藥物分析學(xué)全冊配套完整課件3

藥物分析學(xué)全冊配套完整課件3總論

第一章藥物分析學(xué)導(dǎo)論藥物分析學(xué)學(xué)習(xí)要求掌握藥物分析學(xué)的概念與學(xué)習(xí)要求熟悉藥物分析學(xué)在藥物研究與開發(fā)、生產(chǎn)和藥品使用中的應(yīng)用熟悉獲取藥物分析學(xué)文獻(xiàn)資料和信息的途徑了解藥物分析學(xué)的研究體系和創(chuàng)新策略目錄藥物分析學(xué)研究體系1藥物分析學(xué)在藥物研究與開發(fā)中的應(yīng)用2藥物分析學(xué)在藥物生產(chǎn)過程中的應(yīng)用3藥物分析學(xué)在藥品使用中的應(yīng)用4藥物分析學(xué)的一些進(jìn)展5藥物分析學(xué)的學(xué)習(xí)要求6思考題7藥物（drug，pharmaceuticals,medicine）用于預(yù)防、治療、診斷疾病和幫助機(jī)體恢復(fù)正常功能,并規(guī)定有適應(yīng)癥或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)。藥品質(zhì)量的優(yōu)劣直接影響到藥品的安全性和有效性，關(guān)系到用藥者的健康與生命安危。藥品雖然也屬于商品，但由于其特殊性，它的質(zhì)量控制遠(yuǎn)較其他商品嚴(yán)格。一、藥物分析學(xué)研究體系

藥物分類(研究對象)化學(xué)藥:API(ActivePharmaceuticalIngredient)及其制劑、抗生素、放射性藥品和診斷藥品中藥與天然藥:中藥材、中藥飲片、中成藥生物制品:生化藥品、血清、疫苗、血液制品、生物技術(shù)藥物

藥物分析學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域藥物科學(xué)屬于生命科學(xué)的范疇，其主要的研究領(lǐng)域包括藥物研究、工業(yè)藥學(xué)和臨床藥學(xué)藥物研發(fā)：藥物的發(fā)現(xiàn)、研究與開發(fā)工業(yè)藥學(xué)：藥物生產(chǎn)、流通臨床藥學(xué)：藥物的評價(jià)和合理應(yīng)用811January2023美國食品藥品管理局（FoodandDrugAdministrationFDA）歐洲藥品評價(jià)機(jī)構(gòu)（TheEuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicinalProducts.EAEM）國際人用藥品注冊技術(shù)要求協(xié)調(diào)會InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUseICH）中國國家食品藥品管理局（ChinaFoodandDrugAdministrationCFDA）管理機(jī)構(gòu)定義集成藥學(xué)、化學(xué)、生物學(xué)和儀器工程學(xué)等的新理論、新方法，發(fā)展藥物成分分析和藥物活性分析方法及相關(guān)技術(shù)，深入新藥研發(fā)（researchanddevelopment，R&D）、藥物制造（manufacture）和藥品臨床使用（clinicaluse）的各個(gè)環(huán)節(jié)，解決藥物學(xué)和藥理學(xué)的科學(xué)技術(shù)問題。藥物分析學(xué)的重要性藥物分析學(xué)藥物分析技術(shù)藥物分析科學(xué)應(yīng)用研究基礎(chǔ)研究應(yīng)用基礎(chǔ)研究藥物分析學(xué)的分類按照應(yīng)用領(lǐng)域:新藥研發(fā)中的藥物分析、工業(yè)藥物分析、臨床藥物分析按照檢測對象:成分分析和活性分析中藥分析化學(xué)藥分析生物制品分析按照方法性質(zhì):理化分析和生物學(xué)分析法傳統(tǒng)的藥物分析大多局限于通過分析藥物成分來控制藥品質(zhì)量生命科學(xué)與藥學(xué)融合，藥物分析科學(xué)已從以物質(zhì)為中心轉(zhuǎn)移到與生命科學(xué)的結(jié)合藥物成分分析藥物活性分析隨著21世紀(jì)藥物科學(xué)的迅猛發(fā)展,生命科學(xué)與藥學(xué)的融合趨勢日益加深,藥理學(xué)、醫(yī)學(xué)等生物學(xué)相關(guān)學(xué)科提出的科學(xué)問題形成了藥物分析學(xué)新的挑戰(zhàn)和機(jī)遇應(yīng)用現(xiàn)代分析技術(shù)和方法研究藥物作用于機(jī)體產(chǎn)生的效應(yīng)及其作用機(jī)理是藥物分析學(xué)又一個(gè)正在拓展的領(lǐng)域而藥物分析學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展也需要生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、理學(xué)和工學(xué)的技術(shù)支撐高內(nèi)涵分析過程分析藥物分析藥物學(xué)藥理學(xué)科技問題體內(nèi)動態(tài)分析復(fù)雜體系分析高通量分析微量分析藥學(xué)（藥物學(xué)，藥理學(xué)）工學(xué)（儀器、計(jì)算機(jī)、電子）理學(xué)（化學(xué)，物理學(xué)）生物學(xué)（醫(yī)學(xué)、細(xì)胞、分子、生化）多學(xué)科交叉特征明顯（1）藥物分析學(xué)與藥理學(xué)結(jié)合發(fā)展化學(xué)生物學(xué)檢測方法如基于生物親合作用（受體、酶、蛋白、細(xì)胞、細(xì)胞膜、DNA等）的活性分子的快速識別與篩選新方法,在同一系統(tǒng)中以生物活性為檢測指標(biāo)，同時(shí)進(jìn)行化學(xué)成分分離分析研究，提高尋找和發(fā)現(xiàn)生物活性成分的效率與靶向性建立以拓?fù)洚悩?gòu)酶，微管蛋白等作為靶受體，基于生物親合作用的天然活性分子的快速識別與篩選新方法LC/MS,Chips,色譜，光譜，免疫方法生物色譜:生物學(xué)-色譜Frontalchromatographicprofiles(A)acetone50nM(B)RS17053800nM(C)BMY7378800nMtheCMSPcolumncell-membranestationaryphase(CMSP)immobilizingrataortacellmembranesonporoussilicadrug-α1Dadrenergicreceptoraffinity薄層-生物自顯影技術(shù)

（TLC-Bioautography）是一種將薄層色譜分離和生物活性測定相結(jié)合的藥物篩選方法,具有操作簡單、耗費(fèi)低、靈敏度和專屬性高等優(yōu)點(diǎn),是一快速測定生物活性的方法。具有操作簡單、耗費(fèi)低、靈敏度和專屬性高的特點(diǎn)，可以同時(shí)快速分析多個(gè)樣品。該技術(shù)目前主要應(yīng)用于：從植物、微生物、合成化合物中篩選活性成分（抗菌、抗真菌,抑制膽堿酯酶以及清除自由基和抗氧化等活性）；藥物的質(zhì)量控制和評價(jià)。除鑒別真?zhèn)沃?，還獲知成分的相關(guān)活性，已應(yīng)用于烏藥、熟地、紫蘇梗等標(biāo)準(zhǔn)TLC-EI有機(jī)磷或氨基甲酸脂類農(nóng)藥抑制膽堿酯酶檢測限在0.1～10mg/kg膽堿酯酶靛酚乙酸酯（紅色）靛酚（藍(lán)色）自由基清除（抗氧化）活性二苯基苦肼基自由基(1,1-Diphenyl-2-picryl-hydrazyl，簡稱DPPH)，是一種很穩(wěn)定的以氮為中心的自由基，若被測物能清除它，則提示被測物具有降低羥自由基、烷自由基或過氧自由基等自由基的有效濃度，打斷脂質(zhì)過氧化鏈反應(yīng)的作用。

