靜脈血栓部分10

姚滇拜瑞妥學(xué)術(shù)支持13811852897010－59218987diane.yao@2

靜脈血栓抗凝防治機(jī)理靜脈血栓形成

低流速對(duì)血小板依賴程度很低靜脈

tmpgi2預(yù)防和治療靜脈系統(tǒng)血栓抗凝治療為主4傳統(tǒng)凝血模式分為內(nèi)源性及外源性凝血途徑內(nèi)源性途徑外源性途徑xiaxiiaixaxaiiaviiiavaviia組織因子纖維蛋白原纖維蛋白dunncj,etal.drugs.2000(60)1:203-2375對(duì)傳統(tǒng)凝血模式的質(zhì)疑內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑xiaxiiaixaxaiiaviiiavaviia纖維蛋白原纖維蛋白組織因子davieew.thejournalofbiologicalchemistry.2003;278;51:50819–50832xii因子缺乏患者無(wú)出血傾向?6

修訂的凝血模式自身凝血途徑xiaixaxaiiaviiiava纖維蛋白原纖維蛋白血小板激活viia組織因子davieew.thejournalofbiologicalchemistry.2003;278;51:50819–50832monroedm,etal.arteriosclerthrombvascbiol.2006;26:41-487xiaxiiaixaxaiiaviiiava纖維蛋白原纖維蛋白接觸性血栓途徑xiia因子參與接觸性血栓形成viia組織因子rennet,etal.jem.2005(202)2:271-281davieew,etal.biochemistry.1991(30)43:10363-10370自身凝血途徑8xiaxiiaixaviia-iii組織因子途徑抑制物抗凝血酶iiiiia纖維蛋白原纖維蛋白蛋白c/蛋白sxaviiiava內(nèi)源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)凝血與抗凝系統(tǒng)9研發(fā)中的抗凝藥物tfpi(tifacogin)fondaparinux

idraparinuxrivaroxaban

apixaban

ly517717

ym150du-176b

prt-054021ximelagatran

dabigatran口服制劑靜脈制劑dx-9065a

otamixabanatapcstm(art-123)adaptedfromweitz&bates,jthrombhaemost2005ttp889hirudinbivalirudin

argatrabanxaiiatf/viiaxixixaviiiavaiifibrinfibrinogen10xiaixaviia-iiiiia纖維蛋白原纖維蛋白xa內(nèi)源性凝血系統(tǒng)

外源性凝血系統(tǒng)

肝素、低分子肝素、戊糖的抗凝機(jī)制xiia抗凝血酶iii11肝素的制備combine5,000estines,200gallonswater,10gallonschloroform,and5gallonstoluene.holdat90°ffor17hours.add30gallonsaceticacid,35gallonsammonia,sodiumhydroxidetoadjustph,and235gallonswater.bringtoaboil;thenfilter.add200gallonshotwatertofiltrateandallowtostandovernight,thenskimoffthefat.keeppancreaticextractat100°fforthreedays,thenbringtoboil.filtersolidsandassayforheparincontent.courtesyofneilkleiman12普通肝素與低分子肝素13低分子肝素的制備方法低分子肝素制備方法速碧林亞硝酸解聚法法安明亞硝酸解聚法+ultimol提純依諾肝素芐基化后進(jìn)行堿解聚ardeparin(normiflo)過(guò)氧化解聚法tinzaparin(innohep)使用肝素酶進(jìn)行酶法解聚14戊糖15普通肝素和低分子肝素與戊糖的差異戊糖16肝素、低分子肝素、戊糖抗xa與抗iia活性肝素抗xa因子和抗iia因子活性隨著分子量的變化而改變anti-xaactivityanti-iiaactivity...5,00010,00015,00020,0002001000mwacivity(u/mg)17肝素、低分子肝素、戊糖抗xa與抗iia活性肝素單糖分子量抗-xa抗-Ⅱa824001.30無(wú)

1236002.58無(wú)1648001.60無(wú)

1854000.950.512472001.301.2118普通肝素、低分子肝素、戊糖抗xa與抗iia活性普通肝素平均分子量15000有相似的抗xa與iia活性低分子肝素平均分子量4500抗xa大于iia活性戊糖平均分子量1728只有抗xa活性19常用抗凝藥物抗凝特性普通肝素：有相似的抗xa與iia活性低分子肝素：法安明克塞速碧林抗xa大于iia活性戊糖：磺達(dá)肝素鈉

