX源性氧化磷脂(oxidizedphospholipids,OxPL),如磷脂酰膽堿(phosphatidylcholine,PC)和磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine,PE)酯化產(chǎn)物:12-HETE-PC、15-HETE-PC、12-HETE-PE、15-HETE-PE等[3]。圖112/15-LOX及其代謝產(chǎn)物的關(guān)系12/15-LOX:12/15-脂氧合酶;PUFAs:多不飽和脂肪酸;LA:亞油酸;AA:花生四烯酸;DHA:二十二碳六烯酸;OxPL:12/15-LOX源性氧化磷脂;13S-HPODE:13S-氫過氧十八碳二烯酸;13S-HODE:13S-羥基十八碳二烯酸;phGPx:磷脂氫谷胱甘肽過氧化物酶;12S-HpETE:12S過氧化二十碳四烯酸;15S-HpETE:15S過氧化二十碳四烯酸;Hepoxilins:羥基環(huán)氧素;12-HETE:12-羥基二十碳四烯酸;15-HETE:15-羥基二十碳四烯酸;5-LOX:5-脂氧合酶;17S-HpDHA:17S-過氧化二十二碳六烯酸;14S-HpDHA:14S-過氧化二十二碳六烯酸;14-HDHA:14-羥基二十二碳六烯酸2、不同代謝產(chǎn)物對免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用2.1、脂氧素脂氧素主要由脂氧素A4(lipoxinsA4,LXA4)、脂氧素B4(lipoxinsB4,LXB4)、阿司匹林誘生型脂氧素組成。脂氧素的合成需要12/15-LOX和5-LOX兩種酶共同完成,由于這兩種酶不是總由一樣類型的細(xì)胞表示出,所以從AA到脂氧素的轉(zhuǎn)化不僅能夠在同一類型細(xì)胞中發(fā)生,而且能夠通過不同類型細(xì)胞合作完成。脂氧素能夠通過與2型甲酰肽受體2(formylpeptidereceptor2,FPR2),又稱脂氧素A4受體(lipoxinA4receptor,ALX)結(jié)合觸發(fā)各種細(xì)胞信號級聯(lián)反響,包括磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol3-kinase/proteinkinaseB,PI3K/Akt)、細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制分子、磷脂酶C、肌醇多磷酸5-磷酸酶、亞硝酸鹽、RAS蛋白超家族、髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)等。脂氧素對不同類型細(xì)胞產(chǎn)生不同效應(yīng):(1)自然殺傷(naturalkiller,NK)細(xì)胞和2型固有淋巴細(xì)胞(innatelymphoidcell2,ILC2)外表均表示出ALX/FPR2。對重癥哮喘患者的臨床分析及細(xì)胞實驗表示清楚,LXA4通過與NK和ILC2細(xì)胞外表ALX/FPR2結(jié)合,加強NK細(xì)胞對嗜酸粒細(xì)胞的促凋亡作用,減少ILC2分泌IL-13,罷了知IL-13在IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反響中具有重要意義[4]。(2)急性肺損傷(角叉菜膠、MPO及大腸埃希菌誘導(dǎo))小鼠模型中,中性粒細(xì)胞首先被募集到感染部位,阿司匹林誘導(dǎo)LXA4能夠促進中性粒細(xì)胞凋亡小體的構(gòu)成,防止中性粒細(xì)胞過度浸潤,促進炎癥消退[5]。體外細(xì)胞實驗與此結(jié)果一致,ElKebir等[5]觀察到阿司匹林誘導(dǎo)LXA4促進MPO共孵育的人中性粒細(xì)胞的凋亡發(fā)現(xiàn)有關(guān)機制包括下調(diào)M2整合素(macrophage-1antigen,Mac-1)的表示出;減弱MPO誘導(dǎo)的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶的活化和Akt介導(dǎo)的Bcl-2相關(guān)促凋亡蛋白磷酸化;減少抗凋亡蛋白Mcl-1的表示出。