32型糖尿病藥物治療新進(jìn)展-馬笑堃課件

糖尿病口服降糖藥的合理應(yīng)用

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科馬笑堃

糖尿病口服降糖藥的合理應(yīng)用

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科

概述糖尿病血糖控制目標(biāo)常用口服降糖藥的特點(diǎn)聯(lián)合用藥

概述2007年6月~2008年5月中國(guó)20歲以上成年人糖尿病患病率已達(dá)到9.7%!患病率（%）WenyingYang,NEJM2010;362:1090-1012007年6月~2008年5月中國(guó)20歲以上成年人糖尿病患病中國(guó)住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥患病率高患病率（％）中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)慢性并發(fā)癥調(diào)查組.1991~2000年全國(guó)住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥及相關(guān)大血管病變回顧性分析.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)2002;24:447-51.2型糖尿病1型糖尿病中國(guó)住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥患病率高患病率（％）中華醫(yī)學(xué)會(huì)UKPDS：糖尿病相關(guān)并發(fā)癥與HbA1cHbA1c每降低1%危險(xiǎn)降低

(P<.0001)1%糖尿病相關(guān)死亡心肌梗死微血管并發(fā)癥截肢或因?yàn)橥庵軇?dòng)脈疾病死亡21%14%37%43%相對(duì)危險(xiǎn)N=3642UKPDS=UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy.Dataadjustedforage,sex,andethnicgroup,expressedforwhitemenaged50–54yearsatdiagnosisandwithmeandurationofdiabetesof10years.StrattonIMetal.UKPDS35.BMJ2000;321:405–412.UKPDS：糖尿病相關(guān)并發(fā)癥與HbA1cHbA1c每降低1%中國(guó)2型糖尿病患者HbA1c達(dá)標(biāo)率中國(guó)糖尿病健康管理調(diào)查2004華北、華南、華東、華西和東北5個(gè)地區(qū)49家市級(jí)中心醫(yī)院參與分析的患者2248例中國(guó)糖尿病健康管理調(diào)查2006中國(guó)18個(gè)城市60家醫(yī)院登記治療超過(guò)12個(gè)月的糖尿病患者參與分析的患者2702例PanCY.CurMedResOpin.2009;25:39-45潘長(zhǎng)玉等《中華內(nèi)分泌代謝雜志》20:420-424,2004達(dá)標(biāo)率（%）25.9%29.5%44.6%010%20%30%40%50%<6.5%6.5-7.5%>7.5%達(dá)標(biāo)率（%）26.8%28.3%010%20%30%40%50%<6.5%<7.0%>8%41.1%平均HbA1c：7.6%平均HbA1c：7.7%中國(guó)2型糖尿病患者HbA1c達(dá)標(biāo)率中國(guó)糖尿病健康管理調(diào)查

平穩(wěn)降糖，勢(shì)在必行32型糖尿病藥物治療新進(jìn)展-馬笑堃課件

概述糖尿病血糖控制目標(biāo)常用口服降糖藥的特點(diǎn)聯(lián)合用藥

概述2型糖尿病控制目標(biāo)（亞太地區(qū)-中國(guó)）血糖(mmol/L)HbA1c(%)血壓(mmHg)BMI(kg/m2)TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(calculated)

空腹：

4.4–6.1≤7.0>7.0

非空腹：4.4–8.0≤10.0>10.0

<6.56.5–7.5>7.5

<130/80>130/80–<140/90≥140/90

男性：<25<27≥27女性：<24

<26≥26<4.5≥4.5≥6.0>1.11.1–0.9<0.9

<1.5<2.2≥2.2

<2.5（3.0）

2.5–4.0>4.0理想尚可差2型糖尿病控制目標(biāo)（亞太地區(qū)-中國(guó)）血糖(mmol/L)空

概述糖尿病血糖控制目標(biāo)常用口服降糖藥的特點(diǎn)聯(lián)合用藥

概述2型糖尿病的病理生理缺陷胰高血糖素（a細(xì)胞）肝臟中葡萄糖產(chǎn)生肌肉、脂肪攝取葡萄糖胰島素抵抗高血糖肝臟胰腺脂肪肌肉肝臟胰島素（β細(xì)胞）2型糖尿病的病理生理缺陷胰高血糖素肝臟中葡萄糖產(chǎn)生肌肉、脂肪12|Medicalbasictraining|Qiuxinhai|Sep29,2007|MSLmaterials|BusinessUseOnly現(xiàn)有口服降糖藥物作用-糖苷酶抑制劑延緩碳水化合物在腸道的吸收噻唑烷二酮增加骨骼肌攝取葡萄糖，減少脂肪組織分解磺脲類刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素增加雙胍類(二甲雙胍)增加肌肉組織攝取葡萄糖，減少肝糖原分解和糖異生AdaptedfromChengAY,FantusIG.CMAJ.2005;172:213–226.格列奈類刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素增加胰高血糖素樣多肽-1類似物(exenatide注射液)改善葡萄糖刺激后胰島β細(xì)胞分泌胰島素的能力，抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素，減緩胃排空12|Medicalbasictraining|Q口服降糖藥適應(yīng)證用于治療2型糖尿病飲食控制及運(yùn)動(dòng)治療，血糖控制不達(dá)標(biāo)者口服降糖藥適應(yīng)證口服治療糖尿病藥物分類磺脲類——

第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲第二代：格列本脲，格列奇特格列吡嗪，格列喹酮第三代：格列美脲非磺脲類胰島素促分泌劑——瑞格列奈，那格列奈雙胍類——

