如何看待非白念珠菌

如何看待非白念珠菌黃芳蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院院內(nèi)真菌感染的病原體以念珠菌居多，各臨床科室發(fā)病率有所不同PfallerMAetal.CritRevMicrobiol.

2010;36(1):1-53.普通病房血液惡性腫瘤骨髓移植HIV新生兒監(jiān)護(hù)病房實體器官移植實體腫瘤外科(非移植)合計(n=3,640)(n=1,010)(n=377)(n=263)(n=54)(n=886)(n=863)(n=1,906)(n=6031)念珠菌屬81.742.631.632.796.357.289.291.275隱球菌屬4.02.10.048.70.04.5其它酵母菌*3.40.01.0曲霉菌屬8.333.826.04.93.412.3接合菌0.00.61.4其它霉菌*1.50.02.7地方性真菌1.60.01.62004-2008年間美國IFD病原體在各臨床科室的分布(%)*其它酵母包括6例馬拉色菌屬，26例肺孢子菌，12例紅酵母，21例啤酒酵母和6例毛孢子菌*其它霉菌包括2例支頂孢菌,9例交鏈孢霉,3例雙極孢菌，53例鐮刀霉，10例擬青霉菌,13例賽多孢子菌，6例足分枝霉菌和1例白色簇孢霉

念珠菌是院內(nèi)深部真菌感染最主要病原體目錄真菌感染流行病學(xué)—非白念珠菌發(fā)病率增加非白念珠菌耐藥性數(shù)據(jù)分析非白念珠菌耐藥性機(jī)制適合我國臨床的抗真菌早期診療策略2004年-2007年美國41所醫(yī)療中心無菌部位分離得到的5900株念珠菌分布白念:非白念=43%:57%2004-2007美國無菌部位：非白念比例超白念LyonGMetal.JClinMicrobiol.

2010

Apr;48(4):1270-5.僅收集血液、無菌體液等與感染相關(guān)的菌株HornDLetal.ClinInfectDis.

2009

Jun15;48(12):1695-703.2004-2008年美國23個醫(yī)學(xué)中心，2019例確診念珠菌血癥的病原體分布白念：非白念=45.6%：54.4%2004-2008美國PATH：非白念比例超白念注：PATH=ProspectiveAntifungalTherapy

Alliancedatabase2005-2006法國ICU：非白念比例與白念相當(dāng)前瞻性、觀察性、多中心研究納入2005年10月到2006年10月法國300名已經(jīng)確診為侵襲性念珠菌感染的患者白念：非白念=57%：43%所有納入的患者中，39.5%為單純的念珠菌血癥，32.1%為單純的侵襲性念珠菌感染，28.4%兩者都有LeroyOetal.CritCareMed.

2009May;37(5):1612-8.意大利血流感染念珠菌菌種分布回顧性研究：1999-2003年意大利182例次ICU患者念珠菌血流感染情況40%23%15%9%01020304050百分比(%)白念珠菌光滑念珠菌近平滑念珠菌熱帶念珠菌13%其他念珠菌BassettiM,etal.BMCInfectDis.

2006Feb10;6:21-6.2009-2010年全國多中心酵母菌流行病學(xué)及藥敏監(jiān)測研究藥敏測定方法：CLSIM44-A紙片擴(kuò)散法僅收集血液、無菌體液等與感染相關(guān)的菌株，上呼吸道標(biāo)本不予收集，排除定植部位菌株共收集菌株829株，念珠菌的分離率為89%，非白念比例超白念2010中國CHIFNET研究：非白念比例超白念CHIFNET研究2010念珠菌菌種分布(N=741)血液菌種分布(N=347)Dataonfile.近平滑念珠菌位居全球侵襲性念珠菌感染第2位PfallerMAetal.JClinMicrobiol.