(3)隨著疾病進展,巨噬細(xì)胞被募集到感染部位,脂氧素可促進單核/巨噬細(xì)胞趨化和黏附,通過快速激活巨噬細(xì)胞PI3K/Akt和胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶/核轉(zhuǎn)錄因子2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,保衛(wèi)細(xì)胞線粒體功能,強化抗氧化防御系統(tǒng),延遲巨噬細(xì)胞凋亡,有助于巨噬細(xì)胞對中性粒細(xì)胞凋亡小體和病原體的吞噬,促進炎癥消退[6]。(4)Tani等[7]在對酵母多糖誘導(dǎo)的腹膜炎小鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn),LXA4存在時,嗜酸粒細(xì)胞促進巨噬細(xì)胞生成趨化因子CXCL13,后者在抗炎經(jīng)過中促使引流淋逢迎腫大和病原菌的吞噬。(5)Ramon等[8]在對人和小鼠外周血B細(xì)胞及雞卵白蛋白抗原刺激小鼠進行研究后發(fā)現(xiàn),LXA4通過與B細(xì)胞外表ALX/FPR2受體結(jié)合,發(fā)揮抗B細(xì)胞增殖及減少記憶B細(xì)胞抗體數(shù)量的作用。研究發(fā)現(xiàn),小鼠骨髓12/15-LOX能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)B細(xì)胞數(shù)量和先天性免疫抗體水平,12/15-LOX基因剔除小鼠脾臟B細(xì)胞數(shù)量和肝、肺、血清中的總IgM顯著高于野生型小鼠,但詳細(xì)調(diào)控機制未明,可能也與脂氧素相關(guān)[9]。(6)LXA4和白三烯B4(leukotrieneB4,LTB4)能促使幼稚CD4+T細(xì)胞向T輔助濾泡細(xì)胞轉(zhuǎn)化,后者活化幼稚B淋巴細(xì)胞構(gòu)成生發(fā)中心[10]。(7)LXA4對樹突狀細(xì)胞的作用多樣,如LXA4不僅可抑制病原體刺激后樹突狀細(xì)胞的增殖和IL-12的產(chǎn)生,還能夠通過芳香烴受體和ALX上調(diào)細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)抑制因子2的表示出來阻斷炎癥信號[11,12]。2.2、保衛(wèi)素保衛(wèi)素是一類由12/15-LOX催化DHA構(gòu)成的脂質(zhì)代謝產(chǎn)物,具有抗炎和器官保衛(wèi)效應(yīng)。保衛(wèi)素可分為保衛(wèi)素D1(protectinD1,PD1)、保衛(wèi)素DX(protectinDX,PDX)、阿司匹林誘生型PD1、反式阿司匹林誘生型PD1四類,華而不實對前兩種研究較多。PD1可由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞等產(chǎn)生,在諸多炎癥模型中被證實有抗炎作用,如在缺血性腦卒中小鼠模型中發(fā)現(xiàn)PD1抑制白細(xì)胞浸潤、核因子B(nuclearfactorkappaB,NF-B)和環(huán)加氧酶2的產(chǎn)生[13]。在哮喘小鼠模型中減少氣道嗜酸粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的招募、減少黏液分泌和促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生,可降低氣道高反響性[14]。在脂多糖(lipopolysac-charide,LPS)誘導(dǎo)的急性肺損傷小鼠,PD1可加快中性粒細(xì)胞凋亡,加速炎癥的消退[15]。Ariel等[16]通過體外細(xì)胞實驗(人外周T淋巴細(xì)胞)證實,PD1減少T細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)和干擾素(interferon,IFN),促進T細(xì)胞凋亡,促凋亡機制與PD1誘導(dǎo)細(xì)胞膜脂筏聚集和CD59聚集有關(guān),兩者共同介導(dǎo)T細(xì)胞凋亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。