妊娠的臨床生物化學(xué)

第十六章

妊娠的臨床生物化學(xué)衛(wèi)生部“十一五〞規(guī)劃教材全國高等醫(yī)藥教材建設(shè)研究會規(guī)劃教材教學(xué)目標(biāo)掌握：妊娠期的生物化學(xué)變化；妊娠及圍產(chǎn)期的臨床生物化學(xué)診斷〔hCG〕熟悉：妊娠中的胎兒疾患；常見胎兒先天性缺陷及常用篩查指標(biāo)；妊娠及圍產(chǎn)期相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)評價了解：正常妊娠過程；妊娠期的母體疾患主要內(nèi)容一、正常妊娠

二、妊娠及圍產(chǎn)期相關(guān)疾病的生物化學(xué)診斷

三、妊娠及圍產(chǎn)期相關(guān)疾病的實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)評價第一節(jié)正常妊娠一、胚胎及胎兒發(fā)育二、胎盤

三、羊水

四、妊娠期母體生物化學(xué)變化五、妊娠期胎兒生物化學(xué)變化

妊娠〔pregnancy〕是胚胎和胎兒在母體內(nèi)發(fā)育成熟的過程。胎兒的預(yù)計出生日期稱預(yù)產(chǎn)期(EDC)。從末次月經(jīng)〔LMP〕的第一天開始算起，正常妊娠持續(xù)約40周。妊娠被分為三個階段，每段三個月，略長于13周。概述一、胚胎〔embryo〕及胎兒發(fā)育第一三月期第二三月期第三三月期孕早期：0~孕中期：13~妊娠分期孕晚期：28~出生孕早期：胚胎發(fā)育器官形成

10w左右：胎兒形成孕中期：器官逐漸成熟孕晚期：器官完全成熟

胎盤結(jié)構(gòu)

羊膜葉狀絨毛膜底蛻膜二、胎盤〔placenta〕胎盤功能代謝功能：氣體交換營養(yǎng)物供給排出廢物防御功能內(nèi)分泌及免疫功能

胎盤的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)功能不轉(zhuǎn)運(yùn)大多數(shù)蛋白質(zhì)；甲狀腺素；母體IgM、IgA；母體和胎兒紅細(xì)胞限制性被動運(yùn)輸游離甾體類化合物；甾體類硫酸鹽；游離脂肪酸被動運(yùn)輸分子量≤5kD、脂溶性物質(zhì)；氧、二氧化碳；鈉、氯、尿素、乙醇等跨細(xì)胞膜主動運(yùn)輸葡萄糖；多種氨基酸；Ca2+受體介導(dǎo)的細(xì)胞攝取母體IgG、胰島素、低密度脂蛋白胎盤激素

蛋白質(zhì)類激素：

類固醇激素：HCGPLPE2E3E1妊娠期雌激素75%～95%來源于胎兒-胎盤復(fù)合體人類絨毛膜促性腺激素（humanchorionicgonadotropin，HCG）

產(chǎn)生：胎盤合體滋養(yǎng)層細(xì)胞。結(jié)構(gòu)：糖蛋白α和β亞基組成。清除：肝臟和腎臟進(jìn)行。作用：在妊娠的前幾周維持卵巢黃體的分泌功能，以支持早期胚胎發(fā)育的需要。人類絨毛膜促性腺激素蛋白結(jié)構(gòu)示意圖胎盤催乳素〔placentallactogen，PL〕產(chǎn)生：胎盤合體滋養(yǎng)層細(xì)胞。結(jié)構(gòu)：單鏈多肽與生長激素有96%同源性。與催乳素有67%同源性。作用：催乳代謝調(diào)節(jié)促進(jìn)生長促黃體生成促紅細(xì)胞生成刺激醛固酮分泌。胎盤甾體類激素(steroidhormone)