只有抗xa活性水蛭素類：比伐盧丁只有抗iia活性口服：華發(fā)林

抑制iiviiixx因子生成自身性/接觸性血栓與抗凝藥物血栓

自身性血栓-包括生理性止血血栓以及動(dòng)脈、靜脈系統(tǒng)的病理性血栓

接觸性血栓-血液與身體以外異物接觸所形成的血栓

xiaixaviia-iiiiia纖維蛋白原纖維蛋白xaviiiava接觸性途徑

（接觸性血栓）組織因子途徑

（自身性血栓）新的血栓分類xiia血小板激活兩類血栓的特點(diǎn)有很大區(qū)別接觸性血栓自身性血栓xii因子缺乏接觸性血栓自身性血栓vii因子缺乏自身性血栓接觸性血栓常用抗凝藥物抗凝特性普通肝素：有相似的抗xa與iia活性低分子肝素：法安明克塞速碧林抗xa大于iia活性戊糖：磺達(dá)肝素鈉

只有抗xa活性水蛭素類：比伐盧丁只有抗iia活性xiaixaviia-iiiiia纖維蛋白原纖維蛋白xaviiiava內(nèi)源性凝血系統(tǒng)（接觸性血栓途徑）外源性凝血系統(tǒng)（自身血栓途徑）act可以反映藥物抑制接觸性血栓的能力xiiaact：白陶土+全血

不同抗凝藥物

抑制接觸性血栓的能力只具有抗iia活性的水蛭素可明顯延長(zhǎng)act只具有抗xa活性的戊糖幾乎不延長(zhǎng)act低分子肝素可輕度延長(zhǎng)act同時(shí)具有抗xa與iia活性的肝素可明顯延長(zhǎng)actact的延長(zhǎng)與肝素類藥物的抗iia活性相關(guān)達(dá)肝素對(duì)act地影響肝素類藥物延長(zhǎng)act/aptt主要依賴抗iia活性肝素類藥物抗iia活性差異產(chǎn)品平均分子量（d）抗xa/抗iia比例ufh:普通肝素15000100：100

dalteparin：達(dá)肝素5000100：40

nadroparin：那屈肝素3600100：30

enoxaparin：依諾肝素3200100：25

fondparinux：磺達(dá)肝睽鈉1728100：0常用抗凝藥物預(yù)防接觸性血栓的能力普通肝素：有較強(qiáng)的抗iia活性抑制接觸性血栓的能力很強(qiáng)低分子肝素：有較弱的抗iia活性抑制接觸性血栓的能力較弱戊糖：無(wú)抗iia活性抑制接觸性血栓的能力極弱水蛭素類：有較強(qiáng)抗iia活性抑制接觸性血栓的能力很強(qiáng)

不同抗凝藥物

抑制自身性血栓的能力xiaixaviia-iiiiia纖維蛋白原纖維蛋白xaviiiava內(nèi)源性凝血系統(tǒng)（接觸性血栓途徑）外源性凝血系統(tǒng)（自身血栓途徑）pt不能完全反映藥物抑制自身性血栓的能力xiiaact：白陶土+全血pt：組織因子+全血延長(zhǎng)pt可抑制自身性血栓血栓41血栓大小—血栓形成與血栓溶解血栓形成的起始和放大階段iia生成速度或iia生成總量

可以反映藥物抑制組織因子途徑血栓的能力

常用抗凝藥物抗凝特性普通肝素：有相似的抗xa與iia活性低分子肝素：法安明克塞速碧林抗xa大于iia活性戊糖：磺達(dá)肝素鈉

只有抗xa活性水蛭素類：比伐盧丁只有抗iia活性水蛭素可抑制iia生成速度或iia生成總量

普通肝素、低分子肝素、戊糖明顯抑制凝血酶生成速率和總量常用抗凝藥物抗凝特性普通肝素：有相似的抗xa與iia活性低分子肝素：法安明克塞速碧林抗xa大于iia活性戊糖：磺達(dá)肝素鈉

