內(nèi)酰胺類抗生素wyy

β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物合肥市第一人民醫(yī)院西區(qū)藥劑科

吳櫻櫻第一頁，共65頁。臨床實例－繼發(fā)性腹膜炎(218例)余鑫之教授對安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院外科經(jīng)腹水細菌培養(yǎng)陽性證實的繼發(fā)性腹膜炎218例(含闌尾、腸、胃十二脂腸穿孔，急性胰腺炎……)進展回憶性研究，發(fā)現(xiàn)以大腸桿菌為主，銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌為次的G－桿菌占78.2%，以腸球菌為主的G+球菌占21.8%，厭氧菌未送檢(有資料報道陽性率占50%-70%)。第二頁，共65頁。一般選用舒普深(或特治星)+磷霉素鈉+滅滴靈(替硝唑)；危重者用亞胺培南/美洛培南+替考拉寧；青霉素、頭孢菌素過敏者，選用左氧氟沙星/莫西沙星+磷霉素鈉+滅滴靈。

不難看出，β內(nèi)酰胺藥物在治療方案中具有舉足輕重的地位。第三頁，共65頁。臨床上最常用的抗菌藥物包括：1、青霉素類抗生素2、頭孢菌素類抗生素3、非典型的-內(nèi)酰胺類抗生素化學(xué)構(gòu)造均含有β-內(nèi)酰胺環(huán)，抗菌機制、耐藥機制根本一樣。一、-內(nèi)酰胺類抗生素的概述第四頁，共65頁。青霉素類：6-氨基青霉烷酸頭孢類：7-氨基頭孢烯酸1、根本構(gòu)造β-內(nèi)酰胺環(huán)β-內(nèi)酰胺環(huán)，為抗菌活性之關(guān)鍵。第五頁，共65頁。抑制細菌細胞壁肽聚糖的合成→殺菌作用靶點：青霉素結(jié)合蛋白〔PBPs〕PBPs：細菌細胞壁合成過程中不可缺少的酶。與細菌形態(tài)和功能相關(guān)，維持細菌生命必需。其中，最重要的一種是轉(zhuǎn)肽酶。激活細菌自溶酶→細菌自溶

2、抗菌作用機制

第六頁，共65頁。細菌細胞壁位于細胞質(zhì)膜之外，為人體細胞所不具有。細菌的細胞構(gòu)造第七頁，共65頁。粘肽穿插聯(lián)結(jié)粘肽(二糖十肽)細胞壁轉(zhuǎn)肽酶β-內(nèi)酰胺環(huán)+PBPS自溶酶活化

抑制×水分內(nèi)滲菌體膨脹、變形缺損細菌裂解、死亡第八頁，共65頁。給藥前給藥后PG對葡萄球菌的殺菌作用第九頁，共65頁。細菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性在臨床上非常普遍：1942年青霉素G開場臨床使用，1947年就有耐藥性的報道了；目前報道100%以上的致病性大腸桿菌對氨芐青霉素耐藥。3、耐藥性問題第十頁，共65頁。①產(chǎn)生水解酶----β-內(nèi)酰胺酶窄譜酶：僅能水解青霉素或頭孢菌素廣譜酶：水解青霉素和頭孢菌素

——G-菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶超廣譜酶：水解第三代頭孢菌素和單環(huán)-內(nèi)酰胺類

——克雷伯肺炎桿菌和腸桿菌屬產(chǎn)生

細菌耐藥機制第十一頁，共65頁。②與藥物結(jié)合：牽制機制大量?-內(nèi)酰胺酶與廣譜青霉素和第二、三代頭孢菌素迅速結(jié)實結(jié)合后，使藥物停留于G-菌胞膜外間隙，不能到達靶點〔PBPs〕發(fā)揮抗菌作用當(dāng)存在兩種或兩種以上細菌時，其中一種耐藥菌有“牽制機制〞，同時也使另一種細菌(可能是敏感菌)受到保護——另一種表現(xiàn)形式的“牽制〞第十二頁，共65頁。

