惡性腫瘤與靜脈血栓栓塞癥

惡性腫瘤與靜脈血栓栓塞癥

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院北京呼吸疾病研究所楊媛華VTE:DVT+PTE肺血栓栓塞癥（肺栓塞）是臨床多發(fā)病深靜脈血栓形成(DVT)中1/2~1/3發(fā)生肺栓塞病情嚴(yán)重，若不及時診治，病死率可達(dá)25~30%肺栓塞致嚴(yán)重呼吸循環(huán)障礙DVT脫落是肺栓塞主要原因VTE的危險因素遺傳性危險因素繼發(fā)性危險因素手術(shù)創(chuàng)傷惡性腫瘤腦卒中充血性心力衰竭長期臥床妊娠/產(chǎn)褥期高齡肥胖靜脈曲張中心靜脈置管口服避孕藥既往VTE史長途旅行

…………腫瘤患者VTE發(fā)生情況一般人群DVT與PTE發(fā)生率：0.1%和0.05%腫瘤患者VTE患病率平均增加4-7倍SteinPD,etal.AmJMed2006;119:60–68.腫瘤患者發(fā)生VTE的危險因素患者的基礎(chǔ)情況高齡、肥胖、基礎(chǔ)疾病、是否臥床、既往VTE病史惡性腫瘤的因素腫瘤類型腫瘤分期腫瘤部位治療相關(guān)的危險因素手術(shù)化療或激素治療中心靜脈置管MandalaM,etal.CritRevOncolHematol.2006;59:194–204.腫瘤患者VTE發(fā)生情況腫瘤患者VTE患病率增加相關(guān)的因素腫瘤部位胰腺、胃腸道、肺、卵巢、腦、腎、子宮不同腫瘤VTE患病率，胰腺癌35-42%、肺癌20%、胃癌7-16%、結(jié)腸癌15%、顱內(nèi)腫瘤9.5%；子宮癌9%、腎癌7.6%腫瘤類型肺癌中：肺腺癌發(fā)生PTE的危險度較鱗癌高1.5倍腫瘤分期：晚期腫瘤VTE患病率增加PrandoniP,etal.LancetOncol2005;6:401–10OgrenMetal.ThrombHaemost.2006;95(3):541-545HillenHF.AnnOncol2000;11(suppl3):273-276腫瘤患者VTE發(fā)生情況腫瘤治療相關(guān)的VTE高危因素化療：研究表明，接受化療的腫瘤患者與不化療相比，VTE風(fēng)險明顯增加，OR（比值比）：2.0-6.2新型藥物，如沙利度胺(thalidomide)，來那度胺(lenalidomide)或貝伐單抗（bevacizumab），VTE的發(fā)生率非常高手術(shù)：常見的VTE高危因素中心靜脈置管研究報道：有癥狀的中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)血栓發(fā)生率：0.3-27%ImbertiD,etal.ThrombosisResearch.2009,(124)e32–e40VTE的診斷臨床實用的診斷策略：疑診、確診、求因疑診危險因素的分析癥狀PTE的癥狀：可以無明顯癥狀，最常見的癥狀：呼吸困難（88.6%），咳嗽、胸痛、咯血、暈厥DVT的癥狀：可以無癥狀，下肢腫痛體征PTE的體征：可以無任何陽性體征，可表現(xiàn)為：心動過速、呼吸頻率增加、發(fā)紺、P2增強等DVT的體征：可以無任何體征，雙側(cè)肢體不對稱腫脹有一定提示價值VTE的診斷疑診血氣分析：PaO2降低，PaCO2降低D-二聚體：敏感性高，特異性差，對急性PTE具有排除價值對腫瘤患者的排除價值降低心電圖：缺乏特異性，有一定提示價值，須動態(tài)觀察最常見表現(xiàn)包括：竇性心動過速，ST-T改變（尤其是V1-V3導(dǎo)聯(lián)常見）其他表現(xiàn)：順鐘向轉(zhuǎn)位、電軸右偏、右束支傳導(dǎo)阻滯等VTE的診斷急性PTE患者常見心電圖變化VTE的診斷胸片：多數(shù)PTE患者存在異常表現(xiàn)無特異性需要仔細(xì)閱片如：區(qū)域性肺血管紋理稀疏；胸腔積液等VTE的診斷同一患者的CTPA表現(xiàn)腫瘤患者VTE的疑診當(dāng)腫瘤患者出現(xiàn)突發(fā)原因不明的呼吸困難/低氧血癥、暈厥、胸痛、咯血、低血壓/休克或心臟驟停，如存在下列某種情況應(yīng)考慮急性PTE可能雙側(cè)下肢不對稱性腫脹或下肢靜脈超聲檢查有DVT者癥狀與心肺體征不相稱或難以用心肺基礎(chǔ)疾病解釋在圍手術(shù)期或較長期制動后下地活動時發(fā)生突發(fā)明顯的呼吸困難，但患者可平臥急性右心功能不全的臨床表現(xiàn)心電圖提示明顯右心室負(fù)荷過重表現(xiàn)，既往無慢性肺部疾病史超聲心動圖提示肺動脈高壓和右心室負(fù)荷增加，但無右心室肥厚提高腫瘤患者VTE的警惕性惡性腫瘤患者易出現(xiàn)VTE的漏誤診肺癌患者出現(xiàn)PTE癥狀，易誤診為病情加重其他部位腫瘤患者出現(xiàn)PTE癥狀，易誤診為腫瘤肺部轉(zhuǎn)移或肺部其他情況腫瘤患者出現(xiàn)頭暈或暈厥，易誤認(rèn)為腦轉(zhuǎn)移腫瘤患者出現(xiàn)DVT表現(xiàn)時，易誤認(rèn)為合并營養(yǎng)不良VTE的診斷確診——輔助檢查操作的規(guī)范化超聲檢查：血管加壓超聲：DVT的主要診斷手段心臟超聲檢查：右心形態(tài)、功能，肺動脈CTPA（或聯(lián)合CTV）V/Q掃描血管造影（肺動脈造影、肢體靜脈造影）腫瘤相關(guān)VTE的診斷問題與其他VTE的診斷方案相同需要注意：腫瘤患者VTE危險因素增加，提高意識腫瘤與血栓的關(guān)系：腫瘤可以導(dǎo)致血栓形成