只有抗xa活性水蛭素類：比伐盧丁只有抗iia活性48靜脈血栓栓塞的防治49靜脈血栓形成:血液凝塊形成靜脈內(nèi)的緩慢湍流誘導(dǎo)血液淤滯、促進(jìn)凝血。1.纖維蛋白聚合加固血液凝塊。2.血凝塊增長(zhǎng)。3.vte:dvt&pevte:venousthromboembolism,靜脈血栓栓塞癥血液在靜脈內(nèi)不正常地凝結(jié)，使血管完全或不完全阻塞，屬靜脈回流障礙性疾病。包括兩種臨床表現(xiàn)形式：dvt:deepveinthrombosis，深靜脈血栓形成90％的肺栓塞栓子來(lái)源于下肢深靜脈血栓形成。pe:pulmonaryembolism,肺栓塞是骨科圍手術(shù)期死亡的重要原因之一。5152下肢dvt臨床表現(xiàn)患肢腫脹,周徑增粗,疼痛或壓痛

——注意測(cè)量雙側(cè)大小腿周徑淺靜脈擴(kuò)張皮膚色素沉著行走后患肢易疲勞或腫脹加重20%有癥狀dvt53上肢dvt臨床表現(xiàn)疼痛：范圍與受累血管有關(guān)。

腋靜脈：患側(cè)上肢前臂和手；腋-鎖骨下靜脈:患側(cè)上肢、肩和前胸壁。腫脹：發(fā)紺：伴患肢淺靜脈擴(kuò)張。54下腔靜脈或上腔靜脈血栓形成下腔靜脈血栓形成

對(duì)稱性水腫和軀干淺靜脈擴(kuò)張。上腔靜脈血栓形成

雙上肢靜脈回流障礙表現(xiàn)＋頭頸部腫脹、頸前胸壁和肩部淺靜脈擴(kuò)張。55靜脈血栓形成最嚴(yán)重臨床后果：血栓脫落深靜脈血栓形成血栓沿著靜脈向近端生展肺栓塞(pe)靜脈損傷(pts)prandonip,etal.

haematologica1997;82:423–428.肺栓塞

(pe)血塊在靜脈內(nèi)破裂及脫離，經(jīng)血液流經(jīng)心臟再進(jìn)入肺部的血管中，會(huì)導(dǎo)致肺栓塞。假如因而導(dǎo)致肺部大部分面積阻塞，便有致命之虞。肺栓塞(pe)遷移栓子tapson,nengljmed2008;anderson&audet,深靜脈血栓(dvt)57pe臨床表現(xiàn)表現(xiàn)多樣(癥狀輕重不一)，無(wú)特異性呼吸困難（88.6%）：最常見，活動(dòng)后明顯。胸痛：胸膜炎性胸痛（45.2%）心絞痛樣疼痛（30%）咳嗽（56.2％）咯血（26％）：提示肺梗死（和充血性肺不張）心悸（32.9％）暈厥（13%）：常見于急性大面積pte和次大面積pte煩躁不安、驚恐、瀕死感（15.3％）※傳統(tǒng)“三聯(lián)征”（呼吸困難、胸痛、咯血）不足20％。

注：516例國(guó)人急性pte分析58pe臨床表現(xiàn)體征：呼吸急促（70％）心動(dòng)過(guò)速（30%～40％）血壓變化，重者可出現(xiàn)血壓下降、休克頸靜脈充盈或異常搏動(dòng)（12～20.3%）細(xì)濕羅音（18%～51%）、哮鳴音（5～8.5%）、呼吸音減低紫紺

(34.5%)三尖瓣區(qū)收縮期雜音（41.9%）發(fā)熱（43％）：如高熱，應(yīng)警惕感染或血栓性靜脈炎。胸腔積液的相應(yīng)體征（24%～30%）注：516例國(guó)人急性pte分析59急性pe的臨床類型大面積pe（massivepe）發(fā)生率5％，臨床以休克和低血壓（sbp＜90mmhg或較患者血壓基礎(chǔ)值下降≥40mmhg，持續(xù)時(shí)間＞15min，除外新發(fā)生的心律失常、低血容量、感染中毒等原因所致血壓下降）為主，或多器官衰竭組織灌注差，或表現(xiàn)心跳呼吸驟停。住院病死率30％。次大面積pe（submassivepe）發(fā)生率30％，不符合大面積肺栓塞的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但超聲心動(dòng)圖有右心室功能障礙表現(xiàn)（右室壁運(yùn)動(dòng)幅度＜5mm，rv徑/lv徑＞0.6）或右室橫徑/左室橫徑＞1.0；或臨床出現(xiàn)右心功能不全表現(xiàn)。住院病死率5％-10％。非大面積pe（non-massivepte）發(fā)生率65％，不符合以上情況者為非大面積肺栓塞。住院病死率<4％。