種類：孕酮和雌激素。產(chǎn)生：孕酮：胎盤利用母體的膽固醇合成。雌激素：胎盤從中間產(chǎn)物17-羥孕酮合成E1、E2、E3。作用：維持子宮內(nèi)膜的正常形態(tài)和功能、充足血供，并為分娩做準(zhǔn)備。羊水：是胎兒在子宮內(nèi)生活的環(huán)境，由胎盤、胎兒腎臟、皮膚、皮膜、肺及腸等器官產(chǎn)生。羊水功能：

保護(hù)胎兒:利于胎兒活動、緩沖可能的傷害并維持恒溫。保護(hù)母體:減少胎動引起的不適感。三、羊水〔amnioticfluid〕羊水量：20周時400ml38周時1000ml足月時800ml羊水過少〔oligohydramnios〕:子宮內(nèi)膜生長緩慢和胎兒輸尿管異常。羊水過多〔polyhydramnios〕:妊娠期糖尿病、嚴(yán)重的Rh血型不相容、胎兒食管閉鎖、多胎妊娠、無腦畸形和脊柱裂。羊水的組成：早期羊水：類似于細(xì)胞外液。妊娠后期：鈉離子濃度和滲透壓降低；尿素、肌酐和尿酸濃度增加；羊水外表活性蛋白質(zhì)(SP-A)增加。妊娠過程中產(chǎn)生大量雌激素、孕酮、泌乳素和皮質(zhì)類固醇，影響母體的代謝、生理和內(nèi)分泌系統(tǒng)。妊娠期母體生物化學(xué)代謝的特點(diǎn)：對血管緊張素的抵抗性增加，脂肪利用比葡萄糖利用強(qiáng)，肝臟合成甲狀腺素結(jié)合蛋白、類固醇結(jié)合蛋白、纖維蛋白原和其它蛋白質(zhì)增加。四、妊娠期母體生物化學(xué)變化

母體血液學(xué)的變化

血容量平均增加45%

血紅蛋白、紅細(xì)胞計數(shù)和血細(xì)胞比積下降

Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ和Ⅹ因子增加凝血酶原、Ⅴ和Ⅻ因子不變

Ⅺ和XⅢ因子反而呈輕度下降母體血清蛋白及肝功能變化總蛋白可↓肝臟合成轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白增多:皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白↑甲狀腺素結(jié)合球蛋白↑性激素結(jié)合球蛋白↑肝功能實(shí)驗(yàn):ALP↑2倍多母體腎功能的改變

血容量增加孕婦及胎兒代謝產(chǎn)物增加腎血漿流量及GFR增加母體脂代謝變化

妊娠期由于激素水平變化→導(dǎo)致妊娠期發(fā)生高脂血癥母體糖代謝變化

妊娠婦女常發(fā)生糖尿癥妊娠極早期就可出現(xiàn)尿糖排泄量增加母體內(nèi)分泌變化

孕酮妊娠早期:卵巢黃體分泌足量孕酮。50天后:胎盤產(chǎn)生足夠孕酮。皮質(zhì)醇

皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白↑皮質(zhì)醇代謝去除↓→｝血漿皮質(zhì)醇↑甲狀旁腺素PTH增加約40%

甲狀腺激素hCG↑具TSH樣活性E2↑→甲狀腺分泌T3、T4↑→FT3、FT4不變肝合成TBG↑｝→其他催乳素分泌增加達(dá)10倍。促黃體生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)分泌↓。促甲狀腺激素〔TSH〕根本維持不變。肝功能

胎兒肝臟發(fā)育不完全成熟→新生兒出現(xiàn)生理性黃疸。腎功能

胎兒水、電解質(zhì)平衡主要靠胎盤完成。胎兒出生后，腎臟功能就完全成熟。五、妊娠期胎兒生物化學(xué)變化肺功能胎兒肺臟發(fā)育包含兩個方面：胎兒肺臟的形態(tài)學(xué)發(fā)育。肺外表活性物質(zhì)的合成、儲存和釋放。