苯乙雙胍，二甲雙胍胰島素增敏劑——噻唑烷二酮羅格列酮，吡格列酮糖苷酶抑制劑:阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇GLP-受體激動(dòng)劑，DPP-4抑制劑口服治療糖尿病藥物分類磺脲類——各類藥物降糖療效干預(yù)措施HbA1C下降幅度(％)磺脲類藥物1.0-2.0雙胍類藥物1.0-2.0格列酮類藥物0.5-1.4格列奈類藥物0.5-1.5α-糖苷酶抑制劑0.5-0.8胰島素不等GLP-10.5-1.0DPP40.5-0.8NathanD,BuseJ,DavidsonM,FerraniniE,HolmanR,SherwinR,andZinmanB.最新ADA/EASD2型糖尿病管理共識(shí)OnlineinDiabetesCare2008;31(12)andDiabetologiaOctober2008各類藥物降糖療效干預(yù)措施HbA1C下降幅度(％)磺脲類藥物1口服藥的選擇原則療效（餐后血糖、空腹血糖、HbA1c）安全性（低血糖發(fā)生率低、肝腎副作用?。┮缽男裕ǚ幍姆奖阈裕﹤€(gè)體化（合理選擇病人）口服藥的選擇原則療效（餐后血糖、空腹血糖、HbA1c）

雙胍類雙胍類雙胍類藥物作用機(jī)制減少胰島素分泌負(fù)擔(dān)減少肝糖輸出控制血糖增加肌肉葡萄糖攝取肌肉胰腺肝臟AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994雙胍類藥物作用機(jī)制減少胰島素分泌負(fù)擔(dān)減少肝糖輸出控制血糖增加雙胍類藥物不良反應(yīng)常見有消化道反應(yīng) 惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉乳酸性酸中毒 多發(fā)于老年人，缺氧，心肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意服用苯乙雙胍的患者相對(duì)多見雙胍類藥物不良反應(yīng)常見有消化道反應(yīng)腎功能不全二甲雙胍以原形由腎臟排泄二甲雙胍在體內(nèi)聚集乳酸性酸中毒腎功能不全患者禁用二甲雙胍二甲雙胍血清肌酐水平

男性≥1.5mg/dL(132.6umol/L)

女性≥1.4mg/dL(123.8umol/L)肌苷清除率<60ml/min2腎功能不全二甲雙胍以原形二甲雙胍乳酸性酸中毒腎功能不全患者禁雙胍類：二甲雙胍?優(yōu)點(diǎn)減少肝臟葡萄糖產(chǎn)生罕見低血糖安全性高體重增加少對(duì)血脂有益減少大血管并發(fā)癥(UKPDS)?缺點(diǎn)乳酸酸中毒胃腸道反應(yīng)達(dá)到50%不耐受達(dá)到4%禁忌癥：

腎功能損害心衰需要藥物治療缺氧狀態(tài)雙胍類：二甲雙胍?優(yōu)點(diǎn)?缺點(diǎn)噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類的作用機(jī)制

高選擇性激活PPARγ(peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγ,過(guò)氧化物酶增殖體激活受體γ)促進(jìn)外周組織胰島素引起GLUT1和GLUT4介導(dǎo)的葡萄糖攝取增強(qiáng)脂肪細(xì)胞胰島素激活的GLUT-4轉(zhuǎn)位

噻唑烷二酮類的作用機(jī)制高選擇性激活PPARγ(peroxiPPAR激動(dòng)劑基因轉(zhuǎn)錄PPARRXR蛋白合成mRNA噻唑烷二酮類(TZD)的作用機(jī)制增加對(duì)胰島素的反應(yīng)增加葡萄糖攝取降低脂肪酸釋放屬于核受體轉(zhuǎn)錄因子家族與RXR合成二聚體調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄以調(diào)控脂代謝；與脂肪細(xì)胞分化及線粒體產(chǎn)生有關(guān)，與糖尿病，肥胖，高血壓及炎癥有關(guān)PPAR激動(dòng)劑基因轉(zhuǎn)錄PPARRXR蛋白合成mRNA噻唑特點(diǎn)胰島素增敏劑通過(guò)激活存在于肝臟、肌肉、脂肪組織中的PPARγ受體來(lái)提高胰島素的敏感性改善?細(xì)胞功能單藥或聯(lián)合其他藥物治療，低血糖風(fēng)險(xiǎn)小對(duì)高密度脂蛋白及游離脂肪酸有益噻唑烷二酮類特點(diǎn)噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類藥物的不良反應(yīng)頭痛、乏力、腹瀉與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖。部分患者的體重增加?？杉又厮c瀦留可增加心臟負(fù)荷－2級(jí)以上心功能不全患者禁忌使用可引起貧血和紅細(xì)胞減少治療時(shí)需監(jiān)測(cè)肝功能噻唑烷二酮類藥物的不良反應(yīng)頭痛、乏力、腹瀉治療時(shí)需監(jiān)測(cè)肝功能可能原因TZD的不良反應(yīng)——水鈉潴留水腫患者慎用心衰NYHA分級(jí)Ⅰ和Ⅱ級(jí)密切監(jiān)測(cè)有心衰危險(xiǎn)的患者密切監(jiān)測(cè)心功能NYHAⅢ、Ⅳ級(jí)心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水鈉潴留水腫和體重增加加重心衰風(fēng)險(xiǎn)與胰島素聯(lián)合應(yīng)用可能加重水鈉潴留！血管擴(kuò)張機(jī)制不明直接血管活性效應(yīng)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性激活腎小管的醛固酮敏感性鈉運(yùn)轉(zhuǎn)通道可能原因TZD的不良反應(yīng)——水鈉潴留水腫患者慎用水鈉潴留水腫α-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖(拜唐蘋)伏格列波糖(倍欣)米格列醇α-葡萄糖苷酶抑制劑

