血液和造血系統(tǒng)藥物

血液和造血系統(tǒng)藥物

抗微生物藥是一類(lèi)能抑制或殺滅病原微生物用于防治感染性疾病的藥物。用于體內(nèi)抗微生物、寄生蟲(chóng)感染及惡性腫瘤的藥物稱為化學(xué)治療藥，其治療方法稱為化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱化療）?；熤笖?shù)：CI=LD50/ED50或LD5/ED95是評(píng)價(jià)化學(xué)治療藥有效性與安全性的指標(biāo)。第一節(jié)概述藥物-病原體-機(jī)體三者之間的關(guān)系抗菌作用耐藥性防治作用與不良反應(yīng)體內(nèi)過(guò)程抗病能力致病作用化療藥物病原體機(jī)體一、常用術(shù)語(yǔ)抗生素是指某些微生物（如放線菌、真菌、細(xì)菌）在代謝過(guò)程中產(chǎn)生的，具有抑制或殺滅其他病原微生物的化學(xué)物質(zhì)。包括天然抗生素和部分合成抗生素?？咕V是指抗菌藥物的抗菌作用范圍。根據(jù)抗菌譜的大小，將抗菌藥分為窄譜抗菌藥（如異煙肼）和廣譜抗菌藥（如第三、四代喹諾酮類(lèi)藥）。抗菌活性指藥物抑制和殺滅病原微生物的能力。抑菌藥是僅能抑制微生物生長(zhǎng)繁殖而無(wú)殺滅作用的抗微生物藥（如四環(huán)素類(lèi)）。殺菌藥是不僅能抑制微生物生長(zhǎng)繁殖且具有殺滅作用的抗微生物藥（如青霉素）。耐藥性又稱抗藥性。少數(shù)是天然耐藥性。多數(shù)為獲得性耐藥性，指長(zhǎng)期或反復(fù)用藥，特別是濫用藥物后，使化療藥物的抗菌作用減弱或消失?？咕笮?yīng)（PAE）指抗生素發(fā)揮抗菌作用后，血藥濃度低于最低抑菌濃度或被消除之后，細(xì)菌生長(zhǎng)仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。后效應(yīng)長(zhǎng)的藥物可延長(zhǎng)用藥間隔時(shí)間，且療效不減。

二、抗菌作用機(jī)制1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成（β-內(nèi)酰胺類(lèi)、萬(wàn)古霉素）2.影響胞漿膜通透性（多粘菌素、兩性霉素B）——影響葉酸代謝（磺胺類(lèi)、甲氧芐啶）——抑制核酸合成（喹諾酮類(lèi)、利福平）——抑制蛋白質(zhì)合成（氨基糖苷類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)）三、耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制1.細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶（水解酶、鈍化酶）預(yù)防耐藥性產(chǎn)生的措施：嚴(yán)格按適應(yīng)癥選藥，防止濫用，避免不恰當(dāng)?shù)念A(yù)防性應(yīng)用，合理的聯(lián)合用藥和積極開(kāi)發(fā)新的抗菌藥物等。第二節(jié)抗生素

本類(lèi)藥是一類(lèi)化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有β-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。包括青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)和其他β-內(nèi)酰胺類(lèi)。抗菌機(jī)制：①抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，阻止黏肽的交叉連接，使細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，水分內(nèi)滲，菌體膨脹、破裂、死亡。其作用靶位是青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）。②激發(fā)細(xì)菌自溶酶（autolysins）活性，促進(jìn)菌體裂解死亡。為繁殖期殺菌劑。一、β-內(nèi)酰胺類(lèi)二、分類(lèi)：經(jīng)典結(jié)構(gòu)藥物P259青霉素類(lèi)(Penicillins)頭孢菌素(Cephalosporins)①產(chǎn)生水解酶。②缺乏自溶酶。使菌體自溶減少。③β內(nèi)酰胺酶與藥物結(jié)合。使之停留在胞漿膜外而不能到達(dá)作用靶位（PBPs）發(fā)揮抗菌作用。④改變菌膜通透性。使該類(lèi)抗生素不能進(jìn)入菌體內(nèi)。⑤加速藥物外排。⑥改變PBPs。使β內(nèi)酰胺類(lèi)對(duì)PBPs親和力降低。細(xì)菌耐藥機(jī)制：（一）青霉素類(lèi)青霉素G(PenicillinG)抗菌譜G+球菌 溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌G+桿菌 白喉棒狀桿菌、炭疽芽孢桿菌厭氧桿菌等G-球菌 腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌螺旋體 梅毒、回歸熱、鉤端螺旋體耐藥性一般不易產(chǎn)生耐藥性，但抗藥金葡菌易產(chǎn)生青霉素酶。天然青霉素【臨床用途】