DPPH本身顯紫色，具有清除DPPH自由基能力的物質(zhì)能使其還原成黃色的二苯基苦肼（diphenylpicrylhydrazine,DPPH-H）。DPPH(purple)NNO2NO2NNO2自由基抑制劑DPPH-H(yellow)NHNO2NO2NNO2原理黃色斑點(diǎn)紫色背景1.用Rf鑒別中藥成分；2.同樣量總峰面積越大，抗氧化活性越強(qiáng)AB烏藥的TLC-bioautographic圖譜和傳統(tǒng)顯色劑顯色圖譜A:噴以0.04%DPPH乙醇溶液,

B:碘蒸氣熏蒸,1~5烏藥樣品S112345S2S112345S112345結(jié)論：浙江天臺產(chǎn)烏藥中去甲異波爾定分別總面積的40％以上，為烏藥中主要抗自由基成分適配體序列作為報(bào)告探針，在目標(biāo)蛋白質(zhì)存在下，適配體發(fā)生構(gòu)象轉(zhuǎn)化，與具有8個(gè)堿基的捕獲探針互補(bǔ)雜交，生成穩(wěn)定的雜交復(fù)合物，產(chǎn)生化學(xué)發(fā)光信號，適用于短鏈DNA等的檢測基于適配體構(gòu)象轉(zhuǎn)化的化學(xué)發(fā)光蛋白質(zhì)檢測新技術(shù)（2）藥物分析學(xué)與工學(xué)結(jié)合發(fā)展基于傳感技術(shù)的高內(nèi)涵藥效分析方法（細(xì)胞、蛋白、DNA等）微電極陣列傳感器芯片、微電子復(fù)合傳感器芯片、納米細(xì)胞傳感器等可同時(shí)檢測多組細(xì)胞生理參數(shù)和化學(xué)參數(shù)，獲得細(xì)胞的多種響應(yīng)參數(shù)，檢測細(xì)胞對藥物響應(yīng)的藥理與毒理效應(yīng)多參數(shù)細(xì)胞微生理計(jì)微電極陣列傳感器芯片微電子復(fù)合傳感器芯片顯微鏡觀察藥物作用前后電極表面的細(xì)胞藥物毒性檢測:5,10,20μM藥物刺激前后A549細(xì)胞的阻抗變化微流控-液滴實(shí)驗(yàn)室（DropLab）實(shí)現(xiàn)對每個(gè)液滴的體積和化學(xué)組成的精確控制，并可在液滴內(nèi)進(jìn)行微量化學(xué)反應(yīng)、分析和篩選試樣試劑消耗量較常規(guī)方法降低3–5個(gè)數(shù)量級應(yīng)用于高通量低消耗的酶抑制分析和蛋白質(zhì)結(jié)晶條件篩選色譜分離質(zhì)譜碎裂規(guī)律總結(jié)微量成分質(zhì)譜分析質(zhì)譜碎裂規(guī)律建立質(zhì)譜碎裂規(guī)律應(yīng)用丟失68Da(C3O2)丟失42Da(C2H2O)快速識別與分析新化合物29（3）藥物分析學(xué)與化學(xué)的結(jié)合生物體系MSnMSn氘代裂解規(guī)律鑒定結(jié)構(gòu)or原料藥研究方案（A）加合鋰的賴諾普利的能量譜31通過加和鋰離子有效改變了賴諾普利與其RSS異構(gòu)體之間結(jié)合力,從而在二級質(zhì)譜及能量譜中出現(xiàn)較大差異，能在線有效地區(qū)分這對異構(gòu)體（B）加合鋰的賴諾普利RSS異構(gòu)體的能量譜JMassSpectrom.2010;45:89–96RapidCommunMassSpectrom.2011;25:1349-55RapidCommunMassSpectrom.2009;23:1654-58

（4）藥物分析學(xué)與分子影像學(xué)結(jié)合發(fā)展基于分子探針和分析儀器的分子成像技術(shù)，用于藥物分子體內(nèi)過程和藥效或毒性的實(shí)時(shí)動態(tài)檢測、藥效分子和生物分子的定位ExpressionpatternofGFPindicatedCYPregulatoryelementswithandwithout

drugtreatment.質(zhì)譜成像VariantsofGFP33AdvantageofGFPEasytodetect,sensitiveSuitforlivecellslessharmfulWidelyused…ApplicationsofGFPandItsVariants?uorescenceresonanceenergytransfer(FRET)?uorescencerecoveryafterphotobleaching(FRAP)?uorescencelifetimeimagingmicroscopy(FLIM)chromophore-assistedlightinactivation(CALI)sensors（5）藥物分析學(xué)與儀器分析結(jié)合發(fā)展高靈敏度、高通量分析方法同時(shí)檢測多種生物標(biāo)志物抗體-藥物結(jié)合物(ADC)微量藥物雜質(zhì)和代謝物微量中藥活性成分多糖抗體藥物siRNA等

……在線濃縮多維逆流色譜系統(tǒng)砷的不同價(jià)態(tài)及其毒性：砷化氫（AsH3）＞亞砷酸(AsⅢ)和砷酸(AsⅤ)＞甲基砷酸(MMA)和二甲基砷酸(DMA)＞胂甜菜堿(AsB)和胂膽堿(AsC)基本無毒汞的不同價(jià)態(tài)及其毒性：甲基汞＞乙基汞＞Hg2+＞Hg＋

HPLC-ICP-MS分析As形態(tài)AsC：胂膽堿AsB：胂甜菜堿AsⅢ：三價(jià)砷（亞砷酸）ＤＭＡ：二甲基砷酸AsⅤ：五價(jià)砷（砷酸）MMA:甲基砷酸6種As標(biāo)準(zhǔn)形態(tài)1%HCl萃取含雄黃樣品的價(jià)態(tài)分析:

不同價(jià)態(tài)砷對照品色譜圖

雄黃樣品色譜圖結(jié)果：雄黃的萃取溶液中僅檢測到三價(jià)砷和五價(jià)砷，未檢測到其他價(jià)態(tài)砷（檢測限0.1ppb)定量結(jié)果表明,不同提取方法測得的三價(jià)砷和五價(jià)砷的總量與其可溶性砷總量接近

RP-HPLC-ICP-MS分析Hg形態(tài)C18柱分離4種汞的價(jià)態(tài)Hg＋Hg2＋乙基汞甲基汞含雄黃樣品1％HCl萃取液經(jīng)C18柱分離，均未檢出上述各形態(tài)Hg提取模板反應(yīng)體系配置PCR擴(kuò)增電泳引物設(shè)計(jì)PCR鑒定技術(shù)DNA分子鑒定技術(shù)鑒定蛇類藥材及炮制品聚合酶鏈反應(yīng)(PCR,PolymeraseChainReaction)是體外核酸擴(kuò)增技術(shù)。類似于DNA的天然復(fù)制過程，其特異性依賴于與靶序列兩端互補(bǔ)的寡核苷酸引物烏梢蛇藥材及其混淆品PCR鑒別

陽性對照2.烏梢蛇3.虎斑頸槽蛇4.三索錦蛇5.雙全白花蛇6.灰鼠蛇7.滑鼠蛇8.紅點(diǎn)錦蛇9.王錦蛇10.赤鏈華游蛇11.中國水蛇12.短吻蝮蛇

13.百花錦蛇14.眼鏡蛇15.赤練蛇16.鉛色水蛇17.金環(huán)蛇18.山烙鐵頭蛇19.黑眉錦蛇20.環(huán)紋華游蛇21.蘄蛇22.金錢白花蛇23.陰性對照24.空白烏梢蛇

