人類疾病的生化和分子遺傳學(xué)剖析

人類疾病的生化和分子遺傳學(xué)剖析本章內(nèi)容提示先天代謝病的類型幾種疾病發(fā)病分子機制、疾病相關(guān)基因定位、疾病的遺傳方式。氨基酸代謝?。喊谆√谴x?。喊肴樘茄Y糖原貯積癥嘌呤代謝?。鹤詺菝簿C合征受體蛋白?。杭易逍愿吣懝檀佳Y21908年，A在皇家倫敦醫(yī)學(xué)院發(fā)表了題為“先天性代謝缺陷〞的著名報告，他公布了四種人類罕見疾?。耗蚝谒崮虬Y戊糖尿癥胱氨酸尿癥白化病對尿黑酸尿癥的開拓性的研究開辟了生化遺傳學(xué)這一領(lǐng)域一、“先天代謝缺陷〞概念提出3尿黑酸尿癥臨床特征：黑尿、大關(guān)節(jié)、脊柱椎間盤退行性關(guān)節(jié)炎——褐黃病。上腭出現(xiàn)蘭色或黑色的色素斑，眼鞏膜、肋軟骨出現(xiàn)黑色沉淀〔內(nèi)源性尿黑酸自身氧化形成的產(chǎn)物沉淀所致〕4臨床病癥新生兒和兒童期：尿黑酸尿是唯一的特點；成人期：除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多，并在結(jié)締組織中沉著，而導(dǎo)致褐黃病〔〕，如果累及關(guān)節(jié)的話那么進展為褐黃病性關(guān)節(jié)炎〔〕。5推測病因代謝轉(zhuǎn)化正常人：苯丙、色→尿黑酸→另一代謝產(chǎn)物→不蓄積尿黑酸患者：苯丙、色↓尿黑酸↑—→另一代謝產(chǎn)物↓大量貯積，尿中排出6實驗分析尿黑酸患者服食尿黑酸→尿中定量排出高蛋白飲食〔含苯丙、色〕→內(nèi)源性尿黑酸↑受試者正常人→服食尿黑酸→不排出高蛋白飲食〔含苯、色〕→無尿黑酸檢出7證實病因——尿黑酸氧化酶缺乏

假設(shè)50年后被證實：患者的肝臟中檢測不到尿黑酸氧化酶，此酶負(fù)責(zé)尿黑酸進一步代謝。苯丙↓苯丙羥化酶酪↓酪氨基轉(zhuǎn)移酶羥基苯丙酮酸↓羥基苯丙酮酸氧化酶尿黑酸↓尿黑酸氧化酶延胡索酸+乙酰乙酸8尿黑酸癥遺傳學(xué)分析尿黑酸尿癥呈現(xiàn)家族分布：17個尿黑酸尿癥家庭中有8個父母是一級表兄妹。一級表兄妹婚配為一種罕見的隱性性狀的表現(xiàn)提供了條件是第一種被確認(rèn)的常染色體隱性遺傳病。正常等位基因是未受累個體特異的酶產(chǎn)物所必需的，這是關(guān)于基因通過編碼的酶施加其影響最初的線索。所以的工作預(yù)言了“一個基因一種酶〞的假說。9二、先天代謝缺陷產(chǎn)生機制1、酶活性異常的遺傳根底1〕構(gòu)造基因突變——酶構(gòu)造改變，穩(wěn)定性降低，酶動力學(xué)改變。2〕調(diào)節(jié)基因突變——酶合成速率下降，催化活性降低，3〕翻譯后修飾加工障礙——酶催化中心不完善，活性下降。10代謝異常機理