60何種情況應(yīng)警惕pe當(dāng)患者出現(xiàn)突發(fā)原因不明的呼吸困難/低氧血癥、暈厥、低血壓/休克、心臟驟停，或胸痛、咯血，x線胸片顯示肺部陰影和胸腔積液時(shí)，如同時(shí)存在下列一種情況應(yīng)考慮急性pe可能：（1）雙側(cè)下肢不對(duì)稱性腫脹；（2）患者有發(fā)生vte的危險(xiǎn)因素；（3）癥狀與心肺體征不相稱或難以用心肺基礎(chǔ)疾病解釋；（4）在創(chuàng)傷、圍手術(shù)期或較長(zhǎng)期制動(dòng)后下地活動(dòng)時(shí)發(fā)生；（5）突發(fā)明顯的呼吸困難，但患者可平臥；（6）急性右心室負(fù)荷增加的臨床表現(xiàn)；（7）心電圖提示明顯右心室負(fù)荷過(guò)重表現(xiàn)，既往無(wú)慢性肺部疾病史；（8）超聲心動(dòng)圖提示肺動(dòng)脈高壓和右心室負(fù)荷增加表現(xiàn)，但無(wú)右心室肥厚，尤其是當(dāng)左心室功能正常時(shí)。61dvt特異性檢查1.深靜脈多普勒超聲（dvus)：初篩2.下肢深靜脈核素顯像（rdv)3.ct靜脈造影（ctv）4.磁共振靜脈造影（mrv)5.肢體阻抗容積圖（ipg)6.x線靜脈造影（cv)

“金標(biāo)準(zhǔn)”，適用于無(wú)創(chuàng)檢查不能明確診斷者62pe特異性檢查1.螺旋ct肺動(dòng)脈造影（ctpa）2.核素肺通氣/灌注顯像（v/q)3.磁共振肺動(dòng)脈造影（mrpa)4.肺動(dòng)脈造影（paa)63pe輔助檢查一.血漿d-二聚體(d-dimer）二.動(dòng)脈血?dú)夥治?abg)三.心電圖（ecg)四.胸片（cxr)五.超聲心動(dòng)圖（ucg)64血管壁血液成分血流改變靜脈血栓形成

病理生理

（19世紀(jì)德國(guó)病理學(xué)家virchow提出血栓形成三大原因）

virchow三角65深靜脈血栓形成常見原因與virchow三角有關(guān)的臨床因素臥床產(chǎn)后妊娠期肥胖手術(shù)后靜脈瘀血高凝狀態(tài)感染創(chuàng)傷、燒傷癌癥腎病綜合癥口服避孕藥妊娠期手術(shù)后階段血液成分異常遺傳性凝血蛋白質(zhì)缺陷靜脈曲張敗血癥下肢手術(shù)燒傷創(chuàng)傷血管壁血栓形成后糖尿病血液疾病66流行病學(xué)西方國(guó)家：急性pe是圍手術(shù)期和產(chǎn)褥期患者的首位死因，也是院內(nèi)非預(yù)期死亡的最常見原因之一（約10％）。