α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理雙葡萄糖淀粉酶多a糖苷酶抑制劑延遲多糖消化、吸收餐時(shí)碳水化合物降低糖化血紅蛋白0.5%-1.0%一般需一日三次口服胃腸脹氣肝酶升高（少見）腸炎、結(jié)腸潰瘍a糖苷酶抑制劑延遲多糖消化、吸收“削峰去谷”“削峰去谷”α-葡萄糖苷酶抑制劑的療效IndustrialBiology2003,3,33(1)糖化血紅蛋白、餐后血糖、空腹血糖降低百分比α-葡萄糖苷酶抑制劑的療效IndustrialBiologα-葡萄糖苷酶抑制劑的不良反應(yīng)主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)，結(jié)腸部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹痛、腹瀉個(gè)別患者出現(xiàn)黃疸α-葡萄糖苷酶抑制劑的不良反應(yīng)主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)，結(jié)腸胰島素促泌劑胰島素促泌劑胰島素促泌劑發(fā)展歷程第一代SU第二代SU第三代SU20世紀(jì)50年代開始用于臨床20世紀(jì)60年代開始用于臨床20世紀(jì)90年代初期用于臨床20世紀(jì)90年代后期開始用于臨床甲苯磺丁脲氯磺丙脲

格列本脲、格列齊特格列吡嗪、格列喹酮格列美脲非SU胰島素促泌劑

瑞格列奈那格列奈胰島素促泌劑發(fā)展歷程第一代SU第二代SU第三代SU20世紀(jì)5胰島素促泌劑特點(diǎn)：

磺脲類、格列奈類增加基礎(chǔ)/餐后胰島素水平依靠?細(xì)胞功能減少糖化血紅蛋白1%-2%用量磺脲類：1—2次/天格列奈類：3次/天體重增加、過(guò)敏、低血糖胰島素促泌劑特點(diǎn)：

磺脲類、格列奈類增加基礎(chǔ)/餐后磺脲類藥物作用機(jī)理刺激胰島b細(xì)胞分泌胰島素 可與b細(xì)胞膜上的SU受體特異性結(jié)合關(guān)閉K+通道，使膜電位改變開啟Ca2+通道，細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高，促使胰島素分泌部分磺脲類藥物有外周作用 減輕肝臟胰島素抵抗 減輕肌肉組織胰島素抵抗磺脲類藥物作用機(jī)理刺激胰島b細(xì)胞分泌胰島素磺脲類藥物的藥理作用——共性通過(guò)胞吐

分泌胰島素去極化KATP

通道關(guān)閉通道打開K+Ashcroft,Gribble,Diabetologia(1999)42:903-919磺脲類Ca2+

內(nèi)流

Ca2+葡萄糖磺脲類藥物的藥理作用——共性通過(guò)胞吐

分泌胰島素去極化KAT常用磺脲類藥物的臨床特點(diǎn)常用磺脲類藥物的臨床特點(diǎn)磺脲類藥物禁忌癥

已知對(duì)該藥物有低血糖反應(yīng)

DKA(酮癥酸中毒)

1型糖尿病推薦的劑量范圍

格列美脲：1-4mgQD格列吡嗪控釋片：5-20mgQD格列苯脲：1.25-10mgQD或分次給藥調(diào)整劑量

如有需要每周一次(取決于作用機(jī)制)磺脲類藥物禁忌癥磺脲類藥物的不良反應(yīng)磺脲類主要不良反應(yīng)為低血糖（最常見的為格列本脲）

—老年人慎用，個(gè)體差異較大體重增加（高胰島素血癥）磺脲類藥物的不良反應(yīng)磺脲類主要不良反應(yīng)為低血糖（最常見的為磺脲類藥物－總結(jié)適用于b細(xì)胞功能尚存的2型糖尿病患者臨床應(yīng)用時(shí)根據(jù)每種藥物的特點(diǎn)選擇主要不良反應(yīng)為低血糖，尤以格列苯脲多見腎功能不全的患者大多數(shù)藥物禁忌使用磺脲類藥物－總結(jié)適用于b細(xì)胞功能尚存的2型糖尿病患者非磺脲類胰島素促泌劑

瑞格列奈 那格列奈非磺脲類胰島素促泌劑 瑞格列奈EurJClinPharmacol2001;57:147-152.瑞格列奈-腎功能不全時(shí)可安全使用92%

經(jīng)糞膽途徑排出，不加重腎臟負(fù)擔(dān)，無(wú)因腎功能不全引起的藥物蓄積歐洲藥物評(píng)審委員會(huì)去除了瑞格列奈

“腎功能不全”的藥物禁忌癥，使瑞格列奈成為“腎功能不全”的2型糖尿病患者的首選用藥EurJClinPharmacol2001;57瑞格列奈適應(yīng)癥

單一療法聯(lián)合其他口服藥治療用法用量藥片規(guī)格：0.5、1、2mg餐前服用：0.5-4mg,每日2、3次起始劑量未使用過(guò)口服藥：每餐前0.5mg使用過(guò)口服藥物：每餐前30分鐘1-2mg1-2周可見最大藥效瑞格列奈適應(yīng)癥瑞格列奈的特點(diǎn)（與磺脲類的區(qū)別）作用更快、持續(xù)時(shí)間更短促進(jìn)餐后早期胰島素分泌的作用更顯著，更符合生理控制餐后高血糖的效果更好低血糖發(fā)生率更低在腎功能不全患者可以安全使用瑞格列奈的特點(diǎn)（與磺脲類的區(qū)別）作用更快、持續(xù)時(shí)間更短瑞格列奈的不良反應(yīng)

瑞格列奈主要的副作用為輕度低血糖,通過(guò)給碳水化合物較容易糾正瑞格列奈的不良反應(yīng) 瑞格列奈主要的副作用為輕度低血糖那格列奈D-苯丙氨酸衍生物刺激?細(xì)胞分泌胰島素