2008

Jan;46(1):150-6.前瞻性調(diào)查分析：2001-2006年全球5346株侵襲性念珠菌感染菌株分布情況菌株分布(%)2001-2006近平滑念珠菌位居全球念珠菌血流感染第2位全球最大規(guī)模的念珠菌血癥流調(diào)和藥敏試驗SENTRY(2008–2009)研究納入2008-2009年的79個醫(yī)學(xué)中心的1239名念珠菌血流感染患者菌株分布(%)PfallerMAetal.DiagnMicrobiolInfectDis.2010Nov;68(3):278-83.2008-2009美國近平滑念珠菌血癥呈逐年增加趨勢ForrestGNetal.JournalofInfection2008;56:126-129.回顧性調(diào)查分析：2002-2006年美國一家大型醫(yī)療中心1000例患者日五種主要念珠菌導(dǎo)致的念珠菌血癥每1000例患者日念珠菌血癥發(fā)生率2002-2006近平滑念珠菌位居亞太區(qū)念珠菌感染檢出率第2位前瞻性調(diào)查分析：2001-2006年亞太區(qū)958株念珠菌菌株分布情況近平滑念珠菌分離率位居第2位，已成為非白念感染的最常見病原菌占全部念珠菌感染的15.97%M.A.Pfaller,etal.,JClinMicrobiol.2008Jan;46(1):150-6.近平滑念珠菌在血液及導(dǎo)管/流液中分離率高居首位研究中期結(jié)果：導(dǎo)管/引流液分離的菌株分布Dataonfile.2009-2010年全國多中心酵母菌流行病學(xué)及藥敏監(jiān)測研究藥敏測定方法：CLSIM44-A紙片擴(kuò)散法僅收集血液、無菌體液等與感染相關(guān)的菌株，上呼吸道標(biāo)本不予收集，排除定植部位菌株CHIFNET研究2010研究結(jié)果：血液中分離的菌株分布(N=347)近平滑念珠菌最常檢出部位為血流及黏膜表面葡萄牙一家醫(yī)院(HospitalS.Joao)對4年間檢出的160例近平滑念珠菌進(jìn)行分析，其最常見的檢出部位為血流及黏膜表面SilvaAPetal.JClinMicrobiol.

2009Aug;47(8):2392-7.

36.650.127.943.158.739.2020406080白念珠菌(53.8)光滑念珠菌(18.8)近平滑念珠菌(11.4)熱帶念珠菌(11.1)克柔念珠菌(2.4)所有念珠菌(100.0)粗死亡率(%)非白念珠菌感染病死率高HilmarWisplinghoff,etal.ClinicalInfectiousDiseases2004;39:309-17.*SCOPE:SurveillanceandControlofPathogensofEpidemiologicalImportance美國49家醫(yī)院自1995年3月至2002年9月進(jìn)行的一項前瞻性研究，分析各類念珠菌血癥的流行現(xiàn)狀及粗計死亡率情況。*SCOPE研究對1890例念珠菌血流感染患者病死率的評估結(jié)果近平滑念珠菌的獨(dú)特之處作為非白念珠菌中的重要一員，近平滑念珠菌與其它非白念相比，死亡率相對較低那么，近平滑念珠菌有一些什么樣的獨(dú)特之處呢？近平滑念珠菌在導(dǎo)管及其他植入裝置中形成生物膜易通過手部在院內(nèi)傳播更易累及病情危重的新生兒易于在全胃腸外營養(yǎng)液中生長TrofaDetal.ClinMicrobiolRev.

2008Oct;21(4):606-25.易于在全胃腸外營養(yǎng)液中生長西班牙一項納入72名侵襲性近平滑念珠菌感染患者的研究分析認(rèn)為：近平滑念珠菌感染的前三位危險因素為：血管內(nèi)導(dǎo)管置入(97%)、抗生素使用史(91%)以及胃腸外營養(yǎng)(54%)靜脈輸注的營養(yǎng)液中的高濃度的血糖可能更利于近平滑念珠菌的選擇性生長另外，有研究表明，靜脈營養(yǎng)液有助于生物膜的形成，生物膜更有利于近平滑念珠菌的生長AlmiranteBetal.JClinMicrobiol.

2006May;44(5):1681-5.TrofaDetal.ClinMicrobiolRev.