血栓形成可能是腫瘤的前驅(qū)信號特發(fā)性VTE患者，一年內(nèi)惡性腫瘤的發(fā)現(xiàn)率增加2-3倍，以胰腺癌、大腸癌、前列腺癌和肺癌多見MandalaM,etal.EurJCancer.2009,(45):65–73WhiteRH,etal.ArchInternMed2005;165:1782–87.血栓形成可能是腫瘤的前驅(qū)信號VTE的治療抗凝治療溶栓治療手術(shù)治療介入治療對VTE（尤其是PTE）患者，診斷后，應(yīng)盡快進(jìn)行病情評估，以決定處理方案：大面積肺栓塞次大面積肺栓塞非大面積肺栓塞高危組中危組低危險組溶栓治療溶栓或抗凝抗凝治療VTE的治療抗凝治療VTE最基本的治療方法藥物：普通肝素、低分子肝素、磺達(dá)肝癸鈉、華法林方案的選擇確診的VTE患者，初始治療可應(yīng)用皮下注射LMWH、靜脈輸入UFH、皮下注射UFH、或者皮下注射磺達(dá)肝癸鈉，至少5天應(yīng)用肝素或低分子肝素的24h內(nèi)應(yīng)用華法林，監(jiān)測INR，當(dāng)連續(xù)兩天INR達(dá)2.0-3.0時，可停用肝素類抗凝藥對于臨床高度疑似VTE的患者，只要無抗凝禁忌證，在等待檢查結(jié)果的同時，即應(yīng)進(jìn)行抗凝治療治療療程：根據(jù)患者再發(fā)血栓與出血危險的評估，個體化，3個月--終生VTE的治療溶栓治療適應(yīng)證：急性大面積肺栓塞，某些急性次大面積肺栓塞患者國內(nèi)常用藥物：尿激酶、rt-PA溶栓治療的用藥方案：ACCP和ESC推薦的溶栓治療方案：尿激酶300萬U/2hrt-PA100mg/2h關(guān)于溶栓治療時間：研究表明，2h較12h或24h方案，血栓溶解更迅速，出血發(fā)生率更低關(guān)于藥物劑量：源于對急性冠脈綜合征的溶栓治療方案，缺少研究ACCP和ESC指南推薦