迅速持續(xù)時(shí)間短依賴葡萄糖水平餐時(shí)服用控制餐后高血糖及改善血糖控制減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)那格列奈D-苯丙氨酸衍生物口服降糖藥無(wú)法避免的繼發(fā)失效年度損失（%yr）通過(guò)體內(nèi)平衡評(píng)估（HOMA-B）基于一項(xiàng)為期6個(gè)月、重復(fù)測(cè)量模型變換后的數(shù)據(jù)平均值KahnSEetal.NEngljMed.2006;355;2427-2443口服降糖藥無(wú)法避免的繼發(fā)失效年度損失（%yr）通過(guò)體內(nèi)平衡評(píng)2型糖尿病的病理生理挑戰(zhàn)肝臟葡萄糖生成增加胰高血糖素分泌增加胰島素抵抗受損的腸促胰島素效應(yīng)1.GLP-1分泌減少2.受損的GIP反應(yīng)胃排空率增加胰島素和胰淀素分泌減少2型糖尿病的病理生理挑戰(zhàn)肝臟葡萄糖生成增加胰高血糖素分泌增加“Gut-derived（腸源性的）factorsthatincreaseglucose-stimulatedinsulinsecretion”In

●cre

●tin

Intestine

Insulin

SecretionCreutzfeldt.Diabetologia.1985;28:565.腸促胰島激素“Gut-derived（腸源性的）factorstha腸促胰島激素效應(yīng)Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,

IR-胰島素（mU/l）80604020–10–5601201800******時(shí)間（分）腸促胰島激素

作用胰島素效應(yīng)血漿葡萄糖（mmol/l）–10–56012018010時(shí)間（分）5015血漿葡萄糖口服糖負(fù)荷（50g/400ml）靜脈葡萄糖輸注雖然血漿葡萄糖濃度相同，但口服葡萄糖后的胰島素分泌大于靜脈葡萄糖輸注900180270血漿葡萄糖（mg/dl）**p≤0.05。8例健康志愿者腸促胰島激素效應(yīng)Naucketal.DiabetoloTime,minIRInsulin,mU/L806040200180601200健康對(duì)照

(n=8)2型糖尿病患者

(n=14)Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200口服糖負(fù)荷靜脈葡萄糖輸注正常的腸促胰島激素效應(yīng)減弱的腸促胰島激素效應(yīng)IR=immunoreactiveAdaptedwithpermissionfromNauckMetal.Diabetologia1986;29:46–52.Copyright?1986Springer-Verlag.Vilsb?llT,HolstJJ.Diabetologia2004;47:357–366.2型糖尿病患者腸促胰島激素效應(yīng)減弱Time,minIRInsulin,mU/L80604GLP-1在人體中作用當(dāng)攝取食物時(shí)。。。?刺激胰島素分泌?抑制胰高血糖素分泌?減緩胃排空?改善胰島素敏感性?減少食物攝取長(zhǎng)期影響動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明：促進(jìn)?細(xì)胞增殖和維持?細(xì)胞功能GLP-1在人體中作用當(dāng)攝取食物時(shí)。。。?刺激胰島素分泌?抑腸促胰島激素:GLP-1和GIP由遠(yuǎn)端消化道L細(xì)胞分泌(回腸和結(jié)腸)以葡萄糖依賴的模式促進(jìn)胰島素釋放以葡萄糖依賴的模式抑制胰高糖素分泌，從而抑制肝糖輸出抑制胃的排空在動(dòng)物模型及離體人類胰島中增強(qiáng)細(xì)胞增殖和存活GLP-1GLP-1=胰高糖素樣肽1;GIP=葡萄糖依賴性促胰島素多肽AdaptedfromDruckerDJDiabetes

Care2003;26:2929–2940;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;

DruckerDJGastroenterology2002;122:

531–544;FarillaLetalEndocrinology2003;144:5149–5158;TrümperAetalMolEndocrinol2001;15:1559–1570;TrümperAetalJEndocrinol2002;174:233–246.腸促胰島激素:GLP-1和GIP由遠(yuǎn)端消化道L細(xì)胞分泌(腸促胰島激素通過(guò)DPP-4酶迅速代謝滅活DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.腸道GLP-1GIP釋放無(wú)活性GLP-1GIP進(jìn)餐活性GLP-1GIPDPP-4酶抑制劑DPP-4酶GLP-1t1/2=1-2分鐘GIPt1/2=5-7分鐘腸促胰島激素通過(guò)DPP-4酶迅速代謝滅活DPP-IV=dipDPP-4酶抑制劑的特性口服治療內(nèi)源性的GLP-1水平隨進(jìn)食短暫增加DPP-4酶抑制劑在2型糖尿病的多重作用胰島素釋放具有血糖依耐性減少肝糖生成提高外周組織葡萄糖利用飽腹感

?細(xì)胞的保護(hù)/再生/恢復(fù)DPP-4酶抑制劑的特性口服治療

概述糖尿病血糖控制目標(biāo)常用口服降糖藥的特點(diǎn)聯(lián)合用藥

概述口服藥聯(lián)合應(yīng)用的目的和意義單藥治療療效有限繼發(fā)失效2型糖尿病不同的發(fā)病機(jī)理作用機(jī)制不同的藥物聯(lián)合應(yīng)用療效相加口服藥聯(lián)合應(yīng)用的目的和意義單藥治療療效有限口服藥聯(lián)合應(yīng)用的益處

改善糖代謝，長(zhǎng)期良好的血糖控制保護(hù)細(xì)胞功能，延緩其衰竭減輕胰島素抵抗延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生和死亡減少不良反應(yīng)口服藥聯(lián)合應(yīng)用的益處改善糖代謝，長(zhǎng)期良好的血糖控制7698HbA1c(%)10口服藥單藥治療飲食口服藥聯(lián)合治療口服藥+基礎(chǔ)胰島素口服藥單藥治療逐漸加量糖尿病病程口服藥