③PBPs組成和功能發(fā)生變化耐藥菌株降低PBPs與β-內(nèi)酰胺類親和力耐藥菌株增加PBPs合成耐藥菌株產(chǎn)生新的PBPs第十三頁，共65頁。④胞壁外膜通透性改變大腸桿菌突變，使胞膜通道蛋白喪失，通透性減小銅綠假單胞菌胞壁外膜缺少非特異性孔道蛋白——對β-內(nèi)酰胺類天然耐藥第十四頁，共65頁。⑤增強藥物外排大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、銅綠假單胞菌等的胞漿膜上存在主動外排系統(tǒng)，它是一組跨膜蛋白，可將藥物主動外排，從而形成了低程度的非特異性、多重性耐藥。

第十五頁，共65頁。⑥自溶酶減少

細菌對青霉素類抗生素的耐受性

——青霉素類抗生素對某些金黃色葡萄球菌具有正常抑菌作用，而殺菌作用較差原因：細菌缺少自溶酶第十六頁，共65頁。包括：〔一〕天然青霉素類〔二〕半合成青霉素類

二、青霉素類

第十七頁，共65頁。〔一〕天然青霉素：PG青霉素G〔penicillinG〕，是5種青霉素〔X，F(xiàn)，G，K，雙H〕之一為一有機酸，常用其鈉鹽或鉀鹽。枯燥粉末溶于水后極不穩(wěn)定，易降解失效，故應(yīng)臨用現(xiàn)配。本藥劑量用國際單位U表示，其他青霉素均以mg為劑量單位。第十八頁，共65頁。青霉素發(fā)現(xiàn)者、英國科學(xué)家弗萊明霍華德·弗羅里與弗萊明、錢恩同獲1945年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎

第十九頁，共65頁。青霉素G〔PenicillinG〕

第一個用于臨床的抗生素構(gòu)造：側(cè)鏈中含有芐基，故又名芐青霉素性質(zhì)：不穩(wěn)定〔1〕水溶液易失效并產(chǎn)生致敏物，故用前配制；〔2〕易被酸、堿、醇、重金屬離子破壞，防止合用特點：不耐酸、不耐酶、窄譜第二十頁，共65頁?？咕攸c：1.對 G＋作用強，對G－作用弱2.對繁殖期細菌作用強，對靜止期細菌作用弱3.對人和哺乳動物細胞無影響4.大劑量CSF濃度高人體細胞沒有細胞壁，不受β-內(nèi)酰胺類抗菌藥的影響，故對人體幾無毒性第二十一頁，共65頁。

【抗菌作用】第二十二頁，共65頁?！九R床應(yīng)用】敏感菌感染的首選藥，但須病人對青霉素不過敏。

1.溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎等；草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎；肺炎球菌引起的大葉性肺炎、膿胸；腦膜炎球菌引起的流行性腦脊髓膜炎，淋球菌引起的淋??；2.白喉、破傷風(fēng)，但應(yīng)加用相應(yīng)抗毒血清以中和外毒素；3.鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱；4.放線菌病5.預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎第二十三頁，共65頁。【不良反響】1.部分反響高血鉀、高血鈉癥〔監(jiān)測血清離子濃度〕部分肌肉疼痛，部分周圍神經(jīng)炎青霉素腦?。呵蕛?nèi)注射或大劑量靜滴引起腱反射增強、肌肉痙攣、抽搐、昏迷等神經(jīng)系統(tǒng)反響，多見于老年人，嬰兒和腎功能減退患者大劑量應(yīng)用〔4000萬U/d〕致凝血障礙第二十四頁，共65頁。2.赫氏反響用PG治療梅毒或鉤端螺旋體時，出現(xiàn)病癥加劇表現(xiàn)：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、頭痛、心動過速等機理：〔1〕螺旋體抗原抗體免疫反響〔2〕短時間內(nèi)被殺滅的大量螺旋體裂解釋放內(nèi)毒素預(yù)防：初次小劑量給藥第二十五頁，共65頁。3.過敏反響———主要不良反響注射后1-2周內(nèi)出現(xiàn)的病癥：皮膚過敏反響：藥疹、粘膜水腫血清病樣反響：關(guān)節(jié)腫痛、血管神經(jīng)性水腫等注射后立即出現(xiàn)的病癥：〔5-20min內(nèi)倒地不起〕過敏性休克第二十六頁，共65頁。