蘄蛇藥材及其混淆品PCR鑒別

1.陽性對照2.蘄蛇3.虎斑頸槽蛇4.三索錦蛇5.雙全白花蛇6.灰鼠蛇7.滑鼠蛇8.紅點(diǎn)錦蛇9.王錦蛇10.赤鏈華游蛇11.中國水蛇12.短吻蝮蛇

13.百花錦蛇14.眼鏡蛇15.赤練蛇16.鉛色水蛇17.金環(huán)蛇18.山烙鐵頭蛇19.黑眉錦蛇20.環(huán)紋華游蛇21.烏梢蛇22.金錢白花蛇23.陰性對照24.空白蘄蛇藥物毒性機(jī)理分析捕獲試劑抗體，生物質(zhì)譜色譜，質(zhì)譜-35S-GSH3H-GSH14C-NaCN14C-KCNAcetominophentoxicity自主創(chuàng)新方法和技術(shù)研究特別是樣品前處理、超微量藥物及雜質(zhì)和代謝物分子富集純化、多種生物標(biāo)志物的同時(shí)檢測、分子成像、實(shí)時(shí)動態(tài)分析等。轉(zhuǎn)化方法研究將分析化學(xué)、生物學(xué)、生物醫(yī)學(xué)、物理學(xué)、電子學(xué)和工程學(xué)的最新基礎(chǔ)研究成果迅速轉(zhuǎn)化成為藥物分析檢測的實(shí)用方法。集成創(chuàng)新方法研究將各種原理的分析方法有機(jī)結(jié)合發(fā)展高效靈敏和新型聯(lián)用分析技術(shù)，如化學(xué)與生物學(xué)、化學(xué)與物理學(xué)、生物學(xué)與電子學(xué)、生物學(xué)與工程學(xué)等的交叉結(jié)合。藥物分析學(xué)的創(chuàng)新研究思路藥物分析學(xué)：藥物科學(xué)研究的

“方法科學(xué)”、“眼睛科學(xué)”現(xiàn)代藥物分析，無論是分析領(lǐng)域，還是分析技術(shù)，都已經(jīng)大大拓展靜態(tài)分析動態(tài)分析體外分析體內(nèi)分析品質(zhì)分析生物活性分析單一技術(shù)聯(lián)用技術(shù)小樣本分析高通量分析

化學(xué)法分析生物法分析人工分析計(jì)算機(jī)輔助分析單指標(biāo)多指標(biāo)

專門技術(shù)科學(xué)

藥物分析藥物分析學(xué)4811January2023藥物分析學(xué)DruginResearchandDevelopmentDrugin

Manufacture

Drugin

Use藥物分析工業(yè)藥物分析臨床藥物分析ClinicalUseDM/PK/PD/TR&DSFBPharmAnal二、藥物分析學(xué)在藥物研究與開發(fā)中的應(yīng)用

新藥R&D需要進(jìn)行臨床前研究、臨床試驗(yàn)和上市后的評價(jià)新藥發(fā)現(xiàn)（hit--lead--candidate),藥學(xué)，臨床試驗(yàn)，生產(chǎn)，流通，臨床使用PharmAnal臨床前研究化合物的活性篩選與構(gòu)效關(guān)系藥物設(shè)計(jì)與合成藥物的結(jié)構(gòu)確證藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)、吸收、分布、代謝、排泄藥物的藥理學(xué)與毒理學(xué)藥劑制劑藥品質(zhì)量與穩(wěn)定性經(jīng)典的工業(yè)藥物分析包括原輔料、中間體和最終產(chǎn)品的質(zhì)量控制。然而，質(zhì)量控制不能僅僅是檢測最終產(chǎn)品的質(zhì)量，更重要的應(yīng)該是控制藥品生產(chǎn)各個(gè)環(huán)節(jié)的質(zhì)量藥品的質(zhì)量（quality）不是檢驗(yàn)出來的而是生產(chǎn)出來的，藥品質(zhì)量與生產(chǎn)過程中的每個(gè)環(huán)節(jié)密切相關(guān)，除對終產(chǎn)品如原料和制劑按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量分析外，制藥過程關(guān)鍵工藝的監(jiān)測、控制對于保證藥品質(zhì)量至關(guān)重要。三、藥物分析學(xué)在藥物生產(chǎn)過程中的應(yīng)用

IndustrialPharmAnal5411January2023Thegoalofprocessanalyticaltechnology(PAT)istounderstandandcontrolthemanufacturingprocess,whichisconsistentwithourcurrentdrugqualitysystem:qualitycannotbetestedintoproducts;itshouldbebuilt-inorshouldbebydesign

制藥過程分析是建立在對生產(chǎn)過程的深刻理解的基礎(chǔ)上來進(jìn)行的過程（process）:將輸入轉(zhuǎn)化為輸出的一組彼此相關(guān)的資源和活動，所有的工作都是通過一個(gè)過程來完成的制藥過程:制藥的生產(chǎn)流程5511January2023生產(chǎn)過程控制:連續(xù)生產(chǎn)過程控制、間歇生產(chǎn)過程控制以及介于兩者之間的混合型生產(chǎn)過程控制等過程分析技術(shù)與傳統(tǒng)的藥物質(zhì)量控制不同，過程分析常常是動態(tài)的、連續(xù)的分析，這對于保證藥品質(zhì)量、縮短生產(chǎn)周期、提高生產(chǎn)能力、保證設(shè)備安全、節(jié)約各種資源、減小生產(chǎn)中的人為因素、降低生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)和提高管理效率具有重要意義5611January2023ProcessAnalyticalTechnology

asystemfordesigning,analyzing,andcontrollingmanufacturingthroughtimelymeasurements(i.e.,duringprocessing)ofcriticalqualityandperformanceattributesofrawandin-processmaterialsandprocesseswiththegoalofensuringfinalproductqualityItisimportanttonotethattheterm

analytical

inPATisviewedbroadlytoincludechemical,physical,microbiological,mathematical,andriskanalysisconducted

inanintegratedmanner采用PAT，可以在制藥行業(yè)中引入新的生產(chǎn)技術(shù),降低產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)為了設(shè)計(jì)生產(chǎn)均質(zhì)產(chǎn)品的工藝，必須測定藥物及其制劑中其他成分的化學(xué)、物理和生物藥劑學(xué)特性測定諸如同一性和純度等化學(xué)特性，在分析上是較成熟的，而一些物理特性如固體形式、顆粒大小與形狀等是較難分析和控制的6011January2023過程反應(yīng)分析(in-processreactionanalysis)有助于避免產(chǎn)物分解、控制催化選擇性問題、水分毒化反應(yīng)和時(shí)間拖長等問題。一旦產(chǎn)品確定后，其重要的問題是在生產(chǎn)過程中自始至終確保一致性過程顆粒分析(in-processparticleanalysis)可以幫助解決顆粒大小不均勻、裂縫、制粒過大或過小、放大不一致性等問題ThemajorstepsofanNIRcalibrationprocedure.制藥過程分析1．

過程分析方法（ProcessAnalysisMethod）:NIR,Raman光譜2．

原料藥的過程分析

PharmaceuticalsManufacture2.1RawMaterialTesting2.2ReactionMixture2.3ReactionMonitoring2.4CrystallizationMonitoring2.5DryerMonitoring2.6MonitoringtheMillingProcess2.7CleaningMonitoring3．制劑過程分析

DrugProductManufacture3.1RawMaterialMonitoring3.2FormulationMonitoring3.3TabletCores3.4TabletCoating3.5PackageFDAannouncedaguidanceonPATin2003./Cder/OPS/PAT.htmProcessAnalyticalTechnology(PAT)isbecomingincreasinglyimportantinpharmaceuticalsmanufacturing.Asregulatoryauthoritiescontinuetopushforgreatercertaintyinprocessoutcomesandhigherlevelsofproductquality,thedemandforPATlookssetforfurthergrowth6611January2023藥物生產(chǎn)--制造過程質(zhì)量控制