PD1不僅直接促進巨噬細(xì)胞對凋亡中性粒細(xì)胞的非炎癥性吞噬,還可上調(diào)中性粒細(xì)胞和T細(xì)胞外表C-C趨化因子受體5(C-Cchemokinereceptor5,CCR5)的表示出,均有利于凋亡中性粒細(xì)胞的快速去除[17,18]。PDX是PD1的同分異構(gòu)體,在術(shù)后腸梗阻小鼠、LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷小鼠及膿毒癥小鼠均觀察到PDX減少中性粒細(xì)胞浸潤,增加巨噬細(xì)胞比例,發(fā)揮抗炎與器官保衛(wèi)作用[19,20,21,22]。除此之外,PDX還能夠促使腹腔巨噬細(xì)胞向抗炎型M2型轉(zhuǎn)化,加強巨噬細(xì)胞的吞噬功能,轉(zhuǎn)化機制與過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisomeprolifera-tor-activatedreceptorgamma,PPAR)信號通路激活有關(guān)[21]。體外細(xì)胞實驗發(fā)現(xiàn),PDX減少人中性粒細(xì)胞活性氧類(reactiveoxygenspecies,ROS)的產(chǎn)生,抑制復(fù)原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的激活和MPO的釋放[23]。2.3、消退素消退素包括E類消退素(E-seriesresolvins,RvE)即RvE1-RvE3、D類消退素(D-seriesresolvins,RvD)即RvD1-RvD6、阿司匹林觸發(fā)消退素(aspirin-triggeredlipoxin,AT-Rv),華而不實RvE3和RvD的合成與12/15-LOX密切相關(guān)。Isobe等[24]初次分離并報道RvE3,嗜酸粒細(xì)胞中的12/15-LOX催化二十碳五烯酸生成中間代謝產(chǎn)物17,18-diHEPE,17,18-diHEPE有兩種立體異構(gòu)體,均能夠進一步生成RvE3。細(xì)胞和動物實驗均表示清楚,RvE3對中性粒細(xì)胞的炎性浸潤有強大的抑制作用。RvD1、AT-RvD1、RvD3、AT-RvD3、RvD5均能夠通過G蛋白偶聯(lián)受體32(Gprotein-coupledreceptors32,GPR32又稱RvD1受體)激活靶細(xì)胞發(fā)揮生物學(xué)作用[25,26,27]。GPR32蛋白是一種G蛋白偶聯(lián)受體,主要在人外周血中中性粒細(xì)胞、活化CD+8T細(xì)胞、CD+4T細(xì)胞、Th17細(xì)胞、組織巨噬細(xì)胞、小氣道上皮細(xì)胞和脂肪組織中表示出[28,29,30]。RvD1還能夠通過G蛋白偶聯(lián)受體FPR2/ALX發(fā)揮抗炎作用[31]。RvD1對免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用多樣,如抑制中性粒細(xì)胞趨化,降低巨噬細(xì)胞Toll樣受體介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞活化,降低膿毒癥小鼠胸腺CD3+T淋巴細(xì)胞的凋亡率,抵消膿毒癥對免疫細(xì)胞的部分抑制作用[32]。另據(jù)報道,RvD1不僅能夠直接抑制人B細(xì)胞產(chǎn)生IgE,還可抑制幼稚淋巴細(xì)胞向分泌IgE型B細(xì)胞轉(zhuǎn)化,機制為RvD1特異性阻斷IgE的重鏈基因(εGLT)的表示出,這種抑制作用在哮喘和過敏性疾病中對機體有重要的保衛(wèi)作用[33]。研究發(fā)現(xiàn)GPR18為RvD2的一種G蛋白偶聯(lián)受體,在人中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞均有表示出,RvD2通過與GPR18結(jié)合抑制中性粒細(xì)胞浸潤,加強巨噬細(xì)胞對細(xì)菌的吞噬作用,促進炎癥快速消退[34]。有研究表示清楚,RvD1和RvD2在器官再灌注損傷經(jīng)過中發(fā)揮器官保衛(wèi)作用,GPR18缺陷小鼠的RvD2保衛(wèi)作用顯著降低,可能與抑制中性粒細(xì)胞浸潤有關(guān)[34,35,36]。