美國(guó)：vte年發(fā)病例數(shù)約63萬(wàn)，其中dvt占70％，pe（伴或不伴dvt）占30％；pe為心血管病第三位死因，病死率僅次于冠心病和卒中。歐洲：每年vte病例約150萬(wàn)，其中pe為43萬(wàn)。67醫(yī)院死亡者的常規(guī)尸體解剖中,10-25%發(fā)現(xiàn)與肺栓塞（pe）有關(guān)住院患者大約1%死于pe190%以上pe患者血栓來(lái)源于下肢深靜脈280%pe患者起病時(shí)無(wú)臨床癥狀32/3死亡在1-2小時(shí)內(nèi)發(fā)生3dvt是沉寂的“殺手”morrellmtanddunnillms,br.jsurg,1968;55:347-352hullrd,etal,chest,1986;89:374s-383scollinsretal,nengjmed,1988;318:1162-117368未采取預(yù)防措施情況下，創(chuàng)傷科、外科、以及內(nèi)科患者中深靜脈血栓（dvt）的發(fā)生率患者組別研究數(shù)患者人數(shù)dvt發(fā)生率%(加權(quán)平均)95%ci卒中擇期髖關(guān)節(jié)置換術(shù)多發(fā)性創(chuàng)傷全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)髖骨骨折脊髓損傷恥骨后前列腺根治術(shù)經(jīng)尿道前列腺根治術(shù)icu患者普外科神經(jīng)外科婦科手術(shù)惡性腫瘤心梗腹部血管外科外周血管重建單發(fā)下肢損傷91747159833545446363958515365418054583351501784310280297180258102684565143474435329252522222219151751%~61%48%~54%39%~47%42%~51%40%~47%31%~39%27%~37%5%~15%19%~32%24%~26%17%~27%17%~26%16%~28%15%~25%9%~23%15%~20%69未采取預(yù)防措施情況下，創(chuàng)傷科、外科、以及內(nèi)科患者中深靜脈血栓（dvt）的發(fā)生率患者組別研究數(shù)患者人數(shù)dvt發(fā)生率%(加權(quán)平均)95%ci婦科手術(shù)良性疾病擇期脊髓手術(shù)普通內(nèi)科燒傷科老年科膝關(guān)節(jié)鏡檢查6428317684460151102624913183217141512129815%~20%11%~17%10%~22%10%~14%8.6%~16%5%~15%6%~10%70

ptecasesrecruitedbythenationalpte-dvtcollaberatinggroupvte在中國(guó)并不少見

pecasesrecruitedbythenationalpe-dvtcollaboratinggroup中國(guó)骨科大手術(shù)后dvt發(fā)生率高thr：全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)tkr：全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)呂厚山等，中華骨科雜志1999;19:155-156.余楠生等，中國(guó)骨科2005;1:44-48

邱貴興等，中華骨科雜志2006;26;819-822.陸蕓等，中華骨科雜志2007;27:693-698.72vte在中國(guó)并不少見

488例腦卒中住院患者dvt發(fā)病情況調(diào)查dvt的總體檢出率為21.7%。202收住ricu和eicu患者48h,30例(11.90%)發(fā)生

dvt.

7天,56例(27.02%)發(fā)生dvt.近端dvt：22(39.29%),遠(yuǎn)端dvt：34(60.71%)孤立的腓靜脈dvt：26（46.43%）73vte在中國(guó)并不少見

country/regionextrapolatedincidencepopulationestimatedusedpulmonaryembolisminaisa(extrapolatedstatistics)china3,103,8631,298,847,624india2,545,2051,065,070,672japan304,288127,333,022hongkong16,3816,855,125pulmonaryembolismineurope(extrapolatedstatistics)belgium24,72910,348,2762

france144,39660,424,2132

germany196,97082,424,6092

/p/pulmonaryembolism/stats-country.htm74國(guó)內(nèi)vte的實(shí)際情況高發(fā)病率高病死率:及時(shí)診治與否結(jié)局根本不同“多發(fā)而少見”:高漏診率,高誤診率使然漏誤診率幾達(dá)九成首診漏診或誤診后,多次復(fù)診仍誤診不規(guī)范診治現(xiàn)象依然存在:抗凝不足,溶栓過(guò)濫雖然較前已有明顯改觀未能積極開展預(yù)防75肺血栓栓塞癥——已經(jīng)構(gòu)成醫(yī)生執(zhí)業(yè)中的重大風(fēng)險(xiǎn)猝死的重要原因猝死患者，若經(jīng)尸檢鑒定為肺栓塞過(guò)去：“呼氣（舒氣）”——

偶發(fā)，難以避免現(xiàn)在：“吸氣（倒吸涼氣）”——

漏診誤診，誤人性命越來(lái)越成為醫(yī)療糾紛的重要原因——

防治vte具有主動(dòng)與被動(dòng)（救人與防身）雙重意義76臨床診治vte的困難之處涉及專業(yè)學(xué)科眾多原發(fā)于各?？?，各?？漆t(yī)生對(duì)vte診治的水平迥異臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,無(wú)特異性與基礎(chǔ)疾病混合存在因栓子大小、數(shù)目、遞次脫落、神經(jīng)體液反應(yīng)不同而表現(xiàn)不同1/2到2/3的dvt無(wú)癥狀,50%以上的dvt患者物理檢查正常診斷手段確診方法的限制vte危險(xiǎn)因素的探尋治療藥物使用對(duì)“出血”的顧慮溶栓指征的掌握77