2008Oct;21(4):606-25.近平滑念珠菌更易導(dǎo)致導(dǎo)管相關(guān)性BSI可能是因為近平滑念珠菌比其它念珠菌更容易在導(dǎo)管和其它植入裝置的表面和腔內(nèi)形成生物膜生物膜形成的菌種對抗真菌藥物具有較強(qiáng)的耐藥性近平滑念珠菌生物膜的形成在院內(nèi)感染爆發(fā)的菌落中比散發(fā)的明顯增多(P<0.0005)所以臨床上對于中心靜脈置管等留置導(dǎo)管患者的真菌感染，需要特別注意更可能由近平滑念珠菌引起的導(dǎo)管相關(guān)性感染DuncanM,etal.,EmergingInfectiousDiseases.2004;10(6):1074-81.TrofaDetal.ClinMicrobiolRev.

2008Oct;21(4):606-25.2009IDSA念珠菌指南指出：近平滑念珠菌感染的發(fā)生常常與導(dǎo)管相關(guān)近平滑念珠菌更易通過院內(nèi)經(jīng)手傳播引起感染報告指出，近平滑是醫(yī)務(wù)人員的手部最常檢出的菌種：在1993-1995年間采集自美國NICU工作人員的2989份標(biāo)本中，近平滑檢出陽性率為19%2005年發(fā)表的一篇報道在巴西一家醫(yī)院的21名NICU工作人員中，手部真菌陽性率為13名(62%),其中7名(53.8%)近平滑念珠菌為陽性SaimanLetal.PediatrInfectDisJ.

2001Dec;20(12):1119-24.TrofaDetal.ClinMicrobiolRev.

2008Oct;21(4):606-25.醫(yī)務(wù)工作者的手是外源性近平滑念珠菌的主要傳染媒介近平滑念珠菌是人類皮膚的正常菌種之一與手部存在定植的醫(yī)務(wù)人員接觸對患者來說可能是一種威脅新生兒念珠菌血癥近平滑念珠菌檢出率高1991-2004年新生兒念珠菌血癥相關(guān)報道TrofaDetal.ClinMicrobiolRev.

2008Oct;21(4):606-25.百分比(%)N=43N=46N=58N=37N=1997N=601991-20021994-19971994-20001995-19981995-20051996-2000目錄真菌感染流行病學(xué)—非白念珠菌發(fā)病率增加非白念珠菌耐藥性數(shù)據(jù)分析非白念珠菌耐藥性機(jī)制適合我國臨床的抗真菌早期診療策略ARTEMIS1997-2007近平滑敏感性結(jié)果對ARTEMIS1997-2007年的近平滑念珠菌進(jìn)行藥敏測試，測試方法是CLSIM44-A紙片擴(kuò)散法，氟康唑折點(diǎn)數(shù)據(jù)如下：S,≥19mm;R,≤14mm結(jié)論：氟康唑?qū)交钪榫叨让舾?，耐藥率?.6%伏立康唑n=12453氟康唑n=12788PfallerMAetal.JClinMicrobiol.

2010Apr;48(4):1366-77.

PfallerMAetal.JClinMicrobiol.

2010Apr;48(4):1366-77.

ARTEMIS1997-2007近平滑敏感性變化趨勢分時間段對ARTEMIS1997-2007年的近平滑念珠菌進(jìn)行藥敏測試，測試方法是CLSIM44-A紙片擴(kuò)散法，氟康唑折點(diǎn)數(shù)據(jù)如下：S,≥19mm;R,≤14mm結(jié)論：10年間，氟康唑?qū)交钪榫叨让舾校退幝薀o顯著差異PfallerMAetal.JClinMicrobiol.

2010Apr;48(4):1366-77.