RVD1和RVD2還能夠抑制促炎因子釋放,增加抗炎因子產(chǎn)生。Gu等[37]發(fā)現(xiàn),RVD1、RVD2與相應(yīng)受體結(jié)合后均可通過PI3K-Akt-糖原合成酶激酶3(glycogensynthasekinase3,GSK3)發(fā)揮抗炎作用,被PI3K激活的Akt通過磷酸化GSK3強有力地抑制GSK3的促炎作用,磷酸化的GSK3可抑制促炎細(xì)胞因子(如TNF、IL-1、IL-8、IL-12p40)的產(chǎn)生,磷酸化GSK3還能夠通過活化IL-10轉(zhuǎn)錄加強子-環(huán)腺苷酸反響元件結(jié)合蛋白(cAMP-responseelementbindingprotein,CREB)促進抗炎因子IL-10的轉(zhuǎn)錄。RvD3在炎癥晚期出現(xiàn)時,與人巨噬細(xì)胞外表GPR32受體結(jié)合,加強巨噬細(xì)胞對外源性病原體顆粒的吞噬功能,同時RvD3還可抑制中性粒細(xì)胞跨越上皮細(xì)胞,減少中性粒細(xì)胞浸潤,減少炎癥趨化因子,如單核細(xì)胞趨化因子1(monocytechemoattractantprotein-1,MCP-1)、角質(zhì)細(xì)胞趨化因子等的釋放。外源性補給RvD3和AT-RvD3可降低酵母聚糖刺激的小鼠炎性物質(zhì)LTB4、前列腺素D2和血栓烷素B2水平,同時增加抗炎物質(zhì)前列腺素E2水平,表示清楚RvD3不僅能夠直接調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能,還能夠通過調(diào)節(jié)其他炎性介質(zhì)水平間接調(diào)控免疫細(xì)胞及炎性因子水平,阻斷機體的炎癥瀑布反響[38]。2.4、MaresinsMaresins主要包括Maresin1(MaR-1)、Maresin2(MaR-2)。由DHA轉(zhuǎn)化為MaR-1的經(jīng)過中,13S,14S-環(huán)氧化物中間體(13,14-epoxy-maresin,13,14-eMaR)能夠通過直接抑制LTA4水解酶,選擇性減少LTB4的生成。MaR-1和13,14-eMaR都能夠調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞亞型,促使巨噬細(xì)胞由M1型向M2型轉(zhuǎn)化[39,40]。MaR-1作為SPMs的一種,起著與RvD1和RvD2類似的作用,如減少急性炎癥時中性粒細(xì)胞浸潤、增加巨噬細(xì)胞對細(xì)菌和凋亡細(xì)胞的吞噬作用。研究發(fā)現(xiàn),在適應(yīng)性免疫中SPMs同樣發(fā)揮重要作用,如抑制人外周血CD+4輔助性T細(xì)胞(helperTcell,Th細(xì)胞)1和Th17細(xì)胞及CD+8T細(xì)胞活化,減少細(xì)胞因子(如TNF-、IFN-、TNF-、IFN-以及IL-17)分泌[41]。SPMs還能夠下調(diào)Th1細(xì)胞和Th17細(xì)胞的特征轉(zhuǎn)錄因子T-bet和Rorc,阻止幼稚T細(xì)胞向Th1細(xì)胞和Th17細(xì)胞分化,與GPR32和ALX/FPR2受體途徑密切相關(guān)[41]。Deng等[42]將DHA在人12-LOX和可溶性環(huán)氧化物水解酶的作用下生成的產(chǎn)物13R、14S-diHDHA命名為MaR2。MaR2與MaR1類似,表現(xiàn)出強大的抗炎作用,如減少小鼠腹膜炎中性粒細(xì)胞的浸潤,加強人巨噬細(xì)胞對酵母多糖的吞噬作用,但對人巨噬細(xì)胞的促吞噬及胞葬效應(yīng)不如MaR1。2.5、15S-HETE15S-HETE和13-HODE通過激活PPAR通路不僅能夠促進巨噬細(xì)胞外表清道夫受體CD36的表示出和泡沫細(xì)胞的構(gòu)成,還可抑制IL-2的產(chǎn)生以及T細(xì)胞的增殖[43]。15S-HETE誘導(dǎo)單核細(xì)胞遷移及與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附經(jīng)過,與CREB刺激IL-17A基因轉(zhuǎn)錄加強有關(guān),且需要ROS存在。