藥物治療

抗凝治療

溶拴治療

物理治療

間歇?dú)獗脡浩萯pc

梯度壓力襪gec主要預(yù)防措施預(yù)防措施－物理預(yù)防梯度壓力彈力襪（gcs）間歇充氣加壓裝置（ipc）足底靜脈泵（vfp）7980

抗凝藥物的發(fā)展簡(jiǎn)史alban.eurjclininvest2005

有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s2000s普通肝素:多個(gè)作用靶點(diǎn)，注射vkas:多個(gè)作用靶點(diǎn)，口服lmwhs:多個(gè)作用靶點(diǎn)，皮下注射直接凝血酶抑制劑:單個(gè)靶點(diǎn)，口服和注射間接xa因子抑制劑:

雙靶點(diǎn)，注射直接xa因子抑制劑

單個(gè)靶點(diǎn)，口服現(xiàn)在dtis,directthrombininhibitorsatiii+xa+iia(1:1ratio)普通肝素1930satiii+xa靜脈間接xa抑制劑2002iia口服直接凝血酶抑制劑2004atiii+xa+iia

(xa>iia)低分子量肝素1980sii,vii,ix,x

(proteinc,s)華法林1940sxa口服直接xa抑制劑200830年代普通肝素進(jìn)入臨床應(yīng)用iia靜脈直接凝血酶抑制劑1990s普通肝素抗凝機(jī)制外源性凝血途徑xiaixaxaiia纖維蛋白原纖維蛋白xiiaviiadouglasb.cines.chest1986;89;420-426肝素組織因子抗凝血酶iii內(nèi)源性凝血途徑84普通肝素并非臨床的最佳選擇atiii+xa+iia(1:1ratio)普通肝素1930satiii+xa靜脈間接xa抑制劑2002iia口服直接凝血酶抑制劑2004atiii+xa+iia

(xa>iia)低分子量肝素1980sii,vii,ix,x

(proteinc,s)華法林1940sxa口服直接xa抑制劑200840年代華法林進(jìn)入臨床iia靜脈直接凝血酶抑制劑1990s華法林并非臨床的最佳選擇atiii+xa+iia(1:1ratio)普通肝素1930satiii+xa靜脈間接xa抑制劑2002iia口服直接凝血酶抑制劑2004atiii+xa+iia

(xa>iia)低分子量肝素1980sii,vii,ix,x

(proteinc,s)華法林1940sxa口服直接xa抑制劑200880年代低分子肝素進(jìn)入臨床iia靜脈直接凝血酶抑制劑1990s低分子肝素抗凝機(jī)制外源性凝血途徑xiaixaxaiia纖維蛋白原纖維蛋白xiiaviiadouglasb.cines.chest1986;89;420-426肝素/lmwh組織因子抗凝血酶iii內(nèi)源性凝血途徑普通肝素平均分子量15000d有相似的抗xa與抗iia活性低分子肝素平均分子量4000-5000d

抗xa大于抗iia活性(抗xa：抗iia=2~4:1)低分子量肝素抗凝機(jī)制accp7.chest.2004;126:188-203;walengajm,etal.turkjhaematol2002;19(2):137-150;j

effrey

i.weitz.thenewenglandjournalofmedicine.1997;337:688-698;albans.currentpharmaceuticaldesign.2008;14:1152-117590低分子肝素并非臨床的最佳選擇臨床急需新型、口服抗凝藥物…理想抗凝藥物的特點(diǎn)口服療效可預(yù)測(cè)治療窗寬固定劑量無(wú)需監(jiān)測(cè)與食物、藥物相互作用小新型抗凝藥物的研發(fā)要克服傳統(tǒng)抗凝藥物的諸多不足…新型抗凝藥物的研發(fā)外源性凝血途徑xiaixaxaiia纖維蛋白原纖維蛋白xiiaviiadouglasb.cines.chest1986;89;420-426組織因子內(nèi)源性凝血途徑xa因子－理想的作用靶點(diǎn)xa因子抑制劑只是減少凝血酶（iia因子）的產(chǎn)生，而不會(huì)影響已經(jīng)生成的凝血酶，因此不會(huì)影響初級(jí)止血功能。一分子xa因子會(huì)催化產(chǎn)生1000分子的凝血酶。理論上講，抑制xa因子比抑制凝血酶具有更強(qiáng)的抗凝作用。xa因子作用單一（促凝和促炎），而凝血酶作用復(fù)雜（促凝、抗凝、致炎、血小板激活等等）。從理論上講，抑制凝血酶比抑制xa因子對(duì)凝血過(guò)程有更多不確定的多效性作用。xa因子抑制劑有更寬的治療窗。020406080100120050100150200250凝固時(shí)間(s)凝血酶xa因子酶稀釋（enzymedilution）mccart.annpharmacotherap2002;36:1042–57