263377835005患者數(shù)中國ARTEMIS研究念珠菌對大扶康耐藥情況2001至2009年，我國5所醫(yī)院分離到的酵母菌監(jiān)測結(jié)果，并按CLSIM44-A紙片擴(kuò)散法進(jìn)行大扶康的藥敏實驗白念珠菌光滑念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌耐藥率(%)0102030405060708090100200120022003200420052006200720082009年氟康唑?qū)Π啄钪榫?、近平滑念珠菌和熱帶念珠菌保持高度敏感中國ARTEMIS研究總體結(jié)果中國ARTEMIS：ICU念珠菌對大扶康的藥敏數(shù)據(jù)顯示?大扶康對白念珠菌仍保持高度敏感?大扶康對熱帶念珠菌、近平滑念珠菌保持高度敏感?ICU光滑念珠菌對大扶康耐藥率稍高，達(dá)20%左右2005-2009年中國5家醫(yī)院ICU大扶康對念珠菌的耐藥率(%)02040608010020052006200720082009白念珠菌光滑念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌2010中國CHIFNET：近平滑耐藥率低2009-2010年全國多中心酵母菌流行病學(xué)及藥敏監(jiān)測研究藥敏測定方法：CLSIM44-A紙片擴(kuò)散法僅收集血液、無菌體液等與感染相關(guān)的菌株，上呼吸道標(biāo)本不予收集，排除定植部位菌株總數(shù)藥物S%S-DD%R%151氟康唑伏立康唑10000近平滑念珠菌敏感性分析Dataonfile.棘白菌素的使用與近平滑念珠菌血癥發(fā)生呈正相關(guān)回顧性調(diào)查分析：2002-2006年美國一家大型醫(yī)療中心念珠菌血癥與抗真菌藥物使用情況分析本研究結(jié)果：卡泊芬凈的使用與近平滑念珠菌血癥發(fā)生呈正相關(guān)10%12%8%6%4%2%0%棘白菌素類使用率(%)P=0.017近平滑念珠菌感染率(%)00.05020032006200220042005ForrestGNetal.JournalofInfection2008;56:126-129.棘白菌素類藥物對近平滑念珠菌敏感至耐藥2009版IDSA念珠菌病治療指南：棘白菌素類藥物對近平滑念珠菌StoR念珠菌種氟康唑伏立康唑棘白菌素類白念珠菌SSS熱帶念珠菌SSS近平滑念珠菌SSStoR光滑念珠菌S-DDtoRS-DDtoRSS，敏感；SDD，劑量依賴敏感；R，耐藥PappasPG,etal.ClinInfectDis.2009Mar1;48:503-35.美國2001-2007光滑念珠菌耐藥情況2536名念珠菌血癥患者中，菌種鑒定為光滑念珠菌陽性為642名PfallerMAetal.JClinMicrobiol.

2009Oct;47(10):3185-90.光滑念珠菌血流分離率與年齡正向相關(guān)光滑占念珠菌屬百分比(%)<11-910-1920-2930-3940-4950-5960-6970-79>80N=642PfallerMAetal.JClinMicrobiol.

2009Oct;47(10):3185-90.2536名念珠菌血癥患者中，光滑念珠菌陽性為642名隨著患者年齡的增加，光滑念珠菌血流定植發(fā)生率增加>80歲年齡人群光滑念珠菌血癥發(fā)生率最高，達(dá)到32%老年患者光滑念珠菌對大扶康?耐藥率減低<11-910-1920-2930-3940-4950-5960-6970-79>80耐藥性比例(%)PfallerMAetal.JClinMicrobiol.

2009Oct;47(10):3185-90.2536名念珠菌血癥患者中，光滑念珠菌陽性為642名隨著年齡的增加，光滑念珠菌對氟康唑的耐藥性顯著下降>80歲人群對氟康唑的耐藥性最低，只有5%，即敏感性達(dá)95%患者數(shù)14625328014614112879SENTRY2008-2009全球最大規(guī)模的念珠菌血癥流調(diào)和藥敏試驗SENTRY(2008–2009)研究納入2008-2009年的79個醫(yī)學(xué)中心的1239名念珠菌血流感染患者PfallerMAetal.DiagnMicrobiolInfectDis.2010Nov;68(3):278-83.光滑念珠菌耐藥性數(shù)據(jù)-中青年患者PfallerMAetal.DiagnMicrobiolInfectDis.2010Nov;68(3):278-83.20-39年齡段患者n=1840-59年齡段患者n=71如果分年齡段來看光滑念珠菌對各類抗真菌藥物的耐藥性數(shù)據(jù)那么，20-39和40-59這兩個年齡段的患者的耐藥性比例最高對棘白菌素類、三唑類都存在一定比例的耐藥情況耐藥率(%)光滑念珠菌耐藥性數(shù)據(jù)-老年患者及總體情況PfallerMAetal.DiagnMicrobiolInfectDis.2010Nov;68(3):278-83.60-79年齡段患者n=91總體情況n=215光滑念珠菌對不同的抗真菌藥物均存在不同程度的耐藥情況整體來看，光滑念珠菌對藥物的耐藥性與年齡呈負(fù)性相關(guān)關(guān)系耐藥率(%)光滑念珠菌耐藥性數(shù)據(jù)-ICU與非ICU全球最大規(guī)模的念珠菌血癥流調(diào)和藥敏試驗SENTRY研究(2008-2009)結(jié)果光滑念珠菌對抗真菌藥物產(chǎn)生了廣泛的耐藥研究納入2008-2009年全球79個醫(yī)學(xué)中心的2085名念珠菌血流感染患者PfallerMAetal.IntJAntimicrob

