ACCAHA血脂培訓(xùn)指南

ACCAHA血脂培訓(xùn)指南2013指南更新背景高危<2.5mmol/L(<~100mg/dl)極高危<1.8mmol/L(70mg/dl)和/或≥50%2011歐洲ESC/EAS血脂異常治療指南42012

ESC心血管疾病預(yù)防指南5高危100mg/dl(最佳70mg/dl)2004美國NCEPATPIII12007中國成人血脂異常防治指南2高危100mg/dl極高危80mg/dl2009加拿大血脂異常和心血管疾病預(yù)防指南3高危<2mmol/L(77mg/dl)或≥50%PROVE-IT6HPS7TNT8JUPITER92013“ATP

IV”?2012ESC/EAS指南EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818推薦意見證據(jù)等級LDL-C是首要治療靶點Ⅰ/A若其他血脂指標(biāo)情況不明，可考慮將TC作為治療靶點Ⅱa/A在治療高TG過程中，可評估TG水平Ⅱa/B混合型高脂血癥、糖尿病、代謝綜合征或CKD患者，Non-HDL-C可作為次要干預(yù)靶點Ⅱa/BApoB可作為次要干預(yù)靶點Ⅱa/BHDL-C不作為干預(yù)靶點Ⅲ/CApoB/ApoAⅠ和non-HDL-C/HDL-C不作為干預(yù)靶點Ⅲ/C2012ESC/EAS指南：基于SCORE評分管理EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818女性男性納入危險評估的指標(biāo)包括：性別、年齡、吸煙、血壓(SBP)、TC和HDL-C；

TG與CVD的相關(guān)性尚存爭議；hsCRP和同型半胱氨酸與CVD的相關(guān)性一般，尚不足以作為風(fēng)險評估的指標(biāo)；危險評分用于一級預(yù)防，CVD人群自動進(jìn)入極高危；指南強(qiáng)調(diào)在風(fēng)險評估基礎(chǔ)上考慮血脂管理的方案2012ESC/EAS指南：各危險人群的描述EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818危險程度描述極高危CVD：通過侵入或非侵入性檢查（如冠脈造影、核醫(yī)學(xué)成像、超聲心動圖負(fù)荷試驗、超聲發(fā)現(xiàn)頸動脈斑塊）診斷的CVD、陳舊性心梗、ACS、冠脈血運(yùn)重建（PCI或CABG）、其他動脈血運(yùn)重建手術(shù)、缺血性卒中、外周動脈疾?。≒AD）T2DM、T1DM合并靶器官損害(如微量白蛋白尿)中重度CKD(GFR<60mL/min/1.73m2)SCORE評分>10%高危單項危險因素顯著升高(如血脂異常和重度高血壓)5%≤SCORE評分<10%中危1%≤SCORE評分<5%低危SCORE評分<1%2013ACC/AHA減少成人動脈粥樣硬化性

心血管風(fēng)險血膽固醇治療指南緊緊圍繞明確降低動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)風(fēng)險所有推薦均來自他汀相關(guān)高等級隨機(jī)對照臨床研究(RCT)證據(jù)或薈萃分析動脈粥樣硬化性心血管疾病=ASCVD急性冠脈綜合征心肌梗死病史穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛冠脈或其他動脈血運(yùn)重建卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）動脈粥樣硬化性外周動脈疾病2013指南更新背景圍繞降低ASCVD風(fēng)險的膽固醇治療致力于更大程度降低ASCVD事件風(fēng)險基于“最高質(zhì)量”循證證據(jù)僅限于評估ASCVD臨床預(yù)后的RCTs、系統(tǒng)性回顧或薈萃分析觀察性研究、隨訪時間<18個月或12個月的非臨床預(yù)后終點研究被排除在外2013新指南核心內(nèi)容進(jìn)一步推薦