Kotla等[44]通過體內(nèi)和體外實驗說明了15S-HETE介導(dǎo)單核細(xì)胞向炎癥部位趨化的部分機制,在ROS存在的前提下,15S-HETE可誘導(dǎo)鈣/鈣調(diào)蛋白依靠性蛋白激酶Ⅳ(calcium/calmodulin-dependentproteinkinasetypeⅣ,CaMKⅣ)的絲氨酸磷酸化,磷酸化CaMKⅣ具有催化活化T細(xì)胞核因子3和激活蛋白1(activatorprotein1,AP-1)轉(zhuǎn)錄因子亞基構(gòu)成異源二聚體的能力,該異源二聚體與組織因子的啟動子近端的AP-1位點結(jié)合,以激活組織因子的轉(zhuǎn)錄,而組織因子的表示出被證實與單核細(xì)胞向炎癥區(qū)域遷徙和趨化密切相關(guān),抗組織因子抗體可抑制15S-HETE誘導(dǎo)的單核細(xì)胞的遷移。2.6、12S-HETE12S-HETE作為促炎介質(zhì)可促進MCP-1的合成,發(fā)揮對單核細(xì)胞的趨化作用,這與12S-HETE誘導(dǎo)蛋白激酶C、p38活化和加強復(fù)原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性有關(guān)[45]。12S-HETE還能加強巨噬細(xì)胞的吞噬功能,促進巨噬細(xì)胞分泌炎性因子IL-6、TNF-、IL-1和IL-12[46,47]。在P選擇素或LPS存在的情況下,12S-HETE可促進單核細(xì)胞分泌TF,以此促進血栓構(gòu)成。2.7、氧化磷脂(oxidizedphospholipids,OxPL)12/15-LOX途徑產(chǎn)生的OxPL也發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)作用。OxPL可通過抑制中性粒細(xì)胞氧化酶復(fù)合物的構(gòu)成特異性抑制超氧化物的釋放,但不影響中性粒細(xì)胞的活力[48]。在LPS誘導(dǎo)的小鼠腹膜炎模型中觀察到12-HETE-PE在炎癥峰值時消失,在炎癥消退階段可重新出現(xiàn),發(fā)現(xiàn)人類同系物15-HETE-PE能夠抑制單核細(xì)胞在LPS刺激下細(xì)胞因子(如TNF-和G-CSF)的產(chǎn)生,機制可能是通過與LPS競爭形式辨別受體(如CD14和LPS結(jié)合蛋白)以及干擾NF-B信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而發(fā)揮有效的抗炎作用[49,50]。用卵清白蛋白使小鼠發(fā)生肺部過敏反響,第6天檢測小鼠的肺組織勻漿發(fā)現(xiàn),12-HETE-PE大幅度升高,以為與嗜酸粒細(xì)胞的涌入和Th2細(xì)胞因子的誘導(dǎo)釋放有關(guān)[49]。凋亡細(xì)胞的去除主要由選擇性表示出12/15-LOX的組織固有巨噬細(xì)胞完成,12/15-LOX源性產(chǎn)物OxPL通過與炎性吞噬細(xì)胞外表凋亡細(xì)胞受體乳脂肪球表皮生長因子8結(jié)合,阻斷凋亡細(xì)胞與其受體的結(jié)合,便阻斷了凋亡細(xì)胞對炎性單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的呈遞作用,保證了凋亡細(xì)胞的非炎癥性去除,避免凋亡細(xì)胞衍生的本身抗原所致本身免疫性疾病[51]。另有研究報道,12/15-LOX下游代謝產(chǎn)物氧化磷脂酰膽堿可促進樹突狀細(xì)胞的成熟和活化,抑制Th17細(xì)胞分化,進一步抑制Th17細(xì)胞誘導(dǎo)的本身免疫性疾病[52]。3、其他相關(guān)研究心臟衰竭時,12/15-LOX在巨噬細(xì)胞浸潤、MCP-1升高、心臟纖維化中發(fā)揮重要作用[53]。12/15-LOX的表示出量與巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞的構(gòu)成、動脈粥樣硬化程度呈正相關(guān),而胰島素生長因子能夠通過下調(diào)12/15-LOX的表示出來抑制脂質(zhì)氧化和泡沫細(xì)胞的構(gòu)成[54]。