S(底物〕A↑B↑C↑D↓

EF代謝旁路開放11二、先天代謝缺陷代表疾病氨基酸代謝?。喊谆√谴x?。喊肴樘茄Y糖原貯積癥嘌呤代謝?。鹤詺菝簿C合征受體蛋白?。杭易逍愿吣懝檀佳Y12苯丙酮尿癥發(fā)病環(huán)節(jié)：酶缺乏導(dǎo)致旁路代謝產(chǎn)物增多遺傳方式：缺乏的酶：苯丙氨酸羥化酶全長90，13個外顯子，12個內(nèi)含子。目前已發(fā)現(xiàn)近200種錯義突變☆13臨床病癥：本病經(jīng)典型以智能發(fā)育不全為主要特征。旁路代謝產(chǎn)物苯丙酮酸↑苯乳酸↑苯乙酸↑從汗液尿液排出，毛發(fā)、皮膚和尿有特殊氣味黑色素生成減少，患者毛發(fā)和皮膚顏色淺神經(jīng)遞質(zhì)生成受影響，患兒智力低下。治療：低苯丙氨酸飲食早期治療以防止神經(jīng)系統(tǒng)損傷，減少智力損害生化手段可作新生兒篩查14苯丙氨酸酪氨酸多巴兒茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲狀腺素苯丙氨酸、酪氨酸代謝15白化病發(fā)病環(huán)節(jié)：酶缺乏導(dǎo)致代謝終產(chǎn)物缺乏遺傳方式：缺乏的酶：酪氨酸酶，導(dǎo)致終產(chǎn)物黑色素缺乏遺傳基因1定位：11q1421

☆16臨床病癥：皮膚呈白色，頭發(fā)呈銀白或淡黃色虹膜及瞳孔呈淡紅色，視網(wǎng)膜無色素視物模糊，眼球震顫，羞明易患皮膚癌17白化病18半乳糖血癥〔〕

#發(fā)病環(huán)節(jié)：酶缺乏導(dǎo)致代謝中間產(chǎn)物堆積和排出#遺傳方式：#臨床表現(xiàn)：嬰兒哺乳后嘔吐、腹瀉、對乳類不耐受，繼而出現(xiàn)肝硬化、白內(nèi)障、智力低下等病癥19半乳糖血癥〔〕半乳糖半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖2-磷酸尿苷半乳糖葡萄糖-1-磷酸E1E2半乳糖醇葡萄糖-6-磷酸E1：半乳糖激酶E2：半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶20半乳糖血癥分類分型缺陷酶基因定位臨床表現(xiàn)Ⅰ型（經(jīng)典型）半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶9q13低血糖，肝硬化，智力障礙，白內(nèi)障。Ⅱ型半乳糖激酶17q2122主要表現(xiàn)為青年型白內(nèi)障。肝脾大，可有黃疸，智力正常或遲緩。Ⅲ型半乳糖尿苷-2-磷酸-4-異構(gòu)酶1p3635可無臨床癥狀或類似經(jīng)典型21

1.喂乳后幾天出現(xiàn)嘔吐、拒食、腹瀉、失重。

2.一周后，肝臟損害病癥：黃疸、肝腫大、腹水。

3.幾個月后，智力發(fā)育障礙，蛋白尿，氨基酸尿，白內(nèi)障。22糖原貯積癥Ⅰ〔病〕缺乏的酶：葡萄糖-6-磷酸酶遺傳方式：基因定位：17q21糖原葡萄糖-1-磷酸葡萄糖-6-磷酸葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶23臨床表現(xiàn)：⑴肝糖原合成過多，引起患兒肝腫大⑵6缺乏，葡萄糖供給缺乏，易發(fā)生低血糖，長期可致患兒發(fā)育不良，消瘦，身體矮?、莿佑弥竟┠芸梢猿霈F(xiàn)酮血癥。⑷6無氧酵解生成大量乳酸，導(dǎo)致酸中毒。2425嘌呤代謝病自毀容貌綜合征(,)缺乏的酶：次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶()遺傳方式：X連鎖隱性遺傳?；蚨ㄎ唬?627。主要的突變類型有：核苷酸取代、插入、缺失和移碼突變，可在水平上作產(chǎn)前診斷。26代謝途徑27發(fā)病機理催化5-磷酸核糖-1-焦磷酸()上的磷酸核糖基轉(zhuǎn)移到鳥嘌呤和次黃嘌呤上，使之成為鳥苷酸和次黃苷酸，而它們又可反響抑制嘌呤前體5-磷酸核糖-1-胺的生成。此酶如缺乏，那么鳥苷酸和次黃苷酸合成減少，嘌呤合成加快，致使尿酸增高，代謝紊亂而致病。28臨床表現(xiàn)：