+球菌感染如化膿性鏈球菌感染所致的咽炎、扁桃體炎、中耳炎、蜂窩組織炎、心內(nèi)膜炎、產(chǎn)褥熱、猩紅熱等首選青霉素。也常用于肺炎鏈球菌引起的大葉性肺炎、腦膜炎、支氣管炎及葡萄球菌的敏感菌株引起的癤、癰等。-球菌感染如淋病奈瑟菌引起的淋病，腦膜炎奈瑟菌引起的腦膜炎。+桿菌感染如白喉、破傷風(fēng)、氣性壞疽等，因青霉素對(duì)這些細(xì)菌產(chǎn)生的外毒素?zé)o作用，故應(yīng)及時(shí)合用相應(yīng)的抗毒素。4.螺旋體感染如鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱等。5.放線菌感染如放線菌引起的局部肉芽腫樣炎癥、膿腫、多發(fā)性瘺管及肺部感染、腦膿腫等，常需大劑量長(zhǎng)程用藥。氣性壞疽癰—金黃色葡萄球菌【不良反應(yīng)】4.過(guò)敏反應(yīng)（最為常見(jiàn)）①一般過(guò)敏反應(yīng)：藥熱、藥疹、血清病型反應(yīng)等②過(guò)敏性休克（最嚴(yán)重）：表現(xiàn)冷汗、四肢冰冷、呼吸困難、發(fā)紺、血壓下降、昏迷。搶救不及時(shí)可危及生命。過(guò)敏性休克發(fā)生與劑量、給藥途徑無(wú)關(guān)。1.局部刺激：出現(xiàn)疼痛、局部紅腫、硬結(jié)等。2.青霉素腦?。侯^痛、昏迷、反射性肌肉震顫。3.赫氏反應(yīng)：全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、心跳加快、咽痛、肌痛等。預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)措施(1)詢問(wèn)病史（用藥史、過(guò)敏史、家族史）。(2)皮膚過(guò)敏試驗(yàn)：凡初次注射或停用3天后再用者，或用藥過(guò)程中批號(hào)更換時(shí)作皮試，反應(yīng)陽(yáng)性者禁用。(3)注意:注射液應(yīng)現(xiàn)配；避免過(guò)分饑餓時(shí)給藥；注射器不得混用。(4)注射后觀察20~30分鐘。(5)準(zhǔn)備搶救藥物（腎上腺素、腎上腺皮質(zhì)激素、）。

天然青霉素的特點(diǎn)1.對(duì)繁殖期細(xì)菌作用強(qiáng)，對(duì)靜止期細(xì)菌作用弱。2.對(duì)G+菌作用強(qiáng)，對(duì)G-桿菌作用弱。3.對(duì)人和動(dòng)物毒性小，對(duì)真菌無(wú)效。4.不宜與四環(huán)素、氯霉素及大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)等速效抑菌劑合用。小結(jié)

本類(lèi)藥是在天然青霉素的基礎(chǔ)上，用化學(xué)合成的方法合成的一類(lèi)青霉素。其抗菌機(jī)制、不良反應(yīng)與青霉素相同，與青霉素有交叉過(guò)敏反應(yīng)。分類(lèi)常用藥物特點(diǎn)及應(yīng)用耐酸不耐酶青霉素類(lèi)青霉素V非奈西林口服吸收好，在胃酸中不被破壞，但不耐酶。用于輕度和中度感染。耐酸耐酶青霉素類(lèi)苯唑西林氯唑西林口服易吸收，主要用于耐青霉素的金葡菌感染。廣譜青霉素氨芐西林阿莫西林對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌均具有殺菌作用，但對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效，且耐酸不耐酶。主用于傷寒、副傷寒、呼吸道、泌尿道和膽道感染?？广~綠假單胞菌廣譜青霉素類(lèi)羧芐西林磺芐西林替卡西林不耐酸不耐酶，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌均有作用，對(duì)銅綠假單胞菌作用強(qiáng)。主用于革蘭陰性桿菌引起的感染，特別是銅綠假單胞菌引起的嚴(yán)重感染。主要作用于革蘭陰性菌的青霉素類(lèi)美西林替莫西林主要用于敏感的革蘭陰性菌感染的治療。如大腸埃希菌、肺炎桿菌、變性桿菌引起的泌尿道、軟組織感染。部分合成青霉素（二）頭孢菌素類(lèi)分類(lèi)及代表藥抗菌譜對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性腎毒性臨床用途第一代頭孢氨芐、~唑啉~噻吩、~拉啶G+菌部分穩(wěn)定較大耐藥金葡菌感染第二代~呋辛、~孟多~克洛G+菌↓、G-菌部分厭氧菌較穩(wěn)定低G-菌感染第三代~噻肟、~他定~曲松、~哌酮G+菌↓↓、G-↑菌厭氧菌銅綠假單胞菌較高穩(wěn)定無(wú)尿路感染嚴(yán)重感染第四代~吡肟、~匹羅G+菌、G-桿菌更穩(wěn)定無(wú)替代第三代用于G-菌感染本類(lèi)藥是以7-氨基頭孢烷酸聯(lián)接不同側(cè)鏈而成的部分合成抗生素。不良反應(yīng)：過(guò)敏反應(yīng)、腎損害、胃腸反應(yīng)、二重感染等。