+每天多次胰島素注射保守的治療方式:傳統(tǒng)階梯治療方案7698HbA1c(%)10口服藥飲食口服藥口服藥口服藥單口服藥+基礎(chǔ)胰島素口服藥+每天多次胰島素注射飲食口服藥單藥治療口服藥聯(lián)合治療調(diào)整口服藥劑量糖尿病病程7698HbA1c(%)10積極的治療:早期聯(lián)合治療策略口服藥+基礎(chǔ)胰島素口服藥+每天多次胰島素注射飲食口服美國(guó)FDA批準(zhǔn)的聯(lián)合口服降糖藥的

治療療效

聯(lián)合藥物

增加的療效

HbA1c(%)FBG(mmol/L)磺脲類+二甲雙胍1.5-2.03.3-4.4磺脲類+噻唑烷二酮類0.5-1.51.7-2.8磺脲類+α-糖苷酶抑制劑1.0-1.51.1-2.2二甲雙胍+噻唑烷二酮類0.6-0.81.1-2.2二甲雙胍+α-糖苷酶抑制劑0.50.8-1.1二甲雙胍+瑞格列奈1.0-1.52.2-4.4噻唑烷二酮類＋瑞格列奈1.4-1.8美國(guó)FDA批準(zhǔn)的聯(lián)合口服降糖藥的

治療療效聯(lián)合藥物固定劑量的復(fù)合新劑型美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)格列本脲/二甲雙胍（Glucovance）格列吡嗪/二甲雙胍（Metaglip）羅格列酮/二甲雙胍（Avandamet）瑞格列奈/二甲雙胍

西格列汀/二甲雙胍固定劑量的復(fù)合新劑型美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)ADA/EASD2008共識(shí)2型糖尿病治療流程圖

DiabetesCare2008,31(12)第1步一經(jīng)診斷生活方式干預(yù)+二甲雙胍第2步生活方式干預(yù)+二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素生活方式干預(yù)+二甲雙胍+磺脲類a第3步生活方式干預(yù)+二甲雙胍+強(qiáng)化胰島素首選:充分驗(yàn)證的核心治療

次選：尚未充分驗(yàn)證的治療

生活方式干預(yù)+二甲雙胍+

吡格列酮

-無(wú)低血糖 -水腫/CHF-骨丟失生活方式干預(yù)+二甲雙胍+吡格列酮+磺脲類a生活方式干預(yù)+二甲雙胍 +GLP-1激動(dòng)劑b-無(wú)低血糖-體重減輕-惡心/嘔吐生活方式干預(yù)+二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素ADA/EASD2008共識(shí)

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糖尿病口服降糖藥的合理應(yīng)用

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科馬笑堃

糖尿病口服降糖藥的合理應(yīng)用

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科

概述糖尿病血糖控制目標(biāo)常用口服降糖藥的特點(diǎn)聯(lián)合用藥

概述2007年6月~2008年5月中國(guó)20歲以上成年人糖尿病患病率已達(dá)到9.7%!患病率（%）WenyingYang,NEJM2010;362:1090-1012007年6月~2008年5月中國(guó)20歲以上成年人糖尿病患病中國(guó)住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥患病率高患病率（％）中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)慢性并發(fā)癥調(diào)查組.1991~2000年全國(guó)住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥及相關(guān)大血管病變回顧性分析.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)2002;24:447-51.2型糖尿病1型糖尿病中國(guó)住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥患病率高患病率（％）中華醫(yī)學(xué)會(huì)UKPDS：糖尿病相關(guān)并發(fā)癥與HbA1cHbA1c每降低1%危險(xiǎn)降低

(P<.0001)1%糖尿病相關(guān)死亡心肌梗死微血管并發(fā)癥截肢或因?yàn)橥庵軇?dòng)脈疾病死亡21%14%37%43%相對(duì)危險(xiǎn)N=3642UKPDS=UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy.Dataadjustedforage,sex,andethnicgroup,expressedforwhitemenaged50–54yearsatdiagnosisandwithmeandurationofdiabetesof10years.StrattonIMetal.UKPDS35.BMJ2000;321:405–412.UKPDS：糖尿病相關(guān)并發(fā)癥與HbA1cHbA1c每降低1%中國(guó)2型糖尿病患者HbA1c達(dá)標(biāo)率中國(guó)糖尿病健康管理調(diào)查2004華北、華南、華東、華西和東北5個(gè)地區(qū)49家市級(jí)中心醫(yī)院參與分析的患者2248例中國(guó)糖尿病健康管理調(diào)查2006中國(guó)18個(gè)城市60家醫(yī)院登記治療超過(guò)12個(gè)月的糖尿病患者參與分析的患者2702例PanCY.CurMedResOpin.2009;25:39-45潘長(zhǎng)玉等《中華內(nèi)分泌代謝雜志》20:420-424,2004達(dá)標(biāo)率（%）25.9%29.5%44.6%010%20%30%40%50%<6.5%6.5-7.5%>7.5%達(dá)標(biāo)率（%）26.8%28.3%010%20%30%40%50%<6.5%<7.0%>8%41.1%平均HbA1c：7.6%平均HbA1c：7.7%中國(guó)2型糖尿病患者HbA1c達(dá)標(biāo)率中國(guó)糖尿病健康管理調(diào)查

平穩(wěn)降糖，勢(shì)在必行32型糖尿病藥物治療新進(jìn)展-馬笑堃課件

概述糖尿病血糖控制目標(biāo)常用口服降糖藥的特點(diǎn)聯(lián)合用藥

概述2型糖尿病控制目標(biāo)（亞太地區(qū)-中國(guó)）血糖(mmol/L)HbA1c(%)血壓(mmHg)BMI(kg/m2)TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(calculated)