肺外表活性物主要有:高飽和脂肪酸卵磷脂。磷脂酰甘油。外表活性蛋白。血紅蛋白胚胎最先產(chǎn)生胚胎型血紅蛋白。隨后被胎兒血紅蛋白〔HbF〕取代。第1個三月期末HbF可升高至90%左右，其余10%為HbA。第36周后HbF下降。HbF對氧的親和力較HbA為高。第二節(jié)妊娠及圍產(chǎn)期相關(guān)疾病的生物化學(xué)診斷一、妊娠及圍產(chǎn)期相關(guān)疾病

二、妊娠及圍產(chǎn)期相關(guān)疾病的實(shí)驗(yàn)診斷指標(biāo)妊娠的早期診斷妊娠期血清hCG濃度變化〔一〕血hCG測定免疫放射分析、酶聯(lián)免疫分析、化學(xué)發(fā)光技術(shù)〔二〕尿液hCG定性試條最常用，受試者可自行檢查胎盤紊亂

血、尿hCG及β-hCG用于葡萄胎（hydatidiformmole）

絨癌（choriocarinoma）的診斷。｝→葡萄胎絨癌產(chǎn)生大量hCG一、妊娠及圍產(chǎn)期相關(guān)疾病異位妊娠〔ectopicpregnancy〕受精卵在子宮體腔以外著床稱為異位妊娠，習(xí)稱宮外孕。胚胎發(fā)育受限hCG產(chǎn)生量較少血清hCG水平低于同孕期正常妊娠婦女

↓↓異位妊娠示意圖異位妊娠的診斷囊胚著床于宮體以外時，稱異位妊娠。典型三聯(lián)癥：下腹疼痛、陰道流血和附件包塊。嚴(yán)重并發(fā)癥是輸卵管破裂出血。早期發(fā)現(xiàn)、及時終止妊娠是降低母體大出血和死亡率的有效方法。血hCG測定陰性可排除異位妊娠，陽性那么需要鑒別是正?；虍愇蝗焉?。異位妊娠時往往血hCG的濃度降低。結(jié)合超聲檢查有助于異位妊娠的診斷，在受孕24天后或更晚時超聲掃描未發(fā)現(xiàn)妊娠囊可以作為異位妊娠的證據(jù)。早產(chǎn)〔pretermlabor〕早產(chǎn)是指妊娠滿28周至不滿37周間分娩者。早產(chǎn)嬰兒具有發(fā)生致死性并發(fā)癥的高危險性：肺不成熟導(dǎo)致的呼吸窘迫征主要包括腦室內(nèi)出血等羊膜早破可增加胎兒感染的可能性

早產(chǎn)的監(jiān)測指標(biāo)：胎兒纖維連接蛋白〔fetalfibbronectin，fFN〕是一種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，由絨毛膜產(chǎn)生，存在與胎膜、蛻膜及羊水中。檢測陰道液體中fFN可反映羊膜的完整性，具有較高的陽性預(yù)測值。妊娠期高血壓綜合征〔pregnancyinducedhypertension，PIH〕子宮張力過高子宮胎盤缺血腎素-血管緊張素-醛固酮-前列腺素系統(tǒng)紊亂內(nèi)皮素增高全身小動脈痙攣凝血與抗凝血平衡失調(diào)某些特殊的免疫排斥反響或過敏反響微量元素：鈣、鋅、硒等缺乏PIH血液粘度高，血漿粘度比值≥；血液中纖維蛋白降解產(chǎn)物〔FDP〕↑血漿抗凝血酶Ⅲ〔AT-Ⅲ〕明顯↓血漿纖維連結(jié)蛋白(Fn)↑Fn時，94%的孕婦開展為先兆子癇妊娠期肝臟疾患妊娠性脂肪肝