1.碳青酶烯類(lèi)亞胺培南，體內(nèi)可被腎脫氫肽酶滅活。

亞胺培南+西司他丁→泰寧。美洛培南，單用。

2.頭霉素類(lèi)頭孢美唑、頭孢西丁，二者抗菌譜和抗菌活性與第二代頭孢菌素相似。

3.氧頭孢稀類(lèi)拉氧頭孢、氟氧頭孢，廣譜。

（三）其他-內(nèi)酰胺類(lèi)

4.單環(huán)類(lèi)氨曲南，抗菌譜窄，具有耐酶、低毒、體內(nèi)分布廣、青霉素、頭孢菌素類(lèi)很少交叉過(guò)敏等特點(diǎn)。

5.內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦

該類(lèi)藥本身沒(méi)有或很弱的抗菌活性，但與β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素聯(lián)用則可發(fā)揮抗菌增效作用。如：克拉維酸+阿莫西林→奧格門(mén)汀；克拉維酸+替卡西林→泰門(mén)?。皇姘吞?氨芐→優(yōu)立新，舒巴坦+頭孢哌酮鈉→舒巴哌酮；他唑巴坦+哌拉西林。二、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)一、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)（一）代表藥物：紅霉素、麥迪霉素、吉他霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素、阿奇霉素、羅紅霉素、克拉霉素等。（二）共同特點(diǎn)：抗菌作用：抗菌譜較廣（與青霉素比），為抑菌藥。作用機(jī)制：與核蛋白體50S亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成。耐藥性：同類(lèi)不完全交叉耐藥與-內(nèi)酰胺類(lèi)無(wú)交叉耐藥性。臨床應(yīng)用：呼吸道感染(替代)、軟組織感染。不良反應(yīng)：消化道癥狀、肝損害。紅霉素(erythromycin)