應(yīng)用PAT對生產(chǎn)全過程進(jìn)行質(zhì)量控制各種在線分析技術(shù)用于監(jiān)控反應(yīng)過程、濃度變化、粉末干燥過程、顆粒均勻性等；離線分析技術(shù)用于檢測中間體和最終產(chǎn)品；計(jì)算機(jī)控制技術(shù)和統(tǒng)計(jì)分析技術(shù)用于集成制造和生產(chǎn)過程的調(diào)控

ThePATInitiative:What?四、藥物分析學(xué)在藥品使用中的應(yīng)用

ClinicalPharmAnal藥物的質(zhì)量好壞，服用是否合理，即藥品是否安全、有效，最終還應(yīng)以臨床征象和實(shí)際療效來決定為了達(dá)到藥物使用的安全、合理和有效，對藥物及其制劑的體內(nèi)過程、作用機(jī)理及藥物效應(yīng)進(jìn)行研究，通過藥物分析的手段了解藥物在體內(nèi)數(shù)量與質(zhì)量的變化，獲得藥物代謝動力學(xué)的各種參數(shù)和代謝的機(jī)理等信息有助于對所研究的藥物的質(zhì)量、療效和安全性做出評估，以及對藥物的改進(jìn)和發(fā)展提供依據(jù)6911January2023藥物應(yīng)用-----臨床藥學(xué)研究TherapeuticDrugMonitoringClinicalPharmacokinetics(PK,BE/BA)Pharmacogenetics(PG)DrugAbuseOverdosageAnalyticalToxicologyDrugsinSport(DopingControl)Pharmacogenetics:

TheTherapeuticDrugMonitoringoftheFuture?phenotypingCYP2D6DeterminationofdextromethorphananditsmetabolitedextrorphaninhumanurinebycapillaryGCwithoutderivatizationProbeChromatogramsofDMandDT.(B)urinespikedwithDM(2.21mmol/l)andDT(3.11mmol/l);(C)humanurineobtainedafteranoraldoseof30mgdextromethorphanhydrobromide(DM2.25mmol/l,DT10.44mmol/l)1.DM,2.I.S.,3.DT.BlankhumanurineTDMDrugLevelsMonitoringPharmacokineticsMonitoringPharmacogeneticsMonitoring

Applicationsofpharmaceuticalanalysis藥物研發(fā)臨床前藥學(xué)研究：藥物分離或合成工藝的篩選與優(yōu)化、藥物中間體質(zhì)量控制、藥物結(jié)構(gòu)確證、一些生物活性的高通量分析、臨床前藥物代謝及其動力學(xué)研究、藥物制劑處方篩選與質(zhì)量分析、藥物質(zhì)量及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究、藥物穩(wěn)定性研究、藥物雜質(zhì)和降解產(chǎn)物的分離與結(jié)構(gòu)鑒定等。藥物生產(chǎn)制造過程質(zhì)量控制：應(yīng)用PAT對生產(chǎn)全過程進(jìn)行質(zhì)量控制，如各種在線分析技術(shù)用于監(jiān)控反應(yīng)過程、濃度變化、粉末干燥過程、顆粒均勻性等；離線分析技術(shù)用于檢測中間體和最終產(chǎn)品；計(jì)算機(jī)控制技術(shù)和統(tǒng)計(jì)分析技術(shù)用于集成制造和生產(chǎn)過程的調(diào)控。藥物應(yīng)用臨床藥學(xué)研究：指導(dǎo)合理用藥和個(gè)體化給藥，如臨床藥物代謝動力學(xué)、藥品生物利用度和生物等效性、治療藥物濃度監(jiān)測（therapeuticdrugmonitoring,TDM）、臨床藥物相互作用研究、人體基因型分析、生物標(biāo)志物測定;運(yùn)動員興奮劑檢測、濫用藥物和法醫(yī)毒物分析等。五、藥物分析學(xué)的一些進(jìn)展中藥與天然藥物質(zhì)量控制(特征圖譜,一測多評,生物學(xué)方法等)藥物代謝及其動力學(xué)分析(DM/PK)現(xiàn)代藥物分析新技術(shù)(HPCE、LC/MS、LC/NMR、NIR、芯片分析、ChiralChromatography……)聯(lián)用技術(shù)

CombinationTechniques例LC-MS,GC-MS,HPLC-NMR，CE-MS等LC/MSn，LC/NMR等，將色譜的高分離性能與NMR、MSn強(qiáng)大的結(jié)構(gòu)確證能力，具有快速、靈敏和高通量的特點(diǎn)LC/MSn已成為藥物分析、藥物體內(nèi)外代謝研究、藥物及其代謝物的高通量分析、藥物雜質(zhì)和降解物的鑒別、手性雜質(zhì)分析等方面應(yīng)用最廣泛和最有價(jià)值的技術(shù)之一LC/NMR也已用于藥物雜質(zhì)、反應(yīng)混合物、降解產(chǎn)物、天然產(chǎn)物、體內(nèi)體外代謝物的分離與結(jié)構(gòu)分析7911January2023CE,capillaryelectrophoresis;ECD,electroncapturedetector;ESI,electrosprayionization;ICP,InductivelyCoupledPlasma;HPIC,high-performanceionchromatography;SFMS,sectorfieldmassspectrometry;TSP,thermospray.Examplesofcombinationanalyticaltechniques自動化（Atomization）：樣品處理、分析方法和數(shù)據(jù)處理實(shí)現(xiàn)機(jī)械化和信息化操作高通量分析[High-throughputAnalysis(HTA)]:

用于迅速分析大量樣本的方法，如結(jié)構(gòu)、純度和定量測定儀器分析方法（InstrumentalAnalysis）:如色譜法（HPLC,GC）和光譜法UV,IR,AAS,MS,NMR),等8111January2023

Abbreviations:CLND,chemiluminescentnitrogendetection;DI,directinjection;ELSD,evaporativelight-scatteringdetection;FIA,flowinjectionanalysis;FT,FourierTansform;ICR,ioncyclotronresonance;MALDI,matrix-assistedlaserdesorption/ionization;SFC,supercriticalfluidchromatography.Summaryofhigh-throughputanalyticaltechniquesFlowinjectionanalysis(FI)(1)Assayoffinalproducts.(2)Dissolutionprofilesduringproductionandvalidationofmanufacturingprocesses.(3)Dosageuniformitytests.(4)In-processblendinguniformityforsolidandsemi-solidformulations.TypicalFImanifoldcomprisingasolid-phasereactor(SPR).S,sample;C,carrier;P,peristalticpumps;I.V.,injectionvalve;D,detector;W,waste.TypicalFImanifoldforon-lineliquid–liquidextraction(FI-LLE).S,sample;R,reagent;P,peristalticpumps;I.V.,injectionvalve;Aq,aqueousphase;Org,organicphase;DB,displacementbottle;SG,segmentor;EC,extractioncoil;SP,phaseseparator;D,detector;W,waste.UltraPerformanceLiquidChromatography(UPLC)VanDeemtercurvesfordifferentparticlesizes(10,5,3,1.7m).(UPLC)isarelativelynewtechniquegivingnewpossibilitiesinliquidchromatography,especiallyconcerningdecreaseoftimeandsolventconsumption.Separationefficiencyremainsmaintainedorisevenimproved.8611January2023化學(xué)計(jì)量學(xué)(Chemometrics)根據(jù)多變量數(shù)學(xué)模型和集成分析所有數(shù)據(jù)包括化學(xué)和生物學(xué)數(shù)據(jù)的一種數(shù)據(jù)分析方法學(xué)，如主成分分析[principalcomponentanalysis(PCA)]和特征映射法projectionstolatentstructures(PLS)。8711January2023Somechemometricmodelsdevelopedforpharmaceuticalanalysisindrugresearchanddevelopment

8811January2023微量給藥研究（MicrodosingStudies）:

就是采用從試驗(yàn)動物或者體外試驗(yàn)得到的推薦劑量的百分之一，或者最大劑量僅為100μg，研究測定候選藥物早期階段的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特性，此時(shí)，生物體內(nèi)的藥物濃度常常低于LC–MS的檢測限,必須采用超靈敏的分析技術(shù)，如加速質(zhì)譜(acceleratorMS，AMS)和正電子發(fā)射斷層掃描(positronemissiontomography，PET)等方能研究微型化技術(shù)（Miniaturization）:分析設(shè)備的微型化特別是芯片實(shí)驗(yàn)室技術(shù)（laboratory-on-a-chiptechnology）。將一個(gè)完整的分析過程，包括樣品的預(yù)處理、化學(xué)反應(yīng)、分離、分析檢測、產(chǎn)物分離以及數(shù)據(jù)分析，整合并集成，實(shí)現(xiàn)自動化的大樣本分析8911January2023納米技術(shù)（Nanotechnology）:納米儀器（nanodevices）

納米探針（nanoprobes）納米生物傳感器（nanobiosensors）納米管（nanotubes）9011January2023Selectedapplicationsofnanotechnology

六、藥物分析學(xué)的學(xué)習(xí)要求前期知識:無機(jī)化學(xué)、有機(jī)化學(xué)、分析化學(xué)(儀器分析)、藥物化學(xué)、藥劑學(xué)將藥物分析學(xué)的技術(shù)和方法原理用于藥物研發(fā)、藥物生產(chǎn)過程和藥物使用過程以掌握原理為主，以拓展思路為目的，強(qiáng)調(diào)分析問題和解決問題的能力藥物結(jié)構(gòu)與分析方法的關(guān)系藥物結(jié)構(gòu)（官能團(tuán)）、理化性質(zhì)與分析方法的邏輯相關(guān)性:由藥物結(jié)構(gòu)（官能團(tuán)）分析導(dǎo)出其理化性質(zhì)，再由理化性質(zhì)（反應(yīng)原理）引出分析方法1.基本理論

掌握藥品質(zhì)量控制過程中的分析方法所依據(jù)的有關(guān)理論、化學(xué)反應(yīng)的原理及基本規(guī)律化學(xué)變化中的質(zhì)量關(guān)系藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、存在狀態(tài)與分析方法選擇之間的相互關(guān)系

熟練藥物及其分解物或代謝物的分離提取方法的原理了解制藥過程分析理論2．基本知識

研究開發(fā)新藥掌握藥物分析方法驗(yàn)證的實(shí)驗(yàn)方法、藥物鑒別試驗(yàn)、雜質(zhì)檢查和含量測定的基本方法、制劑分析的特點(diǎn)與基本分析方法熟悉各類藥物的通性，典型藥物的特性，一般鑒別試驗(yàn)掌握雜質(zhì)檢查及其限量、定量計(jì)算方法掌握制訂藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法，熟悉中藥和生物藥的質(zhì)量控制方法建立體內(nèi)藥物分析方法，熟悉生物性樣品的前處理技術(shù)了解制藥過程質(zhì)量控制，熟悉過程分析技術(shù)的方法3．基本操作熟練掌握各類儀器的使用掌握藥物的鑒別分析技術(shù)，藥物的雜質(zhì)檢查方法掌握光譜法、色譜法、比色法、比濁法、旋光法、電位法和滴定法等分析技術(shù)的操作原理和測定方法等理論課程的學(xué)習(xí)與實(shí)驗(yàn)操作課的實(shí)踐并重不僅應(yīng)研究探討藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、存在狀況與分析方法選擇之間的關(guān)系，還應(yīng)重視不同分析樣本選取最佳分析方法的能力培養(yǎng)在我國藥物研究從仿制為主到創(chuàng)制為主的歷史性轉(zhuǎn)變中，能夠具備為新藥創(chuàng)制和全面提高藥品質(zhì)量所需的獨(dú)立分析問題和解決問題的能力我要發(fā)言：老師說的不對！七、藥物分析學(xué)主要參考文獻(xiàn)藥物分析工作者需要不斷更新知識，了解新的理論和技術(shù)，在學(xué)習(xí)和工作中有所發(fā)現(xiàn)、有所發(fā)明、有所創(chuàng)造必須經(jīng)常了解國內(nèi)外的有關(guān)信息，其主要途徑就是經(jīng)常查閱有關(guān)藥物分析學(xué)的各種文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫vs紙質(zhì)文獻(xiàn)主要參考書中國藥典委員會，中國藥典（2010年版）醫(yī)藥科技出版社．北京：2010李發(fā)美主編，分析化學(xué)（第7版），人民衛(wèi)生出版社．北京：2011杭太俊主編，藥物分析（第7版），人民衛(wèi)生出版社．北京：2011姚彤煒主編《藥物分析習(xí)題與考試指南》,浙江大學(xué)出版社出版,2011姚彤煒主編《藥物分析》,浙江大學(xué)出版社出版,2011崔福德主編．《藥劑學(xué)》第7版．人民衛(wèi)生出版社．北京：2011．DavidG.Watson,PharmaceuticalAnalysis,2ndEdition,Elsevier,2005USP,37-NationalFormulary32，2013BritishPharmacopoeia2012日本藥局方編集委員會,日本藥局方(第十六改正版),2011RichardJ.Smith,MichaelL.Webb,AnalysisofDrugImpurities，BlackwellPublishing，2007BP2012ChinesePharmacopoeia(ChP)執(zhí)行中國藥典之配套及參考性圖書◆《國家藥品標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)規(guī)范》（原為藥品標(biāo)準(zhǔn)工作手冊）◆《中國藥典注釋》◆《臨床用藥須知》◆《中國藥典》英文版◆《中國藥典中藥材粉末顯微鑒別圖譜》◆《中國藥典中藥薄層色譜圖集》◆《中國藥典中藥材及原植物彩色圖鑒》◆《中藥飲片炮制規(guī)范》主要數(shù)據(jù)庫萬方數(shù)據(jù)庫（數(shù)字化期刊子系統(tǒng)），網(wǎng)址：維普期刊數(shù)據(jù)庫，網(wǎng)址：CNKI數(shù)據(jù)庫，網(wǎng)址：Pubmed，網(wǎng)址：中國食品與藥品管理局(CFDA)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則，/zdyz.do?method=initValue&frameStr=1美國食品與藥品管理局(FDA)藥物研究指南，/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm064979.htm人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(ICH)藥物研究指南，/products/guidelines.htmlElsevierScienceDirectOnSite(SDOS)，網(wǎng)址：WileyInterscience，網(wǎng)址：EBSCOhost，網(wǎng)址：SpringerLink，網(wǎng)址：主要刊物藥物分析雜志、分析化學(xué)、分析試驗(yàn)室、色譜、中國藥品標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)學(xué)報(bào)、中國藥學(xué)雜志、中草藥、中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志、中國藥理學(xué)通報(bào)、中國中藥雜志、中國醫(yī)藥工業(yè)雜志、中國醫(yī)院藥學(xué)雜志、中國臨床藥理學(xué)雜志、中國生化藥物雜志、中國新藥與臨床藥理、中國新藥與臨床雜志、中國抗生素雜志、中國臨床藥學(xué)雜志、中國新藥雜志JournalofChromatographyA.,JournalofChromatographyB.,JournalofChromatographicScience,JournalofFoodandDrugAnalysis,JournalofPharmaceuticalandBiomedicalAnalysis,AnalyticalandBioanalyticalChemistry,AnalyticalBiochemistry,AnalyticalChemistry,BiomedicalChromatography,TherapeuticDrugMonitorDrugMetabolismandDisposition,BiopharmacokineticsDrugDisposition,BritishJournalofClinicalPharmacology,Chirality,ClinicalPharmacokinetics,EuropeanJournalofPharmaceuticsandBiopharmaceutics,EuropeanJournalofPharmaceuticalSciences,Journalof