Agents.

2011Jul;38(1):65-9.

N=136N=176耐藥率(%)最新SENTRY2006-2010背景棘白菌素類抗真菌藥物被認(rèn)為是由光滑念珠菌引起的血流感染治療的一線用藥，然而，近期很多研究數(shù)據(jù)都表明光滑念珠菌對三唑類藥物和棘白菌素類藥物都產(chǎn)生了一定耐藥性方法我們回顧了SENTRY研究2006-2010年的最新結(jié)果以及疾病預(yù)防與控制中心2008-2010年基于人群的調(diào)查結(jié)果PfallerMAetal.JClinMicrobiol.

2012Jan25.

光滑念珠菌對棘白菌素類耐藥性值得關(guān)注調(diào)查總共納入了1669名由光滑念珠菌引起血流感染的患者我們檢測了菌株對氟康唑、伏立康唑、阿尼芬凈、卡泊芬凈以及米卡芬凈的體外敏感性氟康唑*阿尼芬凈卡泊芬凈米卡芬凈光滑念珠菌對三唑類藥物和棘白菌素類藥物均產(chǎn)生了耐藥性，且比例相當(dāng)耐藥率(%)*對氟康唑耐藥的162株光滑念珠菌之中有18株(11.1%)同時對一種或幾種棘白菌素類藥物產(chǎn)生了耐藥這18株光滑念珠菌均發(fā)生了fks1和fks2基因位點(diǎn)的獲得性變異對比2001-2004的結(jié)果：110株耐氟康唑的光滑念珠菌全部對棘白菌素類藥物敏感PfallerMAetal.JClinMicrobiol.

2012Jan25.

2010中國CHIFNET研究光滑念珠菌敏感性分析總數(shù)藥物S%S-DD%R%92氟康唑59.826.114.1伏立康唑79.47.613.02009-2010年全國多中心酵母菌流行病學(xué)及藥敏監(jiān)測研究藥敏測定方法：CLSIM44-A紙片擴(kuò)散法僅收集血液、無菌體液等與感染相關(guān)的菌株，上呼吸道標(biāo)本不予收集，排除定植部位菌株Dataonfile.結(jié)論：光滑念珠菌對三唑類藥物交叉耐藥對于氟康唑S-DD的光滑念珠菌，增加氟康唑可以獲取更佳的療效CHIFNET研究2010小結(jié)一系列研究得出關(guān)于光滑念珠菌的重要結(jié)論有：光滑念珠菌對不同的抗真菌藥物均存在不同程度的耐藥情況對氟康唑耐藥的菌株也有可能對棘白菌素類耐藥隨著患者年齡的增加，光滑念珠菌的檢出率顯著地升高與檢出率不同的是，隨著患者年齡的增加，光滑念珠菌對抗真菌藥物的耐藥性減弱目錄真菌感染流行病學(xué)—非白念珠菌發(fā)病率增加非白念珠菌耐藥性數(shù)據(jù)分析非白念珠菌耐藥性機(jī)制適合我國臨床的抗真菌早期診療策略光滑念珠菌藥物外排增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)藥物外排增強(qiáng)ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-多藥耐藥蛋白(multidrugresistanceprotein，MRP)藥物在真菌細(xì)胞內(nèi)的積聚減少耐藥或劑量依賴型耐藥細(xì)胞內(nèi)藥物濃度降低沈銀忠.中國感染與化療雜志2010;

10(1):59-62.SanglardDetal.AntimicrobAgentsChemother.