在一、二級預(yù)防中積極強(qiáng)化他汀治療《降低成人動脈粥樣硬化性心血管疾病膽固醇治療指南》緩釋煙酸1500mg-2000mg/d，所有患者服用辛伐他汀40-80mg/d，加依澤替米被貝10mg/d新指南:不支持非他汀治療的獲益AIM-HIGH研究煙酸未帶來心血管獲益0010203040501234主要終點累計發(fā)生率(%)聯(lián)合治療(n=1696)

單藥治療(n=1718)時間(年)16.4%16.2%HR1.0295%CI0.87,1.21Log-rankP=0.79StoneNJ,etal.Circulation.2013Nov12.[Epubaheadofprint]BodenWilliamE,etal.NEnglJMed2011;365:2255-67CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02HPS2-THRIVE，也未能達(dá)到主要終點而被提前終止迄今規(guī)模最大探索HDL-C水平升高與心血管獲益相關(guān)性的研究，納入來自歐洲及中國的25,000多例患者單個觀察終點只有冠脈血運(yùn)重建一項剛剛達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著意義其他終點均無差異不良事件發(fā)生風(fēng)險顯著性增加*研究的主要終點：冠脈死亡、非致死性心肌梗死（MI）、卒中或冠脈血運(yùn)重建的聯(lián)合發(fā)生率。主要終點*累計發(fā)生率(%)P>0.0515.00%14.50%EuropeanHeartJournal(2012)33(AbstractSupplement),445CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02HPS2-THRIVE和AIMHIGH研究設(shè)計比較項目ERN/L-HPS2-THRIVENiaspan-AIMHIGH研究的樣本量25,0003,300患者群2級預(yù)防7000DM2級預(yù)防

HDL↓和/或TG↓研究設(shè)計辛伐他汀±ER煙酸/laropiprant辛伐他汀±煙酸ER主要終點復(fù)合終點：CHD死亡、非致命性心梗、腦卒中、血運(yùn)重建術(shù)復(fù)合終點：CHD死亡、非致命性心梗、非出血性腦卒中、因ACS住院、血運(yùn)重建術(shù)風(fēng)險降低幅度的估計15%25%計劃/實際隨訪4年

/待定3.5年

/32個月預(yù)計完成時間2012年6月2012年9月專利有效期20233Q2013ILLUMINATE：Torcetrapib（托徹譜）納入人群既往有阻塞性血管病史病例數(shù)15067血脂譜（12個月）LDL-C

25%HDL-C

72%主要終點因增加主要CV事件和總死亡而提前終止試驗不良反應(yīng)增高血壓Dal-OUTCOMES：Dalcertapib（達(dá)塞曲匹）納入人群ACS病史病例數(shù)15871血脂譜（31個月）HDL-C

72%主要終點CV復(fù)合終點較安慰劑組無差異(8.0%vs8.3%,P=0.52）BarterPJ,etal.NEnglMed.2007Nov22;357(21):2109-22.SchwartzGG,etal.NEnglJMed.2012Nov29;367(22):2089-99.目前CETP抑制劑的研究也均以失敗告終CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02無獲益HPS2-ThriveNiacin

+

DP1AnatagonistAIM-HighTrialNiacinILLUMINATETorcetrapibDal-OUTCOMESDalcertapibBadyearsforHDL非他汀治療獲益尚不明確，且有潛在不良反應(yīng)潛在不良反應(yīng)CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-0230%-50%≥50%新指南充分強(qiáng)調(diào)——