不耐酸、口服需用腸溶片及酯類(lèi)化合物廣泛分布于組織、體液中難通過(guò)血腦屏障主要經(jīng)肝代謝，膽汁排泄?？咕V比青霉素略廣，對(duì)耐藥金葡菌、幽門(mén)螺桿菌有效。臨床應(yīng)用：首選用于治療支原體肺炎、百日咳、彎曲菌所致的腸炎以及軍團(tuán)菌病等，亦用于厭氧菌引起的口腔感染和肺炎支原體、衣原體等引起的呼吸道、泌尿生殖道感染。不良反應(yīng)：局部刺激性、肝損害、耳毒性、過(guò)敏反應(yīng)。本類(lèi)是一類(lèi)具有14~16碳大環(huán)內(nèi)酯環(huán)相同化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗菌藥。項(xiàng)目天然品部分合成品常用藥紅霉素、麥迪霉素、麥白霉素、螺旋霉素阿奇霉素、羅紅霉素、克拉霉素特點(diǎn)①抗菌譜較青霉素廣，主要作用于G+菌、某些厭氧菌及軍團(tuán)菌、彎曲菌、衣原體和支原體等。②對(duì)胃酸不穩(wěn)定；口服生物利用度低，pH<4時(shí)幾無(wú)抗菌活性。③血藥濃度較低，組織中相對(duì)較高，但不易透過(guò)血-腦屏障。④主要經(jīng)膽汁排泄，對(duì)膽道感染效果好。⑤本類(lèi)藥物之間有交叉耐藥性①抗菌譜廣，對(duì)G-菌抗菌活性增高。對(duì)金葡菌、化膿性鏈球菌有良好的抗菌后效應(yīng)。②對(duì)胃酸穩(wěn)定，口服生物利用度高。③血藥濃度高，組織滲透性好。④半衰期較長(zhǎng)，用藥次數(shù)少。⑤本類(lèi)藥物之間有交叉耐藥性臨床應(yīng)用用于對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)耐藥的金葡菌和青霉素過(guò)敏者；是軍團(tuán)菌、肺炎、百日咳、白喉帶菌者、支原體肺炎、彎曲菌所致的腸炎或敗血癥、沙眼衣原體所致的新生兒結(jié)膜炎或嬰兒肺炎的首選藥。主用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿生殖系統(tǒng)、皮膚軟組織及耳鼻喉部位的感染。主要不良反應(yīng)局部刺激、肝損害、耳毒性、過(guò)敏反應(yīng)偽膜性腸炎較天然品少而輕。有胃腸道反應(yīng)及偶可見(jiàn)肝功能異常與外周白細(xì)胞下降等。三、林可霉素類(lèi)林可霉素(lincomycin)和克林霉素(clindamycin)抗菌作用：抗G+菌、厭氧菌，抑菌藥作用機(jī)制：與核蛋白體50S亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成。不與紅霉素合用。臨床用途：急慢性敏感菌引起的骨、關(guān)節(jié)感染需、厭氧菌引起的混合感染。不良反應(yīng)：胃腸反應(yīng)、偽膜性腸炎。四、萬(wàn)古霉素類(lèi)萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素和替考拉寧抗菌作用：抗G+菌、厭氧菌，為殺菌藥作用機(jī)制：阻礙細(xì)胞壁合成。臨床應(yīng)用：青霉素過(guò)敏患者或?qū)η嗝顾啬退幍慕鹌暇鷩?yán)重感染。不良反應(yīng)：毒性較大，嚴(yán)重為聽(tīng)力損害。替考拉寧可肌內(nèi)注射，維持時(shí)間較長(zhǎng)?？咕V、抗菌機(jī)制及臨床應(yīng)用與萬(wàn)古霉素相似。但本藥抗菌活性更強(qiáng)、不良反應(yīng)較小。五、氨基糖苷類(lèi)aminoglycosides天然氨基糖苷類(lèi) 鏈霉素(streptomycin)

慶大霉素(gentamicin)

卡那霉素(kanamycin)妥布霉素(tobramycin)

西索米星(sisomicin) 新霉素(neomycin)

小諾米星(micronomicin)大觀霉素(spectinomycin)部分合成氨基糖苷類(lèi)阿米卡星 (amikacin)奈替米星(netilmicin)（一）氨基糖苷類(lèi)抗生素的共性1.化學(xué)結(jié)構(gòu)相似：均由氨基糖分子和非糖部分的苷元通過(guò)氧橋連接而成的。2.體內(nèi)過(guò)程相似：口服難吸收，僅用于腸道感染，全身感染必須注射給藥。主要分布細(xì)胞外液，腎皮質(zhì)及內(nèi)耳淋巴液中濃度很高，且在該部位半衰期極長(zhǎng)，與其腎損害及耳毒性直接相關(guān)；不易通過(guò)血-腦屏障，但可通過(guò)胎盤(pán)，孕婦慎用。約90%以原形經(jīng)腎排泄，利于泌尿道感染治療。堿化尿液，可增強(qiáng)抗菌活性。3.抗菌作用相似：抗菌譜較廣，對(duì)G-菌作用強(qiáng)于革蘭陽(yáng)性菌。在堿性環(huán)境中抗菌作用增強(qiáng)，鈣、鎂等陽(yáng)離子可抑制其抗菌活性。慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素對(duì)銅綠假單孢菌敏感。結(jié)核分枝桿菌對(duì)鏈霉素敏感，對(duì)阿米卡星、慶大霉素也有一定敏感度。4.抗菌機(jī)制相似：屬靜止期殺菌藥。阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)的各個(gè)階段，抑制蛋白質(zhì)合成或造成蛋白質(zhì)合成紊亂，同時(shí)細(xì)菌細(xì)胞膜通透性發(fā)生改變，造成細(xì)菌死亡。5.耐藥性：細(xì)菌對(duì)各藥間有部分或完全交叉耐藥性。耐藥機(jī)制相似。6.不良反應(yīng)相似：主要有耳毒性、腎毒性、過(guò)敏反應(yīng)、阻斷神經(jīng)肌肉麻痹。（二）常用藥物鏈霉素主要用于：①抗結(jié)核病的一線藥物。②鼠疫、兔熱病，首選。③與青霉素配伍用于溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌等引起的心內(nèi)膜炎。慶大霉素主要用于： ①嚴(yán)重G-桿菌感染，首選。②與羧芐西林或頭孢菌素等聯(lián)用治療銅綠假單胞菌感染。③與青霉素、羧芐西林或頭孢菌素等聯(lián)用治療心內(nèi)膜炎。④口服用于腸道感染或結(jié)腸術(shù)前準(zhǔn)備。⑤與克林霉素、甲硝唑合用可減少結(jié)腸手術(shù)后的感染等。阿米卡星為該類(lèi)抗菌譜最廣，對(duì)鈍化酶穩(wěn)定性極強(qiáng)。尤適用于銅綠假單胞菌等革蘭陰性菌及葡萄球菌所致感染等，并對(duì)結(jié)核及其它非典型分枝桿菌感染有效。奈替米星的腎、耳毒性在氨基糖苷抗生素中最輕，主用于敏感菌所致的泌尿系統(tǒng)、腸道、呼吸系統(tǒng)、傷口等部位感染。大觀霉素僅限于對(duì)青霉素、四環(huán)素耐藥或?qū)η嗝顾剡^(guò)敏的淋病治療。多粘菌素polymyxin抗菌作用多數(shù)G-桿菌如銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、流感嗜血桿菌、沙門(mén)菌屬有強(qiáng)大的殺滅作用。作用機(jī)制