HELLP綜合癥

妊娠脂肪代謝改變肝內(nèi)脂肪小泡堆積妊娠性脂肪肝微血管病理性溶血性貧血

彌散性血管內(nèi)凝血〔DIC〕PIH肝腎損害HELLP肝臟酶譜升高LDH急劇升高AST和ALT達(dá)正常上限的2~10倍

血小板減少妊娠期病毒性肝炎晚期妊娠感染乙肝病毒或慢性帶毒者時，病毒會通過母嬰傳播感染胎兒。

妊娠期腎功能衰竭新生兒肺不成熟及呼吸窘迫綜合征

主要發(fā)生于早產(chǎn)兒

孕前血清尿素﹥?nèi)焉锖蟪Ｖ铝鳟a(chǎn)或死胎肺泡再度張開時氣道過度膨脹呼氣時肺泡塌陷肺泡外表活性物質(zhì)缺乏病灶性肺不張、肺順應(yīng)性逐漸降低IRDS

胎兒神經(jīng)管缺陷〔neuraltubedefects，NTDs〕葉酸缺乏同型半胱氨酸代謝紊亂神經(jīng)管缺陷AFP大量進(jìn)入羊水

母體血液中AFP濃度增加

測定母體AFP水平可檢出約90%的開放性神經(jīng)管缺陷

唐氏綜合征〔Down，ssyndrome，DS〕母體血清AFP↓、hCG↑、uE3↓21號染色體～額外復(fù)制21三體智力發(fā)育緩慢肌張力減退胸廓扁平先天性心臟病18三體綜合征

母體血清AFP、hCG、uE3均降低

18號染色體額外復(fù)制

18三體

25%的患兒有脊柱裂或臍突出二、妊娠及圍產(chǎn)期相關(guān)疾病的實(shí)驗(yàn)診斷指標(biāo)母體血清診斷指標(biāo)

羊水穿刺

Rh血型不合的管理分析肺臟成熟度

胎兒發(fā)育及遺傳異常的確定

妊娠診斷：確定妊娠最重要的標(biāo)志是檢測血液或尿hCG。妊娠期前8周，母體血清hCG濃度呈對數(shù)上升，血清hCG峰值在妊娠8~10周時出現(xiàn)。測定血液hCGβ亞單位可早期診斷妊娠。

hCG與孕酮異位妊娠診斷異位妊娠婦女與同孕齡婦女相比，hCG水平較低。48小時內(nèi)血清hCG升高幅度<60%。只有50%的異位妊娠婦女尿妊娠實(shí)驗(yàn)為陽性。異位妊娠婦女血清血清孕酮水平較低。滋養(yǎng)層疾病診斷

低E3水平：妊娠毒血癥、無腦畸形、胎盤硫酸酯酶缺乏、唐氏綜合癥、18三體綜合癥等。母體血清或尿E3超過參考范圍的上限提示雙胞胎的可能。

雌三醇〔E3〕陰道分泌物fFN檢測主要用于檢測早產(chǎn)高危妊娠婦女，高水平的fFN預(yù)示即將分娩。當(dāng)fFN為陰性〔≤50ng/ml〕時，在此后7~14天生產(chǎn)的可能性極小，fFN檢測的陰性預(yù)示值高達(dá)99%。胎兒纖維連接蛋白〔fFN〕FLM主要通過生物化學(xué)或生物物理的方法檢測來源于胎肺的外表活性物質(zhì)成分。主要包括：用生物化學(xué)方法對羊水特異性的外表活性劑相關(guān)磷脂定量，或用生物物理方法分析羊水中外表活性成分的外表活性效應(yīng)。胎肺成熟度檢測〔fetallungmaturity，F(xiàn)LM〕標(biāo)本的收集和處理