BiochemicalandBiophysicalMethods,JournalofPharmaceuticalSciences,PharmaceuticalResearch,ActaPharmacologicaSinica,參考文獻(xiàn)1、CFDA，化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則，20072、CFDA,化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則,20073、CFDA,化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則,20054.CFDA,化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則,20075.USFDA,AnalyticalProceduresandMethodsValidation,20006.USFDA,GenotoxicandCarcinogenicImpuritiesinDrugSubstancesandProducts:RecommendedApproaches(draft),20087、ICH,Q3B(R2)ImpuritiesinNewDrugProducts,20068、ICH,Q3A(R2)ImpuritiesinNewDrugSubstances,20069、ICH，Q3C(R5)Impurities:GuidelineforResidualSolvents，2011學(xué)習(xí)要求掌握藥物分析學(xué)的概念與學(xué)習(xí)要求熟悉藥物分析學(xué)在藥物研究與開發(fā)、生產(chǎn)和藥品使用中的應(yīng)用熟悉獲取藥物分析學(xué)文獻(xiàn)資料和信息的途徑了解藥物分析學(xué)的研究體系和創(chuàng)新策略謝謝!第二章

藥品質(zhì)量控制與藥物分析方法驗(yàn)證藥物分析學(xué)總論目錄第一節(jié)藥典1第一節(jié)藥物分析誤差控制與數(shù)據(jù)處理2第三節(jié)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證3第四節(jié)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的常用術(shù)語4第一節(jié)

藥典第二章藥品質(zhì)量控制與藥物分析方法驗(yàn)證學(xué)習(xí)要求掌握藥典的性質(zhì)，《中國藥典》的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容；《中國藥典》的沿革及主要外國藥典的概況1.《中國藥典》的沿革及主要外國藥典的概況2.ICH的協(xié)調(diào)內(nèi)容熟悉了解第一節(jié)藥典《藥典》是國家監(jiān)督管理藥品質(zhì)量的法定技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)，它和其他法令一樣具有法定的約束力。藥典是藥品的生產(chǎn)、營銷、行政和技術(shù)監(jiān)督管理部門共同遵循的法定技術(shù)依據(jù)美國藥典UnitedStatePharmacopeia，USP英國藥典BritishPharmacopoeia，BP國際藥典TheInternationalPharmacopoeia，Ph.Int歐洲藥典EuropeanPharmacopoeia，EP日本藥局方JapanesePharmacopoeia，JPPharmacopeia藥典第一節(jié)藥典第一節(jié)

藥典一、藥典記載藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的法典國家監(jiān)督、管理藥品質(zhì)量法定技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)具有法律的約束力二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn):

國家對藥品質(zhì)量及檢驗(yàn)方法所作的技術(shù)規(guī)定。

藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用、檢驗(yàn)和監(jiān)督管理部門共同遵循的法定依據(jù)。二、中國藥典的進(jìn)展《中國藥典》ChinesePharmacopoeiaCh.P1953、1963、1977、1985、1990、1995、2000、2005、2010年版共九版從1963年版起分為一部、二部從1985年版起每五年出版一次從2005年版起分為一部、二部、三部收載品種有較大幅度增加；現(xiàn)代分析技術(shù)得到進(jìn)一步擴(kuò)大應(yīng)用；藥品的安全保障得到進(jìn)一步加強(qiáng)；對藥品質(zhì)量可控性、有效性的技術(shù)保障得到進(jìn)一步提升；藥品標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容更趨科學(xué)、規(guī)范、合理；鼓勵技術(shù)創(chuàng)新、積極參與國際協(xié)調(diào)。2010年版《中國藥典》中國藥典配套出版了《藥品紅外光譜集》、《臨床用藥須知》、《中藥材顯微鑒別彩色圖鑒》及《中藥材薄層色譜彩色圖集》。2010年版《中國藥典》三、中國藥典(Chinesepharmacopoeia)中藥材、中藥成方制劑（一部）化學(xué)和生化藥品、抗生素、放射性藥品、藥用輔料（二部）生化藥品（三部）中國藥典藥典內(nèi)容凡例正文索引解釋、使用藥典基本原則規(guī)定正文、附錄共性問題藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中文索引英文索引生物制品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)附錄通用檢測方法指導(dǎo)原則制劑通則凡例分類項(xiàng)目⒈名稱：

《中國藥品通用名稱》《國際非專利藥品》(InternationalNonproprietaryNamesforPharmaceuticalSubstances，INN)

《有機(jī)化學(xué)命名原則》，母體的選定應(yīng)與CA一致。化學(xué)結(jié)構(gòu)式按世界衛(wèi)生組織推薦“藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)式書寫指南”書寫。試驗(yàn)中供試品與試藥等“稱重”或“量取”的量，以阿拉伯?dāng)?shù)字表示,精確度根據(jù)數(shù)值的有效數(shù)位來確定。精密稱定:稱取重量準(zhǔn)確至所取重量千分之一稱定:稱取重量應(yīng)準(zhǔn)確至所取重量的百分之一取用量為“約”:所取量不得超過規(guī)定量±10%精確度藥典規(guī)定取樣量的準(zhǔn)確度和試驗(yàn)精密度正文編排和內(nèi)容正文收載藥品或制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),按中文藥品名稱筆畫順序編排，單方制劑排在原料藥后面；生物制品集中排列。

每一品種項(xiàng)含：⑴品名（包括中文名，漢語拼音名與英文名）⑵有機(jī)藥物的結(jié)構(gòu)式；⑶分子式與分子量；⑷來源或有機(jī)藥物的化學(xué)名稱；⑸含量或效價(jià)規(guī)定；⑹處方；⑺制法；⑻性狀；⑼鑒別；⑽檢查；⑾含量或效價(jià)測定；⑿類別；⒀規(guī)格；⒁貯藏；⒂制劑

標(biāo)準(zhǔn)針對藥品質(zhì)量控制的真?zhèn)?、純度和品質(zhì)優(yōu)良度

附錄內(nèi)容（計(jì)19類）制劑通則生物制品通則通用檢測方法指導(dǎo)原則一、美國藥典第五節(jié)主要國外藥典簡介美國藥典（TheUnitedStatesPharmacopoeia，USP）和美國國家處方集（TheNationalFormulary，NF）合并出版，縮寫為USP-NF。自2002年起每年修訂出版1次，并同時(shí)發(fā)行光盤版。最新版為USP36-NF31版（2013年5月1日實(shí)施）。美國國家藥典委員會官方網(wǎng)站：USP-NF中的法定內(nèi)容為：凡例（GeneralNotices)；正文（Individualmonographs)；附錄方法（GeneralTestsandAssaysChapters）。一、美國藥典包含關(guān)于藥物、劑型、原料藥、輔料、醫(yī)療器械和食物補(bǔ)充劑的標(biāo)準(zhǔn)。

USP標(biāo)準(zhǔn)正文包括：（1）有效成分或制劑的藥品名稱及其化學(xué)結(jié)構(gòu)特征；（2）成分及含量限度要求；（3）包裝、貯藏和標(biāo)簽等要求；（4）USP標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)；（5）質(zhì)量指標(biāo)和限度規(guī)定等內(nèi)容。一、美國藥典美國藥典配套出版物（1）色譜試劑（2）藥劑師藥典：提供配方相關(guān)的簡明標(biāo)準(zhǔn)和法定信息；（3）美國藥品通用名稱和國際藥品名稱字典（4）美國藥典產(chǎn)品目錄一、美國藥典二、英國藥典英國藥典（BritishPharmacopoeia，BP）收載英國藥物原料、制劑和其他醫(yī)藥產(chǎn)品的法定標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)行版為BP（2013）,BP2013版共6卷。英國藥典官方網(wǎng)站：.uk/三、歐洲藥典歐洲藥典（EuropeanPharmacopoeia，Ph.Eur.或EP