空腹：

4.4–6.1≤7.0>7.0

非空腹：4.4–8.0≤10.0>10.0

<6.56.5–7.5>7.5

<130/80>130/80–<140/90≥140/90

男性：<25<27≥27女性：<24

<26≥26<4.5≥4.5≥6.0>1.11.1–0.9<0.9

<1.5<2.2≥2.2

<2.5（3.0）

2.5–4.0>4.0理想尚可差2型糖尿病控制目標(biāo)（亞太地區(qū)-中國(guó)）血糖(mmol/L)空

概述糖尿病血糖控制目標(biāo)常用口服降糖藥的特點(diǎn)聯(lián)合用藥

概述2型糖尿病的病理生理缺陷胰高血糖素（a細(xì)胞）肝臟中葡萄糖產(chǎn)生肌肉、脂肪攝取葡萄糖胰島素抵抗高血糖肝臟胰腺脂肪肌肉肝臟胰島素（β細(xì)胞）2型糖尿病的病理生理缺陷胰高血糖素肝臟中葡萄糖產(chǎn)生肌肉、脂肪78|Medicalbasictraining|Qiuxinhai|Sep29,2007|MSLmaterials|BusinessUseOnly現(xiàn)有口服降糖藥物作用-糖苷酶抑制劑延緩碳水化合物在腸道的吸收噻唑烷二酮增加骨骼肌攝取葡萄糖，減少脂肪組織分解磺脲類刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素增加雙胍類(二甲雙胍)增加肌肉組織攝取葡萄糖，減少肝糖原分解和糖異生AdaptedfromChengAY,FantusIG.CMAJ.2005;172:213–226.格列奈類刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素增加胰高血糖素樣多肽-1類似物(exenatide注射液)改善葡萄糖刺激后胰島β細(xì)胞分泌胰島素的能力，抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素，減緩胃排空12|Medicalbasictraining|Q口服降糖藥適應(yīng)證用于治療2型糖尿病飲食控制及運(yùn)動(dòng)治療，血糖控制不達(dá)標(biāo)者口服降糖藥適應(yīng)證口服治療糖尿病藥物分類磺脲類——

第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲第二代：格列本脲，格列奇特格列吡嗪，格列喹酮第三代：格列美脲非磺脲類胰島素促分泌劑——瑞格列奈，那格列奈雙胍類——

苯乙雙胍，二甲雙胍胰島素增敏劑——噻唑烷二酮羅格列酮，吡格列酮糖苷酶抑制劑:阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇GLP-受體激動(dòng)劑，DPP-4抑制劑口服治療糖尿病藥物分類磺脲類——各類藥物降糖療效干預(yù)措施HbA1C下降幅度(％)磺脲類藥物1.0-2.0雙胍類藥物1.0-2.0格列酮類藥物0.5-1.4格列奈類藥物0.5-1.5α-糖苷酶抑制劑0.5-0.8胰島素不等GLP-10.5-1.0DPP40.5-0.8NathanD,BuseJ,DavidsonM,FerraniniE,HolmanR,SherwinR,andZinmanB.最新ADA/EASD2型糖尿病管理共識(shí)OnlineinDiabetesCare2008;31(12)andDiabetologiaOctober2008各類藥物降糖療效干預(yù)措施HbA1C下降幅度(％)磺脲類藥物1口服藥的選擇原則療效（餐后血糖、空腹血糖、HbA1c）安全性（低血糖發(fā)生率低、肝腎副作用?。┮缽男裕ǚ幍姆奖阈裕﹤€(gè)體化（合理選擇病人）口服藥的選擇原則療效（餐后血糖、空腹血糖、HbA1c）

雙胍類雙胍類雙胍類藥物作用機(jī)制減少胰島素分泌負(fù)擔(dān)減少肝糖輸出控制血糖增加肌肉葡萄糖攝取肌肉胰腺肝臟AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994雙胍類藥物作用機(jī)制減少胰島素分泌負(fù)擔(dān)減少肝糖輸出控制血糖增加雙胍類藥物不良反應(yīng)常見有消化道反應(yīng) 惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉乳酸性酸中毒 多發(fā)于老年人，缺氧，心肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意服用苯乙雙胍的患者相對(duì)多見雙胍類藥物不良反應(yīng)常見有消化道反應(yīng)腎功能不全二甲雙胍以原形由腎臟排泄二甲雙胍在體內(nèi)聚集乳酸性酸中毒腎功能不全患者禁用二甲雙胍二甲雙胍血清肌酐水平

男性≥1.5mg/dL(132.6umol/L)

女性≥1.4mg/dL(123.8umol/L)肌苷清除率<60ml/min2腎功能不全二甲雙胍以原形二甲雙胍乳酸性酸中毒腎功能不全患者禁雙胍類：二甲雙胍?優(yōu)點(diǎn)減少肝臟葡萄糖產(chǎn)生罕見低血糖安全性高體重增加少對(duì)血脂有益減少大血管并發(fā)癥(UKPDS)?缺點(diǎn)乳酸酸中毒胃腸道反應(yīng)達(dá)到50%不耐受達(dá)到4%禁忌癥：

腎功能損害心衰需要藥物治療缺氧狀態(tài)雙胍類：二甲雙胍?優(yōu)點(diǎn)?缺點(diǎn)噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類的作用機(jī)制

高選擇性激活PPARγ(peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγ,過(guò)氧化物酶增殖體激活受體γ)促進(jìn)外周組織胰島素引起GLUT1和GLUT4介導(dǎo)的葡萄糖攝取增強(qiáng)脂肪細(xì)胞胰島素激活的GLUT-4轉(zhuǎn)位