1999Nov;43(11):2753-65.三唑類藥物通過抑制此酶的活性來阻斷真菌細(xì)胞膜上麥角固醇的合成藥物對光滑念珠菌的作用靶酶發(fā)生改變14α-去甲基化酶發(fā)生改變耐藥或劑量依賴型耐藥ERG11mRNA表達(dá)上調(diào)或突變(耐藥菌株較敏感菌株增加了8倍)羊毛固醇麥角固醇沈銀忠.中國感染與化療雜志2010;

10(1):59-62.PereaSetal.ClinInfectDis.2002;35(9):1073—1080.MarichalP

etal.AntimicrobAgentsChemother.1997;41(10):2229—2237.光滑念珠菌內(nèi)線粒體功能的缺失線粒體功能的缺失突變體CDR1表達(dá)明顯上調(diào)可能與CDR2表達(dá)輕度上調(diào)有關(guān)呼吸缺陷型光滑念珠菌耐藥耐藥型線粒體敏感型線粒體可逆頻繁轉(zhuǎn)換沈銀忠.中國感染與化療雜志2010;

10(1):59-62.BrunSetal.AntimicrobAgentsChemother.2004;48(5):1788—1796.KaurRetal.AntimicrobAgentsChemother.2004;48(5):1600—1613.光滑念珠菌耐藥形成機(jī)制的多樣性和復(fù)雜性外排增強(qiáng)靶酶改變線粒體功能缺失目前的研究表明：光滑念珠菌的耐藥性主要與ERG11、CDR1和CDR2有關(guān)，但是這些耐藥相關(guān)基因和機(jī)制均不能解釋臨床上所有的耐藥現(xiàn)象目前認(rèn)為光滑念珠菌耐藥性的形成是一個涉及多種機(jī)制的復(fù)雜過程，其耐藥性常是多種機(jī)制共同作用的結(jié)果許多機(jī)制仍有待進(jìn)一步闡明沈銀忠.中國感染與化療雜志2010;

10(1):59-62.光滑念珠菌耐藥性與患者年齡負(fù)性相關(guān)的原因分析這種光滑念珠菌隨著患者年齡的增加而出現(xiàn)的耐藥性減弱的原因還不明確，分析認(rèn)為與中青年患者相比，盡管老年患者就醫(yī)比例更高，但是他們接受干細(xì)胞移植、器官移植或預(yù)防性氟康唑治療的比例更低另外，光滑念珠菌的定植在老年患者更為常見：這種定植反映出了與暴露于藥物相比較，念珠菌菌種分布的改變與年齡的關(guān)系更加密切這種定植菌株通常為對氟康唑天然耐藥菌株而非獲得性耐藥菌株P(guān)fallerMAetal.JClinMicrobiol.

2009Oct;47(10):3185-90.目錄真菌感染流行病學(xué)—非白念珠菌發(fā)病率增加非白念珠菌耐藥性數(shù)據(jù)分析非白念珠菌耐藥性機(jī)制適合我國臨床的抗真菌早期診療策略抗真菌早期治療的藥物選擇原則除了要考慮不同部位真菌感染的流行病學(xué)因素外，抗菌藥物要有效的控制感染，必須在感染部位達(dá)到有效的抗菌濃度決定藥物組織濃度(即影像藥物的分布)的因素包括藥物血漿蛋白結(jié)合以及透過體內(nèi)各種特殊屏障的能力此外，應(yīng)根據(jù)患者的生理、病理、免疫等狀態(tài)合理用藥AmBLAB氟康唑伊曲康唑a伏立康唑卡泊芬凈米卡芬凈蛋白結(jié)合率%>95>951099.8589799腦脊液穿透率%0-4<5>60<1060<5<5眼組織穿透率%0-38cd0-38cd28-75cd10c38c0c<1d尿液穿透率%e3-204.5901-10<2<2<28年制《藥理學(xué)》教材.第1版Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.2006;43(suppl1):S28-39.如何把握早期治療？念珠菌感染高度懷疑對象臨床感染表現(xiàn)危險因素存在明確的感染灶廣譜抗生素治療無效存在真菌感染危險因素目前無真菌學(xué)確切依據(jù)C