esmon,isth2005

iekoetal.jthrombhaemost2004;2:61280年代磺達(dá)肝癸鈉發(fā)現(xiàn)1981-82特殊的戊糖序列是肝素與at的結(jié)合位點(diǎn)atiii+xa+iia(1:1ratio)普通肝素1930satiii+xa靜脈間接xa抑制劑2002iia口服直接凝血酶抑制劑2004atiii+xa+iia

(xa>iia)低分子量肝素1980sii,vii,ix,x

(proteinc,s)華法林1940sxa口服直接xa抑制劑20082002年磺達(dá)肝癸鈉進(jìn)入臨床iia靜脈直接凝血酶抑制劑1990s磺達(dá)肝癸鈉：間接xa因子抑制劑磺達(dá)肝癸鈉抗凝機(jī)制外源性凝血途徑xiaixaxaiia纖維蛋白原纖維蛋白xiiaviiadouglasb.cines.chest1986;89;420-426戊糖組織因子抗凝血酶iii內(nèi)源性凝血途徑普通肝素平均分子量15000d有相似的抗xa與抗iia活性低分子肝素平均分子量4000-5000d

抗xa大于抗iia活性戊糖分子量1728d只有抗xa活性磺達(dá)肝癸鈉作用機(jī)制示意圖accp7.chest.2004;126:188-203;walengajm,etal.turkjhaematol2002;19(2):137-150;j

effrey

i.weitz.thenewenglandjournalofmedicine.1997;337:688-698;albans.currentpharmaceuticaldesign.2008;14:1152-1175磺達(dá)肝癸鈉借助抗凝血酶間接抑制xa因子－只抑制游離的xa因子皮下注射臨床試驗(yàn)中,血小板減少癥發(fā)生率與依諾肝素相當(dāng)(2–4.9%vs.

3–5.3%)無(wú)需進(jìn)行凝血功能監(jiān)測(cè)與依諾肝素相比：磺達(dá)肝癸鈉預(yù)防骨科大手術(shù)后vte的療效優(yōu)于依諾肝素或與依諾肝素相當(dāng)可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)在單個(gè)研究中，磺達(dá)肝癸鈉組的出血事件發(fā)生率有增加趨勢(shì)，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異在薈萃分析中，磺達(dá)肝癸鈉組大出血事件發(fā)生率要高于依諾肝素組

(2.7%vs.1.7%,p=0.008)1.arixtra?.summaryofproductcharacteristics2.turpieag,etal.archinternmed.2002;162:1833-1840.3.drugs2004;64(14):1575-1596.atiii+xa+iia(1:1ratio)普通肝素1930satiii+xa靜脈間接xa抑制劑2002iia口服直接凝血酶抑制劑2004atiii+xa+iia

(xa>iia)低分子量肝素1980sii,vii,ix,x

(proteinc,s)華法林1940sxa口服直接xa抑制劑20082004年希美加群進(jìn)入臨床iia靜脈直接凝血酶抑制劑1990s2006年因?yàn)楦闻K毒性而撤市2008年達(dá)比加群

--直接iia抑制劑達(dá)比加群dabigatranxaiiatf/viiaxixixaviiiavaii纖維蛋白纖維蛋白原達(dá)比加群與依諾肝素相比

預(yù)防vte的療效及安全性均相似達(dá)比加群iii期臨床試驗(yàn)的匯集分析re-model:全膝關(guān)節(jié)置換術(shù);40mg依諾肝素一日一次re-mobilize:全膝關(guān)節(jié)置換術(shù):依諾肝素30mg一日兩次re-novate:全髖關(guān)節(jié)置換術(shù);40mg依諾肝素一日一次依諾肝素方案達(dá)比加群(220mg)相對(duì)危險(xiǎn),*(95%ci)總vte,%20.321.31.05

(0.87?1.26)重大vte,%3.33.00.94

(0.61?1.44)大出血,%4

(0.51?1.75)datafromwolowaczseetal.