）由歐洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM)起草和出版，在歐盟范圍內(nèi)具有法律效力的標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)行版為EP第7版，已于2011年1月生效。歐洲藥典官方網(wǎng)站：http://www.edqm.eu/三、歐洲藥典第1卷收載：凡例、附錄方法、制劑通則、知道原則等。除人用藥和獸用疫苗、免疫制劑、放射性藥物、天然藥物等生物制品外，EP不收載制劑標(biāo)準(zhǔn)。第2卷收載：藥品標(biāo)準(zhǔn)。主要收載原料藥物標(biāo)準(zhǔn)。四、日本藥局方日本藥局方（JapanesePharmacopoeia,JP）由日本藥典委員會編制，日本厚生勞動省頒布實(shí)施?，F(xiàn)行版為第十五改正版（JP15),自2006年4月1日起實(shí)施。五、國際藥典國際藥典（InternationalPharmacopoeia,Ph.Int.）由世界衛(wèi)生組織（WHO)國家藥典和藥物制劑專家咨詢組編撰，收載藥物原料、藥用輔料、藥物制劑、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)，以及它們的分析檢驗(yàn)方法等內(nèi)容，由世界衛(wèi)生大會批準(zhǔn)出版現(xiàn)行版為第4版。三、藥品質(zhì)量控制為了有效地實(shí)施藥品質(zhì)量的全面管理，許多國家都制定了科學(xué)的管理規(guī)范和條例。全面控制藥品質(zhì)量的基礎(chǔ)是良好的管理規(guī)范，我國已先后制定了一系列對藥品質(zhì)量控制起指導(dǎo)作用的法令性文件。世界醫(yī)藥發(fā)達(dá)國家建立了國際協(xié)調(diào)機(jī)構(gòu)，即“人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會”（InternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse，ICH）。1.中國的法令性文件（5P）《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GoodLaboratoryPractice，GLP）?！端幬锱R床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GoodClinicalPractice，GCP）?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GoodManufacturePractice，GMP）?！端幤方?jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》（GoodSupplyPractice，GSP）《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GoodAgriculturePractice，GAP）藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）非臨床研究——指為了評價(jià)藥品安全性，在實(shí)驗(yàn)條件下，用實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)進(jìn)行的各種毒性試驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)——指用于毒性試驗(yàn)的動物、植物、微生物和細(xì)胞等GLP——指藥品非臨床安全性評價(jià)研究機(jī)構(gòu)的組織管理體系、人員、實(shí)驗(yàn)設(shè)施、儀器設(shè)備、操作規(guī)程、研究工作的實(shí)施與管理而制定的法規(guī)性文件藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）臨床試驗(yàn)——指任何在人體（病人或健康受試者）進(jìn)行藥物的系統(tǒng)研究，包括藥物的作用、不良反應(yīng)、藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定實(shí)驗(yàn)藥物的療效與安全性。GCP是臨床試驗(yàn)全過程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，包括方案設(shè)計(jì)、組織、實(shí)施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報(bào)告選擇臨床試驗(yàn)方法必須符合科學(xué)和倫理要求藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）GMP是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則。GMP要求企業(yè)應(yīng)建立藥品質(zhì)量管理體系，該體系包括影響藥品質(zhì)量的所有因素，對藥品生產(chǎn)全過程進(jìn)行實(shí)行監(jiān)督管理。重視事先控制，減少藥品生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染，力求消除生產(chǎn)不合格產(chǎn)品的隱患。藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范（GSP）GSP要求藥品經(jīng)營企業(yè)應(yīng)在藥品的購進(jìn)、儲運(yùn)和銷售等環(huán)節(jié)實(shí)行質(zhì)量管理，建立包括組織結(jié)構(gòu)、職責(zé)制度、過程管理和設(shè)施設(shè)備等方面的質(zhì)量體系，并使之有效運(yùn)行。GSP是藥品經(jīng)營質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則。中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）（GAP）是為規(guī)范中藥材生產(chǎn)，保證中藥材質(zhì)量，促進(jìn)中藥標(biāo)準(zhǔn)化、現(xiàn)代化而制定的。GAP是中藥材生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則，適用于中藥材生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)中藥材的全過程。GAP對中藥材生產(chǎn)的產(chǎn)地生態(tài)環(huán)境、種質(zhì)和繁殖材料、栽培與養(yǎng)殖管理、采收與初加工、包裝運(yùn)輸與貯藏、人員和設(shè)備等提出了明確的質(zhì)量管理要求。質(zhì)量設(shè)計(jì)QualitybyDesign過程控制QualitybyProcess終端檢驗(yàn)QualitybyTest保證用藥安全實(shí)行藥品認(rèn)證制度2.標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程與質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP），在藥品的研究、生產(chǎn)、供應(yīng)等各個(gè)環(huán)節(jié)的每項(xiàng)具體操作均應(yīng)建立相應(yīng)的SOP。質(zhì)量控制（QC），在實(shí)施各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)操作SOP的同時(shí)，實(shí)驗(yàn)操作過程的QC已成為實(shí)驗(yàn)室科學(xué)管理的重要內(nèi)容，也是實(shí)驗(yàn)室提供準(zhǔn)確可靠數(shù)據(jù)的重要保證。圖1-2-1實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部QC示意圖（二）人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會由歐盟、美國和日本三方的藥品注冊管理當(dāng)局和制藥企業(yè)協(xié)會在1990年發(fā)起了“人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會”（ICH)。ICH的目的是通過協(xié)調(diào)一致，使三方在藥品注冊技術(shù)要求上取得共識；為藥品研發(fā)、審批和上市制定統(tǒng)一的國際性技術(shù)指導(dǎo)原則；更好地利用資源、避免重復(fù)、減少浪費(fèi)，加快新藥在世界范圍內(nèi)的開發(fā)使用。3.人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）目的：由歐盟、美國和日本三方藥品管理當(dāng)局及三方制藥企業(yè)管理機(jī)構(gòu)發(fā)起并建立了ICH。內(nèi)容：ICH專家工作組協(xié)調(diào)的專題共分四個(gè)類別：①質(zhì)量（Quality，包括穩(wěn)定性、驗(yàn)證、雜質(zhì)、規(guī)格等），以“Q”表示，現(xiàn)已制定25個(gè)文件；②安全性（Safety，包括藥理、毒理、藥物動力學(xué)等試驗(yàn)），以“S”表示，現(xiàn)已制定15個(gè)文件；③有效性（Efficacy，包括臨床試驗(yàn)中的設(shè)計(jì)、研究報(bào)告、GCP等），以“E”表示，現(xiàn)已制定22個(gè)文件；④綜合學(xué)科（Multidisciplinary，包括術(shù)語、管理、通訊等），以“M”表示，現(xiàn)已制定8個(gè)文件。課外閱讀閱讀中國藥典（2010年版）凡例上網(wǎng)查閱美國藥典、英國藥典“雙氯芬酸鈉”并和中國藥典該品種比較第二節(jié)