與G-桿菌細(xì)胞膜中的磷脂結(jié)合，使細(xì)胞膜通透性增加，營(yíng)養(yǎng)成分外漏，導(dǎo)致細(xì)菌死亡，對(duì)生長(zhǎng)繁殖期和靜止期的細(xì)菌均呈殺菌作用。臨床應(yīng)用局部用于敏感菌引起的眼、耳、皮膚、粘膜感染及燒傷后銅綠假單胞菌感染。不良反應(yīng)腎毒性，神經(jīng)系統(tǒng)毒性，神經(jīng)肌肉阻滯，過(guò)敏反應(yīng)六、四環(huán)素類(lèi)和氯霉素（一）四環(huán)素類(lèi)1.天然四環(huán)素類(lèi)四環(huán)素(tetracycline)、土霉素(terramycin)體內(nèi)過(guò)程口服可吸收，易受食物影響，易與多價(jià)陽(yáng)離子形成絡(luò)合，影響吸收。四環(huán)素吸收較土霉素好，但半衰期稍短，兩者口服給藥均為一日4次，每次，增加劑量并不增高血藥濃度。吸收后分布廣泛，與血漿蛋白結(jié)合率較低，易與骨和牙等組織結(jié)合，不易透過(guò)血-腦屏障。易滲入胎兒循環(huán)及乳汁中。主要以原形（約60%）經(jīng)腎排泄，腎功能損害者因可加重氮質(zhì)血癥而不宜應(yīng)用。有肝腸循環(huán)，使作用時(shí)間延長(zhǎng)。抗菌作用抗菌譜廣。對(duì)其敏感的G+菌、G-菌和某些厭氧菌有較強(qiáng)抑制作用。對(duì)肺炎支原體、立克次體、衣原體、螺旋體亦有強(qiáng)大抑制作用。能間接抑制阿米巴原蟲(chóng)。對(duì)銅綠假單胞菌、結(jié)核分枝桿菌、傷寒沙門(mén)菌及病毒無(wú)效。抗菌機(jī)制特異性的與敏感菌核蛋白30s亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成。臨床應(yīng)用斑疹傷寒、恙蟲(chóng)病等立克次體病及支原體肺炎，首選。對(duì)布魯桿菌感染及霍亂衣原體所致鸚鵡熱也有明顯療效?！静涣挤磻?yīng)】①局部刺激癥狀：胃腸反應(yīng)②二重感染（菌群交替癥）廣譜抗生素長(zhǎng)期大量應(yīng)用，使敏感菌受抑，不敏感菌(如真菌等)乘機(jī)在體內(nèi)生長(zhǎng)繁殖所造成的繼發(fā)感染。常見(jiàn)疾病

以白色念珠菌引起的鵝口瘡、腸炎多見(jiàn)，可用抗真菌藥制霉菌素治療。嚴(yán)重者可致假膜性腸炎，對(duì)免疫功能低下的老年病人及幼兒尤易發(fā)生，此與腸道難辨梭菌所產(chǎn)生的毒素有關(guān)，表現(xiàn)為腸壁壞死、體液滲出、劇烈腹瀉甚至脫水或休克等。一旦發(fā)生，立即停藥，并采用萬(wàn)古霉素或甲硝唑等相應(yīng)的抗菌藥及時(shí)治療。③影