我們國家有學(xué)者發(fā)現(xiàn),人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞通過抑制小鼠腸腔巨噬細(xì)胞中15-LOX-1、IL-6和p-STAT3的表示出,減輕葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的小鼠腸道炎癥性疾病,為炎癥性腸病的治療提供了參考[55]。12/15-LOX介入調(diào)控祖細(xì)胞和骨髓來源巨噬細(xì)胞的分化和增殖,12/15-LOX缺陷的小鼠骨髓生成粒細(xì)胞增加,而巨噬細(xì)胞減少,這與IFN調(diào)控因子8的核周積聚有關(guān)[56]。4、小結(jié)12/15-LOX及其代謝產(chǎn)物對免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)主要具體表現(xiàn)出在下面3個方面:(1)調(diào)控免疫細(xì)胞介入炎癥免疫反響,盡快去除病原菌,減輕炎癥反響。如脂氧素、消退素、保衛(wèi)素、Maresins減少中性粒細(xì)胞的浸潤,加強巨噬細(xì)胞對病原菌及凋亡中性粒細(xì)胞的吞噬作用,減少炎性因子的分泌;保衛(wèi)素阻斷T細(xì)胞向炎性部位遷移,減少TNF和IFN-分泌,促進T細(xì)胞凋亡;15S-HETE拮抗LTB4,抑制中性粒細(xì)胞對炎癥的過度反響。(2)減少本身免疫性疾病的發(fā)生,維持機體免疫系統(tǒng)平衡與穩(wěn)態(tài)。如LXA4對嗜酸粒細(xì)胞的促凋亡作用,減少IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反響;OxPL對AC的非炎癥性去除,避免AC衍生的本身抗原所致本身免疫性疾病,OxPL抑制Th17細(xì)胞分化,進而抑制Th17細(xì)胞誘導(dǎo)的本身免疫性疾病等。(3)抗免疫細(xì)胞惡性增殖,調(diào)控免疫細(xì)胞的數(shù)量及其成熟經(jīng)過和亞型轉(zhuǎn)化。如脂氧素抑制中性粒細(xì)胞、B細(xì)胞、T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞增殖,氧化磷脂酰膽堿促進樹突狀細(xì)胞的成熟與活化,MaR1和13,14-eMaR促進巨噬細(xì)胞由M1型向M2型轉(zhuǎn)化等。12/15-LOX及其具有生物活性的代謝產(chǎn)物對免疫細(xì)胞進行精細(xì)的調(diào)控,它們之間促炎與抗炎作用保持深奧玄妙的平衡,最終維持機體的穩(wěn)態(tài)。12/15-LOX的每個代謝產(chǎn)物對不同類型的免疫細(xì)胞在不同情況下發(fā)揮不同的調(diào)節(jié)作用,12/15-LOX對免疫細(xì)胞的作用即是其所有代謝產(chǎn)物的作用總和,但至今某些抗炎和促炎機制尚不明確,仍需要進一步研究,怎樣對12/15-LOX及其代謝產(chǎn)物進行調(diào)控來預(yù)防或治療炎癥性疾病、本身免疫性疾病以及腫瘤性疾病是今后的研究目的。以下為參考文獻：[1]IvanovI,KuhnH,HeydeckD.Structuralandfunctionalbiologyofarachidonicacid15-lipoxygenase-1(ALOX15)[J].Gene,2021,573(1):1-32.[2]歐唯為,肖繼,陳泉,等.特異性促炎癥消退介質(zhì)在炎癥調(diào)控中的研究進展[J].臨床與病理雜志,2021,36(11):1873-1877.[3]AckermannJA,HofheinzK,ZaissMM,etal.Thedouble-edgedroleof12/15-lipoxygenaseduringinflammationandimmunity[J].BiochimBiophysActa,2021,1862(4):371-381.[4]BarnigC,CernadasM,DutileS,etal.LipoxinA4regulatesnaturalkillercellandtype2innatelymphoidcellactivationinasthma[J].SciTranslMed,2020,5(174):174ra26.