誤差控制與數(shù)據(jù)處理第二章藥品質(zhì)量控制與藥物分析方法驗(yàn)證學(xué)習(xí)要求掌握誤差產(chǎn)生的原因與減免方法有效數(shù)字的修約規(guī)則誤差及偏差的表示與計(jì)算方法，不確定度的概念，可疑數(shù)據(jù)的取舍方法熟悉第二節(jié)誤差控制與數(shù)據(jù)處理一、 誤差與誤差控制分析誤差（analyticalerror），簡稱誤差：測量值（observation），與被測定藥物的真實(shí)值（簡稱為真值）之間的的偏離（bias）。誤差是測量值與真值之差，反映分析結(jié)果與真值的接近程度，是衡量一個(gè)分析方法的準(zhǔn)確度（accuracy）的指標(biāo)。1.誤差系統(tǒng)誤差系統(tǒng)誤差（systematicerror）、可定誤差（determinateerror），有固定的方向（正或負(fù)）和大??；系統(tǒng)誤差是由確定的因素引起的，可通過對分析系統(tǒng)進(jìn)行校正加以消除。系統(tǒng)誤差分為方法誤差、試劑誤差、儀器誤差及操作誤差。偶然誤差（accidentalerror）、不可定誤差（indeterminateerror）、隨機(jī)誤差（randomerror），由分析條件或環(huán)境條件的改變等偶然的因素引起的。偶然誤差的產(chǎn)生具有偶然性，其方向或大小均不固定。偶然誤差符合統(tǒng)計(jì)學(xué)規(guī)律：正負(fù)誤差出現(xiàn)的概率大致相等，往往能部分甚至完全抵消；該類誤差不能通過校正的方法加以消除，但可通過多次平行測定，以平均值作為分析結(jié)果來減小該類誤差；也可根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)規(guī)律估算其大小，并在結(jié)果中予以正確表述。偶然誤差1.誤差絕對誤差絕對誤差（absoluteerror），即誤差，是指測量值與真值之差。因?yàn)闇y量值與真值的單位相同，所以絕對誤差的單位與測量值和真值的相同；絕對誤差具有方向性，可以是正值，也可以是負(fù)值δ=x-μ

相對誤差（relativeerror）是指絕對誤差與真值的比值，即誤差率。因?yàn)榻^對誤差的單位與真值的單位相同，所以相對誤差沒有單位。相對誤差2.

偏差偏差（deviation，d）是指一組測量值中各測量值與該組測量值的平均值之差。它反映一組測量值之間彼此符合的程度（或離散程度），是衡量分析方法的精密度（precision）的指標(biāo)。偏差越大，精密度越低。平均偏差（meandeviation）相對平均偏差（relativemeandeviation）標(biāo)準(zhǔn)偏差（standarddeviation）相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（relativestandarddeviation，RSD）3.

誤差的控制的方法1．選用合適的分析方法2.減少測量過程的誤差3.驗(yàn)證并消除系統(tǒng)誤差（回收試驗(yàn)、校準(zhǔn)儀器、對照試驗(yàn)）4.平行試驗(yàn)二、不確定度測量不確定度（measurementuncertainty）、不確定度（uncertainty），是表征合理地賦予被測量值的分散性，與測量結(jié)果相聯(lián)系的參數(shù)。如標(biāo)準(zhǔn)測量不確定度的標(biāo)準(zhǔn)偏差，或是說明了包含概率的區(qū)間半寬度。測量不確定度一般包括很多分量。一些分量是由測量序列結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)分布得出的，可表示為標(biāo)準(zhǔn)偏差。另一些分量是由根據(jù)經(jīng)驗(yàn)和其他信息確定的概率分布得出的，也可以用標(biāo)準(zhǔn)偏差表示。國際：1993年，國際標(biāo)準(zhǔn)化組織（InternationalOrganizationforStandardization，ISO）發(fā)布了“測量不確定度表述指南”（GuidetotheExpressionofUncertaintyinMeasurement），即GUM，中國：JJFl059-1999《測量不確定度評定與表示》，并于2011年發(fā)布了修訂版本JJF1059.1-2011不確定度與誤差不確定度不確定度是以一個(gè)區(qū)間的形式表示，如果是為一個(gè)分析過程和所規(guī)定樣品類型做評估時(shí)，可適用于其所描述的所有測量值。一般不能用不確定度數(shù)值來修正測量結(jié)果。誤差是被測量的單個(gè)結(jié)果和真值之差，是一個(gè)單個(gè)數(shù)值。原則上已知誤差的數(shù)值可以用來修正結(jié)果，但實(shí)際上誤差是一個(gè)理想的概念，不可能被確切地知道。誤差不確定度確定的步驟第一步：分析不確定度來源和建立測量模型；第二步：評定標(biāo)準(zhǔn)不確定度分量；第三步：計(jì)算合成標(biāo)準(zhǔn)不確定度；第四步：確定擴(kuò)展不確定度。三、測量數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)處理(一)平均值的標(biāo)準(zhǔn)偏差：樣本均值的標(biāo)準(zhǔn)偏差（）與測量次數(shù)的平方根成反比，n次測量所獲得的平均值的標(biāo)準(zhǔn)偏差是每一次測量值的標(biāo)準(zhǔn)偏差（）的。在實(shí)際分析工作中，一般平行測定2~3次即可；而在進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證時(shí)，要求測定5~6次。三、測量數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)處理(二)平均值的置信區(qū)間：三、測量數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)處理(三)可疑數(shù)據(jù)的取舍：在一組測量值中有時(shí)會出現(xiàn)個(gè)別過高或過低的測量值，稱為可疑數(shù)據(jù)，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上稱為逸出值（outliers，也稱異常值或離群值）。對于可疑數(shù)據(jù)可采用以下做法：①重復(fù)相應(yīng)部分的實(shí)驗(yàn)操作，以求得替代的數(shù)據(jù)；②用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法評估可疑數(shù)據(jù)的來源，并決定取舍；③舍棄可疑值，或在舍棄可疑值后以相鄰數(shù)據(jù)替代。四、有效數(shù)字的修約(一)有效數(shù)字：用于表示測量值的一組數(shù)字（其前面無其他數(shù)字的0除外）稱為有效數(shù)字，它是由數(shù)位準(zhǔn)確數(shù)字和最后一位欠準(zhǔn)數(shù)字構(gòu)成。四、有效數(shù)字的修約(一)數(shù)字的修約規(guī)則：1．四舍六入五留雙（或尾留雙）2．不允許連續(xù)修約3．中間數(shù)字可多保留一位有效數(shù)字4．表示不確定度的數(shù)字修約結(jié)果應(yīng)使不確定度增加第三節(jié)

藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證第二章藥品質(zhì)量控制與藥物分析方法驗(yàn)證學(xué)習(xí)要求掌握分析方法驗(yàn)證生物樣品定量分析方法驗(yàn)證的內(nèi)容與要求熟悉第三節(jié)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證(一)分析方案驗(yàn)證的目的：為了保證分析結(jié)果的準(zhǔn)確、可靠，必須采用特征參數(shù)（characteristics）對分析方法的科學(xué)性、準(zhǔn)確性和可行性進(jìn)行驗(yàn)證（validation）。證明采用的方法適合于相應(yīng)檢測要求(二)驗(yàn)證的指導(dǎo)原則：EMEA、FDA、CFDA。(三）驗(yàn)證的分析項(xiàng)目鑒別試驗(yàn)、雜質(zhì)定量檢查或限度檢查、原料藥或制劑中有效成分含量測定，制劑中其他成分(如防腐劑等，中藥中如殘留物、添加劑等）的測定。藥品溶出度、釋放度等檢査中，其溶出量等的測試方法等第三節(jié)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證(四)驗(yàn)證指標(biāo)：準(zhǔn)確度精密度專屬性檢測限定量限線性范圍耐用性。第三節(jié)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證表1-2-3分析方法的典型驗(yàn)證參數(shù)Tab.1-2-3Typicalvalidationcharacteristicsforanalyticalprocedures項(xiàng)目內(nèi)容鑒別雜質(zhì)測定含量測定及溶出量測定校正因子定量限度準(zhǔn)確度-+-++精密度重復(fù)性-+-++中間精密度-+①-+①+專屬性②+++++檢測限--③+--定量限-+--+線性-+-++范圍-+-++耐用性+++++注：①已有重現(xiàn)性驗(yàn)證，不需驗(yàn)證中間精密度；②如一種方法不夠?qū)?，可用其他分析方法予以補(bǔ)充；③視具體情況予以驗(yàn)證。一、 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中分析方法驗(yàn)證參數(shù)1.專屬性（specific