1、高尿酸血癥和高

尿酸尿癥

2、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎

3、智力遲鈍，大

腦癱瘓

4、舞蹈樣動作，

自殘行為29家族性高膽固醇血癥〔〕遺傳方式：常染色體顯性遺傳病，發(fā)病率：1/500臨床特點：血清膽固醇增高〔300~600，正常人230〕，低密度脂蛋白〔〕膽固醇增高〔＞200〕。大約50%的患者出現(xiàn)伸肌腱的膽固醇沉積〔黃色瘤〕發(fā)病機理：低密度脂蛋白受體缺陷301、膽固醇調(diào)節(jié)正常人——受體與顆粒結(jié)合→內(nèi)在化→顆粒中膽固醇降解為游離膽固醇→細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇的氧化衍生物啟動調(diào)節(jié)過程：1〕復(fù)原酶↓↓，膽固醇合成↓2〕膽固醇酯化和儲存增加3〕受體合成減少，對外源膽固醇攝取減少31患者：受體合成減少引起細(xì)胞對外源性膽固醇的攝取減少322、受體◎基因定位：19上，長約45，18個外顯子，◎?qū)虻姆治稣f明：配體結(jié)合區(qū)，由5個編碼〔2~6個外顯子〕前體同源區(qū)，由8個編碼。糖基化局部，由1個編碼?？缒^(qū)，由第16個和17的局部編碼。胞漿內(nèi)的尾部，由17剩于的局部和E18的一部分編碼?！蚴荏w在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成，再經(jīng)過高爾基復(fù)合體時糖基化，分子量為160，是插入C膜的整合膜蛋白。

33

受體構(gòu)造343、受體的突變在家族性高膽固醇血癥中，鑒定了150種不同的突變，并發(fā)現(xiàn)有多種突變和高度的等位基因異質(zhì)性。多數(shù)突變?yōu)槭荏w基因不同等位基因雜合子既復(fù)合雜合子。35受體基因突變可分為5個功能類型：1、突變發(fā)生在啟動子區(qū)，不產(chǎn)生和蛋白；2、突變阻斷新生的受體蛋白從轉(zhuǎn)運到；3、突變編碼的受體可以到達C的外表，但不能與正常地結(jié)合配體；4、突變編碼的受體可以到達C的外表，也能與正常地結(jié)合，但不能集中在網(wǎng)絡(luò)蛋白包被小窩。5、再循環(huán)缺陷型突變，突變編碼的受體可以結(jié)合并內(nèi)在化。但不能釋放內(nèi)含體中的受體，和回到C的外表?；谏鲜龅难芯?，從水平對進展篩查和產(chǎn)前診斷已成為可能。36376朝鮮戰(zhàn)爭期間，美國士兵使用伯氨基喹啉來預(yù)防瘧疾，約10%的黑人士兵發(fā)生溶血，少數(shù)白人士兵〔地中海血統(tǒng)〕也發(fā)生嚴(yán)重的溶血性貧血。后來發(fā)現(xiàn)這種藥物誘發(fā)貧血的根底是G6的遺傳性缺陷。從此建立了藥物遺傳學(xué)這里，我們主要探討G6的遺傳性缺陷38G6基因：定位于X染色體，全長19，含13個外顯子，編碼514個氨基酸的蛋白。藥物H2O2

G6

6-磷酸葡萄糖酸6-磷酸葡萄糖39突變類型外顯子突變位置突變類型位置替代5376A→G126天冬酰氨天冬氨酸4202G→A68纈氨酸蛋氨酸6563C→T188絲氨酸苯丙氨酸突變導(dǎo)致電泳遷移率改變〔E5〕和酶活性降低〔E4和E6〕。40●G6的突變型是因為在淀粉凝膠中的電泳遷移率不同而被發(fā)現(xiàn)。突變型的G6活性下降。G6：野生型，G6：突變型，G6：二次突變?！衩富钚訥6＞G6＞G6。后者酶活性是前二者的15%?！耠娪具w移率：G6＞G6＞G6。

41水平：報道