有效降低LDL-C是減少ASCVD事件的關(guān)鍵要素內(nèi)皮功能失調(diào)泡沫細(xì)胞

脂紋中間病變粥樣硬化纖維斑塊復(fù)雜病變破裂LDL-C關(guān)鍵因素強(qiáng)效他汀中效他汀ASCVD減少ASCVD事件PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27SDanielJ,etal.Nature.2008;451,904-913StoneNJ,etal.Circulation.2013Nov12.[Epubaheadofprint]CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02否ASCVD他汀獲益組(>21歲)心臟健康生活習(xí)慣是ASCVD預(yù)防的基礎(chǔ)。對于那些沒有接受降脂藥物治療、不伴臨床ASCVD或糖尿病且LDL-C70-189mg/dL的40-75歲患者，每4-6年重新估算10年ASCVD風(fēng)險新指南:明確強(qiáng)化他汀治療的4類ASCVD獲益人群臨床ASCVDLDL-C≥190mg/dL糖尿病1或2型40-75歲估算10年ASCVD風(fēng)險≥7.5%且年齡40-75歲是≤75歲高強(qiáng)度他汀>75歲或不適合高強(qiáng)度他汀中強(qiáng)度他汀是高強(qiáng)度他汀是中高強(qiáng)度他汀是中強(qiáng)度他汀10年ASCVD風(fēng)險≥7.5%高強(qiáng)度他汀否根據(jù)匯總隊列公式估算10年ASCVD風(fēng)險否他汀預(yù)防ASCVD獲益尚不確定30%-50%≥50%高強(qiáng)度他汀中強(qiáng)度他汀LDL-C降幅進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)以往指南中強(qiáng)效降低LDL-C50%的治療目標(biāo)；由于無相關(guān)RCT明確對LDL–C目標(biāo)進(jìn)行評估，故未推薦確切LDL-C目標(biāo)值；而提示無臨床癥狀但LDL-C>70mg/dL(1.8mmol/L)的40-75歲患者，

需定期估算ASCVD風(fēng)險。StoneNJ,etal.Circulation.2013Nov12.[Epubaheadofprint]CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-022013新指南更新內(nèi)容不再將LDL-C目標(biāo)值納入ASCVD一級和二級預(yù)防降低ASCVD事件是來自于最大耐受劑量他汀強(qiáng)化治療，而不是逐步滴定到特定LDL-C或非HDL-C目標(biāo)值為了實現(xiàn)特定的目標(biāo)，非他汀藥物的過度治療他汀治療的強(qiáng)度取代LDL-C目標(biāo)值明確四類人群的一級和二級預(yù)防在可耐受范圍內(nèi)接受最高強(qiáng)度治療所能達(dá)到的水平就是患者治療的最適目標(biāo)值明確誰應(yīng)該接受哪類藥物的何種強(qiáng)度的治療四類獲益人群確診臨床動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）急性冠脈綜合征心肌梗死病史穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛冠狀動脈或其他血管重建術(shù)卒中或TIA周圍動脈疾病原發(fā)性LDL-C≥190mg/dl（4.9mmol/L）臨床無ASCVD的糖尿病，40~75歲、LDL-C70~189mg/dl（1.8~4.9mmol/L）臨床無ASCVD或糖尿病，但LDL-C70~189mg/dL，但其10年ASCVD風(fēng)險≥7.5%者應(yīng)用推薦ASCVD二級預(yù)防臨床已診斷ASCVD的患者，若年齡≤75歲，且無用藥禁忌，無論性別，均應(yīng)啟動并長期服用大劑量他汀類治療（I,A）不能耐受強(qiáng)效他汀類藥物治療或出現(xiàn)他汀類藥物相關(guān)性不良反應(yīng)，可嘗試中等強(qiáng)度他汀類治療（I,A）對于75歲以上的老年患者，啟動強(qiáng)效或中效他汀類治療時需權(quán)衡心血管獲益與藥物不良反應(yīng)風(fēng)險、藥物之間相互作用、患者依從性（Ⅱa,B）不同劑量他汀類藥物強(qiáng)度強(qiáng)效他汀類藥物治療中效他汀類藥物治療弱效他汀類藥物治療每日劑量可使LDL-C平均降低＞50%每日劑量可使LDL-C平均降低30%-50%每日劑量可使LDL-C平均降低＜30%阿托伐他汀40-80mg瑞舒伐他汀20（40）mg阿托伐他汀10（20）mg瑞舒伐他汀