超聲導(dǎo)引經(jīng)腹壁或陰道穹隆膜穿刺羊膜腔采集羊水離心除去殘渣立即測定4℃冷藏羊水卵磷脂/鞘磷脂比率和雙飽和磷脂酰膽堿肺外表活性物質(zhì)的最主要活性成分是DSPC，約占卵磷脂的85%。在羊水中的濃度隨著妊娠期的延長而增加。鞘磷脂是肺外表活性物質(zhì)的次要成分，幾乎所有鞘磷脂都來自于不成熟的肺。羊水L/S常隨妊娠期延長而增加，與胎兒肺成熟度密切相關(guān)。、DSPC>5mg/L提示肺成熟。母親有糖尿病，L/S>3、DSPC>10mg/L,才提示肺成熟。在多胎妊娠，對每個胎兒羊膜腔均應(yīng)取樣。肺成熟度組合試驗(yàn)肺成熟度組合試驗(yàn)同時測定L/S比率、飽和卵磷脂在總卵磷脂中的比率以及磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇在總磷脂的比率。通過冷丙酮沉淀法將高度飽和的卵磷脂與低飽和卵磷脂別離，以便確定飽和的卵磷脂在總卵磷脂中的比率。泡沫穩(wěn)定性指數(shù)羊水中肺外表活性物質(zhì)到達(dá)足夠濃度時，能夠形成一個高度穩(wěn)定的膜，從而支撐泡沫的架構(gòu)。但乙醇能將該類物質(zhì)從膜中除去。在固定體積的未稀釋羊水中，逐漸增加乙醇量并混合，在羊水能支持泡沫穩(wěn)定的情況下，記錄所需乙醇的最大體積。熒光偏振(FPA)用已二烯〔DPH〕作為熒光染料，結(jié)果以熒光偏振值報告。用NBD-PC或PC-16，結(jié)果以磷脂/清蛋白〔mg/g〕報告。FPA是目前最普遍使用的定量方法，比測定L/S比率更加精確。

薄層小體計數(shù)外表活性物質(zhì)顆粒從2~20fl之間。使用血細(xì)胞計數(shù)儀的血小板通道，可以對羊水中薄層小體微粒直接進(jìn)行計數(shù)測定。羊水膽紅素

通過間斷性采集羊水并檢測羊水膽紅素來監(jiān)測胎兒是否發(fā)生溶血性疾病。血糖檢測妊娠婦女進(jìn)行血糖檢測主要是發(fā)現(xiàn)妊娠性糖尿病及監(jiān)測妊娠性糖尿病的控制情況。妊娠16~18周所有妊娠婦女均應(yīng)進(jìn)行糖尿病過篩。腎功能實(shí)驗(yàn)

妊娠期間，腎血流量及腎小球?yàn)V過率明顯高于未妊娠時。甲胎蛋白〔AFP〕

母體血清AFP升高預(yù)示胎兒神經(jīng)管缺陷〔NTDs〕發(fā)生的危險性增加，而母體血清AFP降低預(yù)示唐氏綜合癥發(fā)生的危險性增加。

唐氏綜合征過篩實(shí)驗(yàn)唐氏過篩實(shí)驗(yàn)不是唐氏妊娠確實(shí)診性實(shí)驗(yàn)，確診實(shí)驗(yàn)是進(jìn)行羊水穿刺及絨毛采樣，分析胎兒細(xì)胞的染色體核型來確診。血清膽酸

對正常妊娠婦女不要求進(jìn)行常規(guī)的肝功能檢測。如果有肝內(nèi)膽汁淤積跡象，測定血清總膽汁酸即可進(jìn)行診斷。第三節(jié)妊娠及圍產(chǎn)期相關(guān)疾病的實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)評價一、母體和胎兒的健康狀況評價

二、胎兒先天缺陷的妊娠母體篩查實(shí)驗(yàn)

三、胎兒肺成熟度的評價四、妊娠時母體的一些疾病五、實(shí)驗(yàn)室檢查的本卷須知妊娠前：血常規(guī)、尿液分析、血糖、肝功能、ABO血型、Rh血型、紅細(xì)胞抗體篩查、TORCH檢測、脫落細(xì)胞涂片、梅毒、淋球菌、HIV檢測、乙肝標(biāo)志物。

一、母體和胎兒的健康狀況評價妊娠期：

14~20周：胎兒神經(jīng)管缺陷篩查唐氏綜合征篩查16~18周：葡萄糖耐量試驗(yàn)