[5]ElKebirD,JzsefL,PanW,etal.15-epi-lipoxinA4inhibitsmyeloperoxidasesignalingandenhancesresolutionofacutelunginjury[J].AmJRespirCritCareMed,2018,180(4):311-319.[6]PrietoP,CuencaJ,TravsPG,etal.LipoxinA4impairmentofapoptoticsignalinginmacrophages:ImplicationofthePI3K/AktandtheERK/Nrf-2defensepathways[J].CellDeathDiffer,2018,17(7):1179-1188.[7]TaniY,IsobeY,ImotoY,etal.EosinophilscontroltheresolutionofinflammationanddraininglymphnodehypertrophythroughtheproresolvingmediatorsandCXCL13pathwayinmice[J].FASEBJ,2020,28(9):4036-4043.[8]RamonS,BancosS,SerhanCN,etal.LipoxinA4modulatesadaptiveimmunitybydecreasingmemoryB-cellresponsesviaanALX/FPR2-dependentmechanism[J].EurJImmunol,2020,44(2):357-369.[9]LauderSN,TyrrellVJ,Allen-RedpathK,etal.Myeloid12/15-LOXregulatesBcellnumbersandinnateimmuneantibodylevelsinvivoversion1;referees:2approved,1approvedwithreservations[J].WellcomeOpenRes,2021,2:1.[10]NagayaT,KawataK,KamekuraR,etal.LipidmediatorsfosterthedifferentiationofTfollicularhelpercells[J].ImmunolLett,2021,181:51-57.[11]AlibertiJ,HienyS,ReiseSousaC,etal.Lipoxin-mediatedinhibitionofIL-12productionbyDCs:Amechanismforregulationofmicrobialimmunity[J].NatImmunol,2002,3(1):76-82.[12]MachadoFS,JohndrowJE,EsperL,etal.Anti-inflammatoryactionsoflipoxinA4andaspirin-triggeredlipoxinareSOCS-2dependent[J].NatMed,2006,12(3):330-334.[13]MarcheselliVL,HongS,LukiwWJ,etal.Noveldocosanoidsinhibitbrainischemia-reperfusion-mediatedleukocyteinfiltrationandpro-inflammatorygeneexpression[J].JBiolChem,2003,278(44):43807-43817.[14]LevyBD,KohliP,GotlingerK,etal.ProtectinD1isgeneratedinasthmaanddampensairwayinflammationandhyperresponsiveness[J].JImmunol,2007,178(1):496-502.[15]LiX,LiC,LiangW,etal.ProtectinD1promotesresolutionofinflammationinamurinemodeloflipopolysaccharide-inducedacutelunginjuryviae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