10（5）mg辛伐他汀20-40mg普伐他汀40（80）mg洛伐他汀40mg氟伐他汀緩釋劑80mg氟伐他汀40mg，每日2次匹伐他汀2-4mg辛伐他汀10mg普伐他汀10-20mg洛伐他汀20mg氟伐他汀20-40mg匹伐他汀1mg瑞舒伐他汀

阿托伐他汀

氟伐他汀匹伐他汀

洛伐他汀

普伐他汀

辛伐他汀

LDL-C降幅%----------40mg1mg20mg20mg10mg30%-----10mg80mg2mg40/80mg40mg20mg38%5mg20mg-----4mg80mg80mg40mg41%10mg40mg---------------80mg47%20mg80mg--------------------55%不同他汀各劑量下的降LDL-C療效.因瑞舒伐他汀40mg在中國未注冊故原文中40mg瑞舒伐他汀相關(guān)數(shù)據(jù)在該圖表中被刪去FDA：瑞舒伐20mg和阿托伐80mg可降低LDL-C達(dá)50%以上CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02應(yīng)用推薦LDL-C≥4.9mmol/L或甘油三酯（TG）≥5.6mmol/L的患者需除外繼發(fā)性高脂血癥（I,B）年齡≥21歲、LDL-C≥4.9mmol/L的患者不需評估10年ASCVD風(fēng)險（I,B）無禁忌需啟動強(qiáng)效他汀類治療不能耐受，則可使用所能耐受的最大強(qiáng)度他汀類治療，使LDL-C水平至少下降50%（IIa,B）最大強(qiáng)度的情況下血脂仍無法達(dá)標(biāo)，在充分考慮降低ASCVD風(fēng)險獲益、不良反應(yīng)、藥物之間相互作用及患者依從性后加用非他汀類類降脂藥物強(qiáng)化降脂治療（IIb,C）應(yīng)用推薦年齡在40~75歲之間的上述患者需啟動或長期服用中等強(qiáng)度的他汀類藥物治療（I,A）評估10年ASCVD風(fēng)險≥7.5%時則要增加他汀類藥物治療強(qiáng)度（Ⅱa,B）而對于年齡＜40歲或＞75歲的糖尿病患者，在決定服藥初始劑量、維持劑量或治療強(qiáng)度時應(yīng)綜合考慮潛在ASCVD獲益、藥物不良反應(yīng)、藥物之間相互作用及患者依從性（Ⅱa,C）應(yīng)用推薦1.8mmol/L≤LDL-C≤4.9mmol/L非糖尿病患者的一級預(yù)防需評估10年ASCVD風(fēng)險，以指導(dǎo)他汀類藥物治療強(qiáng)度（I,B）年齡在40~75歲之間，若10年ASCVD風(fēng)險≥7.5%，需用中到高強(qiáng)度的他汀類藥物治療（I,A）10年ASCVD風(fēng)險＜7.5%，中等強(qiáng)度他汀類即可（IIa,B）醫(yī)生與患者之間應(yīng)充分溝通，尤其是不在上述4組患者之內(nèi)的LDL-C＜4.9mmol/L者或經(jīng)定量風(fēng)險評估后風(fēng)險較大時（IIb,C）醫(yī)生應(yīng)向患者詳細(xì)解釋他汀類藥物降低潛在ASCVD風(fēng)險方面的獲益、藥物不良反應(yīng)、藥物之間相互作用，了解患者的治療意向（IIa,C）應(yīng)用推薦心力衰竭與血液透析患者對NYHA分級Ⅱ~Ⅳ級的缺血性收縮性心力衰竭患者及長期血液透析患者，專家組未給出啟動或中止他汀類藥物治療的建議非他汀類藥物安全性建議1煙酸類藥物：啟動煙酸治療之前，應(yīng)檢測肝臟ALT、空腹血糖或HbA1c及尿酸基線水平，并在藥物加量至維持劑量的過程中復(fù)查上述指標(biāo)，此后每6個月復(fù)查一次（Ⅰ，B）。