rt-PA

溶栓方案劑量為100mg

基于臨床，提出50mg溶栓方案假說進(jìn)行全國臨床多中心隨機對照試驗加以驗證有效性：50mg方案與傳統(tǒng)100mg方案相同安全性：50mg方案出血副作用小

——明確50mg溶栓方案為臨床適用方案國內(nèi)研究：提出50

mg

rt-PA溶栓新方案Pulmonaryarteryobstructionscorechangeon14-dayBMI(kg/m2)CHESTreviewer’smajorcomments:“Thisisanexcellentlyreportedandexecutedtestofaclinicallyusefulandimportanthypothesis.”

“這項研究出色地報道與驗證了臨床上一個實用與重要的假說?！薄癟hisinformationwouldbegenera-lizableoutsideChinatotheworldandcouldchangepractice.”“該研究結(jié)論不僅對中國，而且對世界具有普遍適用性,并會就此改變臨床治療實踐?！痹撗芯繉τ诜嗡ㄈ委熅哂兄匾膶嶋H意義2010,137:254-262VTE的治療國內(nèi)關(guān)于尿激酶溶栓治療方案的研究研究方案：UK12h組：4400U/kg尿激酶靜脈注射10分鐘，繼以2200U/(kg·h)持續(xù)靜點12小時；UK2h組：20000U/kg尿激酶持續(xù)靜點2小時。結(jié)果：UK12h與UK2h方案療效相仿

——二者均可作為國人標(biāo)準(zhǔn)治療方案RespiratoryResearch2009,10:128-136抗凝期間VTE的再發(fā)問題再發(fā)VTE的累積發(fā)生率(%)3020100Hazardratio3.2腫瘤患者非腫瘤患者0181661116063123129602456921617897312010111264115時間（月)腫瘤非腫瘤PrandoniPetal.Blood2002;100:3484–8抗凝期間大出血的發(fā)生情況Cumulativeproportion

majorbleeding(%)3020100Hazardratio2.2腫瘤非腫瘤腫瘤非腫瘤01816611170636231416154561021707898112710111268124Time(months)PrandoniPetal.Blood2002;100:3484–8預(yù)防腫瘤再發(fā)VTE：CLOT試驗LeeAYYetal.NEnglJMed2003;349:146–53Month1:

Dalteparin200IU/kgMonths2–6:

75–80%offulldoseDalteparin200IU/kgsconcedailyLMWH華法林或新抗凝(targetINR2.5)Dalteparin200IU/kgsconcedaily口服抗凝藥物長期治療

(6months)初始治療

(5–7days)Group0510152025Dayspost-randomisation0306090120150180210Probabilityof

recurrentVTE(%)Riskreduction=52%

p=0.002Dalteparin口服抗凝劑LeeAYYetal.NEnglJMed2003;349:146–53預(yù)防腫瘤再發(fā)VTE：CLOT試驗CLOT出血的發(fā)生*Fisher’sexacttest0.09362(18.5)46(13.6)Anybleed0.2712(3.6)19(5.6)Majorbleedp-value*VKA