噻唑烷二酮類的作用機(jī)制高選擇性激活PPARγ(peroxiPPAR激動(dòng)劑基因轉(zhuǎn)錄PPARRXR蛋白合成mRNA噻唑烷二酮類(TZD)的作用機(jī)制增加對(duì)胰島素的反應(yīng)增加葡萄糖攝取降低脂肪酸釋放屬于核受體轉(zhuǎn)錄因子家族與RXR合成二聚體調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄以調(diào)控脂代謝；與脂肪細(xì)胞分化及線粒體產(chǎn)生有關(guān)，與糖尿病，肥胖，高血壓及炎癥有關(guān)PPAR激動(dòng)劑基因轉(zhuǎn)錄PPARRXR蛋白合成mRNA噻唑特點(diǎn)胰島素增敏劑通過(guò)激活存在于肝臟、肌肉、脂肪組織中的PPARγ受體來(lái)提高胰島素的敏感性改善?細(xì)胞功能單藥或聯(lián)合其他藥物治療，低血糖風(fēng)險(xiǎn)小對(duì)高密度脂蛋白及游離脂肪酸有益噻唑烷二酮類特點(diǎn)噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類藥物的不良反應(yīng)頭痛、乏力、腹瀉與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖。部分患者的體重增加。可加重水鈉瀦留可增加心臟負(fù)荷－2級(jí)以上心功能不全患者禁忌使用可引起貧血和紅細(xì)胞減少治療時(shí)需監(jiān)測(cè)肝功能噻唑烷二酮類藥物的不良反應(yīng)頭痛、乏力、腹瀉治療時(shí)需監(jiān)測(cè)肝功能可能原因TZD的不良反應(yīng)——水鈉潴留水腫患者慎用心衰NYHA分級(jí)Ⅰ和Ⅱ級(jí)密切監(jiān)測(cè)有心衰危險(xiǎn)的患者密切監(jiān)測(cè)心功能NYHAⅢ、Ⅳ級(jí)心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水鈉潴留水腫和體重增加加重心衰風(fēng)險(xiǎn)與胰島素聯(lián)合應(yīng)用可能加重水鈉潴留！血管擴(kuò)張機(jī)制不明直接血管活性效應(yīng)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性激活腎小管的醛固酮敏感性鈉運(yùn)轉(zhuǎn)通道可能原因TZD的不良反應(yīng)——水鈉潴留水腫患者慎用水鈉潴留水腫α-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖(拜唐蘋)伏格列波糖(倍欣)米格列醇α-葡萄糖苷酶抑制劑

α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理雙葡萄糖淀粉酶多a糖苷酶抑制劑延遲多糖消化、吸收餐時(shí)碳水化合物降低糖化血紅蛋白0.5%-1.0%一般需一日三次口服胃腸脹氣肝酶升高（少見）腸炎、結(jié)腸潰瘍a糖苷酶抑制劑延遲多糖消化、吸收“削峰去谷”“削峰去谷”α-葡萄糖苷酶抑制劑的療效IndustrialBiology2003,3,33(1)糖化血紅蛋白、餐后血糖、空腹血糖降低百分比α-葡萄糖苷酶抑制劑的療效IndustrialBiologα-葡萄糖苷酶抑制劑的不良反應(yīng)主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)，結(jié)腸部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹痛、腹瀉個(gè)別患者出現(xiàn)黃疸α-葡萄糖苷酶抑制劑的不良反應(yīng)主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)，結(jié)腸胰島素促泌劑胰島素促泌劑胰島素促泌劑發(fā)展歷程第一代SU第二代SU第三代SU20世紀(jì)50年代開始用于臨床20世紀(jì)60年代開始用于臨床20世紀(jì)90年代初期用于臨床20世紀(jì)90年代后期開始用于臨床甲苯磺丁脲氯磺丙脲

格列本脲、格列齊特格列吡嗪、格列喹酮格列美脲非SU胰島素促泌劑

瑞格列奈那格列奈胰島素促泌劑發(fā)展歷程第一代SU第二代SU第三代SU20世紀(jì)5胰島素促泌劑特點(diǎn)：

磺脲類、格列奈類增加基礎(chǔ)/餐后胰島素水平依靠?細(xì)胞功能減少糖化血紅蛋白1%-2%用量磺脲類：1—2次/天格列奈類：3次/天體重增加、過(guò)敏、低血糖胰島素促泌劑特點(diǎn)：

磺脲類、格列奈類增加基礎(chǔ)/餐后磺脲類藥物作用機(jī)理刺激胰島b細(xì)胞分泌胰島素 可與b細(xì)胞膜上的SU受體特異性結(jié)合關(guān)閉K+通道，使膜電位改變開啟Ca2+通道，細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高，促使胰島素分泌部分磺脲類藥物有外周作用 減輕肝臟胰島素抵抗 減輕肌肉組織胰島素抵抗磺脲類藥物作用機(jī)理刺激胰島b細(xì)胞分泌胰島素磺脲類藥物的藥理作用——共性通過(guò)胞吐

分泌胰島素去極化KATP

通道關(guān)閉通道打開K+Ashcroft,Gribble,Diabetologia(1999)42:903-919磺脲類Ca2+

內(nèi)流

Ca2+葡萄糖磺脲類藥物的藥理作用——共性通過(guò)胞吐

分泌胰島素去極化KAT常用磺脲類藥物的臨床特點(diǎn)常用磺脲類藥物的臨床特點(diǎn)磺脲類藥物禁忌癥

已知對(duì)該藥物有低血糖反應(yīng)

DKA(酮癥酸中毒)

1型糖尿病推薦的劑量范圍

格列美脲：1-4mgQD格列吡嗪控釋片：5-20mgQD格列苯脲：1.25-10mgQD或分次給藥調(diào)整劑量

如有需要每周一次(取決于作用機(jī)制)磺脲類藥物禁忌癥磺脲類藥物的不良反應(yīng)磺脲類主要不良反應(yīng)為低血糖（最常見的為格列本脲）

—老年人慎用，個(gè)體差異較大體重增加（高胰島素血癥）磺脲類藥物的不良反應(yīng)磺脲類主要不良反應(yīng)為低血糖（最常見的為磺脲類藥物－總結(jié)適用于b細(xì)胞功能尚存的2型糖尿病患者臨床應(yīng)用時(shí)根據(jù)每種藥物的特點(diǎn)選擇主要不良反應(yīng)為低血糖，尤以格列苯脲多見腎功能不全的患者大多數(shù)藥物禁忌使用磺脲類藥物－總結(jié)適用于b細(xì)胞功能尚存的2型糖尿病患者非磺脲類胰島素促泌劑