若出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)時，包括肝臟ALT升至正常上限的2~3倍，存在頑固嚴(yán)重的皮膚不適、持續(xù)高糖血癥、急性痛風(fēng)發(fā)作或無法解釋的腹痛或胃腸道癥狀，新發(fā)心房顫動或體質(zhì)量減輕等，需要停藥（Ⅲ，B），并在全面衡量潛在ASCVD風(fēng)險獲益與潛在藥物不良反應(yīng)后決定是否重新啟用煙酸類藥物（Ⅰ，B）。為減緩皮膚不適的發(fā)作頻率與嚴(yán)重程度，可小劑量起始治療，數(shù)周后若能耐受再加大劑量。將煙酸類藥物與食物同服或在服藥前30min服用阿司匹林325mg以減輕皮膚發(fā)紅癥狀。若選用緩釋劑型，則需在4~8周后將用藥劑量由500mg/d增至最大劑量2000mg/d；若選用即釋劑型，起始劑量為100mg每天3次，逐漸增量至3g/d，分2~3次頓服（Ⅱa，C）。2膽酸隔置劑（BAS）（如降膽寧）：當(dāng)患者空腹TG水平≥3.39mmol/L，或患有III型高脂蛋白血癥時，為避免嚴(yán)重高TG血癥發(fā)生，不應(yīng)服用BAS（Ⅲ，B）。啟用BAS前應(yīng)檢測血脂水平，服藥3個月后復(fù)查，此后6~12個月復(fù)查1次。若TG基礎(chǔ)水平在2.80~3.39mmol/L之間，服用BAS需謹(jǐn)慎，4~6周后復(fù)查血脂。若TG＞4.5mmol/L時應(yīng)停藥（Ⅱa，C）。3膽固醇吸收抑制劑：服用膽固醇吸收抑制劑依折麥布前需檢測肝臟ALT基礎(chǔ)水平。若與他汀類藥物聯(lián)用時密切監(jiān)測ALT變化。當(dāng)ALT升至正常上限3倍時停用依折麥布（Ⅱa，B）。4貝特類藥物：由于發(fā)生肌肉癥狀與橫紋肌溶解風(fēng)險明顯增高，指南不建議吉非羅齊與他汀類藥物聯(lián)用（Ⅲ，B）。只有當(dāng)TG＞5.6mmol/L或在降低ASCVD事件方面的獲益超過潛在風(fēng)險時，可考慮非諾貝特與弱效或中效他汀類藥物聯(lián)用（Ⅱb，C）。啟用非諾貝特前通過血清肌酐水平及腎小球率過濾（eGFR）評估腎臟功能，服藥3個月后復(fù)查，此后每6個月復(fù)查1次（Ⅰ，B）。若eGFR＜30ml/1.73m2，即中重度腎功能不全時不建議應(yīng)用非諾貝特；若30ml/1.73m2≤eGFR≤59ml/1.73m2，每日用量不能超過54mg；若服藥過程中eGFR逐漸降至≤30ml/1.73m2則需停藥（Ⅲ，B）。5ω-3脂肪酸“重度高TG血癥（TG≥5.6mmol/L）患者應(yīng)用二十碳五烯酸（EPA）和(或)二十二碳六烯酸（DHA）時應(yīng)注意胃腸功能紊亂、皮膚改變及出血。安全性建議不良反應(yīng)風(fēng)險增高因素存在嚴(yán)重并發(fā)癥或并存多種疾?。ㄌ貏e肝或腎功能受損）既往不能耐受他汀類藥物或有肌肉損害史無法解釋的谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高＞正常上限的3倍同時使用影響他汀類藥物代謝的其他藥物對于年齡＞75歲的患者，應(yīng)將強(qiáng)效他汀類藥物治療降低為中效他汀類藥物治療方案對于亞裔患者或既往有出血性腦卒中病史者，選擇強(qiáng)效他汀類藥物治療時亦應(yīng)更加謹(jǐn)慎安全性建議不建