n=335(%)LMWH

n=338(%)OutcomeLeeAYYetal.NEnglJMed2003;349:146–53腫瘤相關(guān)VTE的治療腫瘤合并VTE患者的特點腫瘤患者VTE復(fù)發(fā)的幾率較非腫瘤患者明顯增加某些腫瘤患者，出血的風(fēng)險增加抗栓治療方案的適當(dāng)調(diào)整抗凝治療：初始抗凝治療方案：與非腫瘤患者相同在最初3~6月應(yīng)用LMWH治療長期抗凝治療療程：對合并惡性腫瘤的VTE患者，由于VTE復(fù)發(fā)的幾率明顯增加，推薦長期應(yīng)用抗凝治療（除非腫瘤已被切除）溶栓治療：腫瘤并非溶栓治療的禁忌證MandalaM,etal.CritRevOncolHematol.2006;59:194–204.腫瘤相關(guān)VTE的治療顱內(nèi)腫瘤合并VTE的治療問題幾項小樣本研究顯示：顱內(nèi)原發(fā)或轉(zhuǎn)移性腫瘤合并VTE患者，經(jīng)抗凝治療，VTE復(fù)發(fā)率0-12%，顱內(nèi)出血發(fā)生率0-7%仔細(xì)權(quán)衡抗栓治療與出血的利弊SchmidtF,etal.JNeurol.2002;249:1409–12.MandalaM,etal.CritRevOncolHematol.2006;59:194–204.腫瘤相關(guān)VTE的治療中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)血栓的治療抗凝治療：同其他VTE溶栓治療：如血栓導(dǎo)致中心靜脈導(dǎo)管堵塞，可中心靜脈導(dǎo)管內(nèi)滴注溶栓藥物有隨機對照研究顯示：應(yīng)用rt-PA2-4mg者，89%（25/28）的患者中心靜脈導(dǎo)管再通，應(yīng)用尿激酶1萬U者，59%（13/22）的患者再通拔除導(dǎo)管合并血栓后，是否需要立即拔出中心靜脈導(dǎo)管，存在爭議；立即拔出導(dǎo)管，是否引起血栓脫落？合并導(dǎo)管相關(guān)感染者，須立即拔出中心靜脈導(dǎo)管MandalaM,etal.CritRevOncolHematol.2006;59:194–204.腫瘤合并VTE對患者生存期的影響201510500102030405060708090100Survival(%ofpatients)腫瘤合并VTE單純腫瘤yearsLevitan,etal.Medicine(Baltimore)1999;78:285–91.VTE的預(yù)防VTE的預(yù)防VTE是醫(yī)院內(nèi)最常見的、具有潛在危險性的、可預(yù)防的疾病

研究證實：對VTE高?；颊卟扇∫患夘A(yù)防措施可減少DVT、PE以及致死性PE的發(fā)生率，且并未增加出血風(fēng)險

哪些人群需要預(yù)防VTE？常見的需要采取血栓預(yù)防措施的血栓高危人群：各種手術(shù)、外傷、骨折患者、癌癥、多種內(nèi)科疾病住院患者、重癥監(jiān)護治療患者等建議無需使用預(yù)防劑量的LMWH或小劑量華法令預(yù)防導(dǎo)管相關(guān)的血栓形成（1B）建議采取常規(guī)預(yù)防性抗栓治療(1A)建議根據(jù)不同的手術(shù)采取，常規(guī)進(jìn)行預(yù)防性抗栓治療（1A）接受外科手術(shù)的癌癥患者因急性疾病而臥床的癌癥住院患者置入中心靜脈導(dǎo)管的癌癥患者癌癥患者VTE預(yù)防的相關(guān)指南推薦

－8thACCPguideline癌癥患者VTE預(yù)防的相關(guān)指南推薦——美國臨床腫瘤學(xué)會癌癥患者VTE防治指南(ASCO)所有的住院癌癥患者如果沒有出血或其他禁忌證,都應(yīng)該考慮使用抗凝藥物進(jìn)行VTE預(yù)防大手術(shù)患者除非禁忌，盡早開始抗栓藥物預(yù)防，療程至少7－10天高?；颊呖梢约佑闷餍殿A(yù)防除非抗凝藥禁忌，不建議單獨使用器械預(yù)防非臥床癌癥患者不推薦常規(guī)抗凝藥預(yù)防除非患者使用沙利度胺或來那度胺VTE的預(yù)防方法藥物預(yù)防普通肝素、低分子肝素、磺達(dá)肝癸鈉機械性預(yù)防主要用于高出血危險的患者抗凝為基礎(chǔ)的預(yù)防治療的輔助為保證正確使用和最佳依從性，應(yīng)謹(jǐn)慎使用不建議單獨使用阿司匹林用于任何患者群體VTE的預(yù)防術(shù)后使用肝素預(yù)防的顧慮普通外科手術(shù)