瑞格列奈 那格列奈非磺脲類胰島素促泌劑 瑞格列奈EurJClinPharmacol2001;57:147-152.瑞格列奈-腎功能不全時(shí)可安全使用92%

經(jīng)糞膽途徑排出，不加重腎臟負(fù)擔(dān)，無(wú)因腎功能不全引起的藥物蓄積歐洲藥物評(píng)審委員會(huì)去除了瑞格列奈

“腎功能不全”的藥物禁忌癥，使瑞格列奈成為“腎功能不全”的2型糖尿病患者的首選用藥EurJClinPharmacol2001;57瑞格列奈適應(yīng)癥

單一療法聯(lián)合其他口服藥治療用法用量藥片規(guī)格：0.5、1、2mg餐前服用：0.5-4mg,每日2、3次起始劑量未使用過(guò)口服藥：每餐前0.5mg使用過(guò)口服藥物：每餐前30分鐘1-2mg1-2周可見最大藥效瑞格列奈適應(yīng)癥瑞格列奈的特點(diǎn)（與磺脲類的區(qū)別）作用更快、持續(xù)時(shí)間更短促進(jìn)餐后早期胰島素分泌的作用更顯著，更符合生理控制餐后高血糖的效果更好低血糖發(fā)生率更低在腎功能不全患者可以安全使用瑞格列奈的特點(diǎn)（與磺脲類的區(qū)別）作用更快、持續(xù)時(shí)間更短瑞格列奈的不良反應(yīng)

瑞格列奈主要的副作用為輕度低血糖,通過(guò)給碳水化合物較容易糾正瑞格列奈的不良反應(yīng) 瑞格列奈主要的副作用為輕度低血糖那格列奈D-苯丙氨酸衍生物刺激?細(xì)胞分泌胰島素

迅速持續(xù)時(shí)間短依賴葡萄糖水平餐時(shí)服用控制餐后高血糖及改善血糖控制減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)那格列奈D-苯丙氨酸衍生物口服降糖藥無(wú)法避免的繼發(fā)失效年度損失（%yr）通過(guò)體內(nèi)平衡評(píng)估（HOMA-B）基于一項(xiàng)為期6個(gè)月、重復(fù)測(cè)量模型變換后的數(shù)據(jù)平均值KahnSEetal.NEngljMed.2006;355;2427-2443口服降糖藥無(wú)法避免的繼發(fā)失效年度損失（%yr）通過(guò)體內(nèi)平衡評(píng)2型糖尿病的病理生理挑戰(zhàn)肝臟葡萄糖生成增加胰高血糖素分泌增加胰島素抵抗受損的腸促胰島素效應(yīng)1.GLP-1分泌減少2.受損的GIP反應(yīng)胃排空率增加胰島素和胰淀素分泌減少2型糖尿病的病理生理挑戰(zhàn)肝臟葡萄糖生成增加胰高血糖素分泌增加“Gut-derived（腸源性的）factorsthatincreaseglucose-stimulatedinsulinsecretion”In

●cre

●tin

Intestine

Insulin

SecretionCreutzfeldt.Diabetologia.1985;28:565.腸促胰島激素“Gut-derived（腸源性的）factorstha腸促胰島激素效應(yīng)Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,

IR-胰島素（mU/l）80604020–10–5601201800******時(shí)間（分）腸促胰島激素

作用胰島素效應(yīng)血漿葡萄糖（mmol/l）–10–56012018010時(shí)間（分）5015血漿葡萄糖口服糖負(fù)荷（50g/400ml）靜脈葡萄糖輸注雖然血漿葡萄糖濃度相同，但口服葡萄糖后的胰島素分泌大于靜脈葡萄糖輸注900180270血漿葡萄糖（mg/dl）**p≤0.05。8例健康志愿者腸促胰島激素效應(yīng)Naucketal.DiabetoloTime,minIRInsulin,mU/L806040200180601200健康對(duì)照

(n=8)2型糖尿病患者

(n=14)Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200口服糖負(fù)荷靜脈葡萄糖輸注正常的腸促胰島激素效應(yīng)減弱的腸促胰島激素效應(yīng)IR=immunoreactiveAdaptedwithpermissionfromNauckMetal.Diabetologia1986;29:46–52.Copyright?1986Springer-Verlag.Vilsb?llT,HolstJJ.Diabetologia2004;47:357–366.2型糖尿病患者腸促胰島激素效應(yīng)減弱Time,minIRInsulin,mU/L80604GLP-1在人體中作用當(dāng)攝取食物時(shí)。。。?刺激胰島素分泌?抑制胰高血糖素分泌?減緩胃排空?改善胰島素敏感性?減少食物攝取長(zhǎng)期影響動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明：促進(jìn)?細(xì)胞增殖和維持?細(xì)胞功能GLP-1在人體中作用當(dāng)攝取食物時(shí)。。。?刺激胰島素分泌?抑腸促胰島激素:GLP-1和GIP由遠(yuǎn)端消化道L細(xì)胞分泌(回腸和結(jié)腸)以葡萄糖依賴的模式促進(jìn)胰島素釋放以葡萄糖依賴的模式抑制胰高糖素分泌，從而抑制肝糖輸出抑制胃的排空在動(dòng)物模型及離體人類胰島中增強(qiáng)細(xì)胞增殖和存活GLP-1GLP-1=胰高糖素樣肽1;GIP=葡萄糖依賴性促胰島素多肽AdaptedfromDruckerDJDiabetes

Care2003;26:2929–2940;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;

DruckerDJGastroenterology2002;122:

531–544;FarillaLetalEndocrinology2003;144:5149–51