24~28周：早產(chǎn)篩查孕早期，母體血清β-hCG及妊娠相關(guān)蛋白A以及超聲檢測胎兒頸后透明帶厚度〔NT〕是篩查胎兒先天缺陷的主要指標(biāo)。而在孕中期，母體血清AFP、hCG、uE3等是孕中期篩查胎兒先天缺陷的主要指標(biāo)。

二、胎兒先天缺陷的妊娠母體篩查實(shí)驗(yàn)檢測胎兒肺外表活性物質(zhì)的方法主要有六種：卵磷脂／鞘磷脂比值〔L／S〕、DSPC測定、磷脂酰甘油測定、泡沫穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)、熒光偏振和薄層小體計數(shù)。三、胎兒肺成熟度的評價

妊娠母體可并發(fā)一些妊娠特發(fā)性疾病如PIH、子癇和妊娠特發(fā)性肝臟疾病等。要注意鑒別孕婦原有疾病與妊娠特發(fā)性疾病，更要注意將妊娠期的生理變化與病理情況加以區(qū)別。四、妊娠時母體的一些疾病標(biāo)本收集要注意防止污染和正確處理。在妊娠的不同時期應(yīng)該使用不同的參考值。孕婦和胎兒的情況變化很快，所以應(yīng)該及時檢測和報告。五、實(shí)驗(yàn)室檢查的本卷須知小結(jié)妊娠屬于生理現(xiàn)象，但也可出現(xiàn)異常。胎盤是母體和胎兒連接的樞紐。胎盤具有隔離母體和胎兒的血液循環(huán)、營養(yǎng)胎兒、去除胎兒廢物并制造妊娠必需的激素。胎盤分泌的激素，可用來診斷早孕、了解胎兒狀況。其中hCG是最重要的激素，可用于早孕診斷，也可用于異位妊娠診斷、還可用于先天性疾病的判斷。羊水是胎兒生存的環(huán)境，對羊水量及羊水檢測，可判斷胎兒狀況。AFP是胎兒產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì)，可用于胎兒先天性疾病診斷、也可用于腫瘤的輔助診斷及鑒別診斷。對母體可進(jìn)行肝腎功能檢查、血糖測定等。思考題1.正常胎盤不運(yùn)輸哪種物質(zhì)〔〕A.母體IgGB.甲狀腺素C.葡萄糖D.胰島素E.低密度脂蛋白2.正常妊娠時，hCG由何處產(chǎn)生〔〕A.胎盤細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞B.羊水C.胎盤合體滋養(yǎng)層細(xì)胞D.母體垂體E.母體卵巢黃體的化學(xué)本質(zhì)是〔〕A.類固醇B.糖蛋白C.脂肪酸D.氨基酸E.核苷酸4.有活性的hCG的存在形式是〔〕二聚體B.解聚的αβ二聚體四聚體D.解聚的α2β2四聚體E.以上都是一、A型題

、LH、FSH與hCG的結(jié)構(gòu)差異是〔〕亞基的氨基酸序列亞基的二硫鍵位置亞基的前115個氨基酸序列亞基的后30個氨基酸序列E.以上都是在母體血清以多種形式存在，正常妊娠中有幾種異構(gòu)體〔〕

7.胎盤合成雌激素的途徑與卵巢不同的原因是胎盤缺乏〔〕羥化酶羥類固醇脫氫酶C.膽固醇裂解酶羥化酶E.以上都是8.血清hCG峰值出現(xiàn)在〔〕A.停經(jīng)第一天B.妊娠8～10周C.妊娠2～5周D.分娩前E.分娩時9.預(yù)報早產(chǎn)的指標(biāo)是〔〕A.卵磷脂B.薄層小體C.胎兒纖維連接素D.纖維蛋白降解產(chǎn)物E.纖維蛋白原

10.檢測胎兒先天缺陷的標(biāo)本取樣最正確時間是〔〕A.妊娠4～8周B.妊娠8～10周C.妊娠16～18周D.妊娠24～28周E.妊娠24～