UFH抗凝腫瘤患者非腫瘤患者有癥狀VTE1.8%1.2%大出血6.6%2.7%與非腫瘤手術(shù)患者比較，腫瘤手術(shù)患者:

VTE

的危險性增加

1.5倍

大出血的危險性增加

2.5倍

需要有效并安全的抗凝藥物MismettiP,etal.

BrJSurg

2001;88:913–30.LMWHvs.UFH(51studies;48,624patients)LMWHbetterUFHbetterLMWHs顯示較好的風(fēng)險效益比RR[CI95%]0.90[0.79–1.02]0.71[0.51–0.99]DVT(n=17,995)ClinicalVTE(n=13,776)Majorbleeding(n=18,555)Death(n=41,387)0.89[0.75–1.05]1.04[0.89–1.20]10.5020.88[0.64–1.20]ClinicalPTE(n=46,646)MismettiP,etal.

BrJSurg2001;88:913–30.

Relativerisk1.5那曲肝素2850IU與UFH(5000Ux3)比較

1896例普外手術(shù)患者(36.6%腫瘤)，多中心、隨機、雙盲研究那曲肝素

(0.3mLq.d)

與UFH(5000Ux3,術(shù)前2h開始)比較*FibrinogenuptaketestTheEuropeanFraxiparineStudy(EFS)Group.

BrJSurg1988;75:1058–63.p<0.05發(fā)生率(%)2.8%4.5%0.4%1.4%0.2%0.5%p<0.05024總

DVT*近端

DVT*PTEUFH(n=936)那曲肝素

(n=960)增大LMWH劑量(>3400IU)的效果MajorbleedingClinicalVTEClinicalPTEAsymptomaticDVTHigh-doseLMWH(n=4,202)Low-doseLMWH(n=12,342)0.5011.522.5High-doseLMWH(n=3,453)Low-doseLMWH(n=41,692)High-doseLMWH(n=1,967)Low-doseLMWH(n=11,683)High-doseLMWH(n=3,843)Low-doseLMWH(n=14,586)HighdosebetterLowdosebetterMismettiP,etal.BrJSurg2001;88:913–30.Relativerisk達(dá)肝素:5000IU/日與2500IU/日比較2097例普外手術(shù)患者(66.4%腫瘤)，多中心、隨機、雙盲試驗達(dá)肝素2500IU/日與5000IU/日比較，

術(shù)前12h開始BergqvistD,etal.BrJSurg1995;82:496–501.(%)250050002500500012.7%6.6%14.9%8.5%p=0.02總體腫瘤患者VTE(%)25005000250050002.7%4.7%3.6%4.6%總體腫瘤患者0246051015MajorbleedingDalteparin(IU)Dalteparin(IU)p<0.001p<0.001延長抗凝預(yù)防時間的作用BergqvistDetal.NEnglJMed2002;346:975–80Enoxaparin1week(n=167)4weeks(n=165)3monthsDay3005101520IncidenceofVTＥ(%patients)12.0%4.8%13.8%5.5%RRR,60%;

p=0.02RRR,60%;

p=0.01Dalteparin1week(n=63)4weeks(n=54)05101520Incidence(%patients)19.6%8.8%10.4%2.2%RRR,55%;

p=0.03RRR,80%;

p=0.02ProximalDVTVTERasmussenMSetal.CancerTreatRev2003;29:1517ENOXACANIIandFAMEstudy腫瘤相關(guān)VTE的預(yù)防手術(shù)治療的腫瘤患者VTE的預(yù)防研究顯示，同一部位手術(shù)治療的患者，腫瘤較非腫瘤患者肺血栓栓塞癥（PTE）患病率增加3倍預(yù)防性治療的方案對于行腫瘤切除手術(shù)的患