表現(xiàn)喉頭水腫、肺水腫致呼吸困難等癥血管擴張導(dǎo)致循環(huán)衰竭，出現(xiàn):血壓下降、脈搏細弱、心律失常等癥中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺氧致昏迷、抽搐等癥第二十七頁，共65頁。過敏反響預(yù)防原那么一問二試三觀察四治療過敏性休克搶救原那么爭分奪秒第二十八頁，共65頁。

防治：重在預(yù)防詳細詢問病史；既往用藥史及過敏史，包括青霉素類及其他藥物家族史食物過敏史過敏性病史如過敏性哮喘用藥前必須皮試；青霉素需現(xiàn)配現(xiàn)用；注射青霉素后必須至少觀察30分鐘；嚴格掌握適應(yīng)癥，防止部分用藥；必須備好急救藥品和急救設(shè)備。切記！第二十九頁，共65頁。皮試適應(yīng)癥：初、三、換第一次用藥需作皮試；停藥3天以上重作皮試；更換批號需重作皮試；劑量：部位：前臂曲側(cè)皮內(nèi)，注射后觀察30min；陽性：部分紅腫、腫塊＞1cm，癢、全身反響本卷須知：空腹時注射青霉素應(yīng)該注意低血糖反響皮試陽性者禁用青霉素第三十頁，共65頁。

搶救停藥；皮下或肌內(nèi)注射0.1%腎上腺素，病癥未明顯緩解者每隔約30分鐘重復(fù)注射一次；建立靜脈通道，給予糖皮質(zhì)激素、H1-受體阻斷劑等，以增強療效，防止復(fù)發(fā)；其它：補充血容量、升壓、給氧、使用呼吸機等。一定要及時!第三十一頁，共65頁。【藥物互相作用】與丙磺舒合用→效能↑與氨基苷類合用→協(xié)同，但不能混合靜注與抑菌藥合用→效能↓不能與重金屬，銅、鋅、汞配伍不能與氨基酸營養(yǎng)液合用第三十二頁，共65頁。〔二〕半合成青霉素耐酸青霉素類耐酶青霉素類廣譜青霉素類抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素主要作用于G-菌的青霉素第三十三頁，共65頁。1.耐酸青霉素類——苯氧青霉素類青霉素V〔penicillinV〕非奈西林〔phenethicillin〕特點：①耐酸不耐酶②可口服③抗菌譜與青霉素同——用于輕癥感染第三十四頁，共65頁。

2.耐酶青霉素類——異唑類青霉素

雙氯西林、苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林特點：①耐酸耐酶②可口服，血漿蛋白結(jié)合率高，不易透過血腦屏障③主要用于耐PG的金葡菌感染④雙氯西林作用最強耐酶MSSA感染首選氟氯西林第三十五頁，共65頁。3.氨基青霉素類〔廣譜青霉素類〕氨芐西林、阿莫西林、匹氨西林等特點：①耐酸——可口服，②不耐酶——對耐藥金葡菌感染無效；③對G-桿菌有效——可用于傷寒、副傷寒以及G-桿菌所致的上呼吸道感染、尿路感染。第三十六頁，共65頁。

4.抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素

羧芐西林、替卡西林、磺芐西林、以及阿洛西林和美洛西林等酰脲類青霉素。

特點：①不耐酸不耐酶——口服無效，對耐藥金葡菌無效；②對大多數(shù)G-菌有效；③對銅綠假單胞菌作用強。第三十七頁，共65頁。5.主要作用于G-菌的青霉素美西林、匹美西林、替莫西林等特點：①對G-菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對G+菌作用弱。②窄譜，主要用于G-桿菌所致的尿路感染，對銅綠假單胞菌無效。第三十八頁，共65頁。三、頭孢菌素類抗生素是一類廣譜半合成抗生素，其母核為7-氨基頭孢烯酸〔7-ACA〕，也有一個β-內(nèi)酰胺環(huán)。頭孢類：7-氨基頭孢烯酸第三十九頁，共65頁。與青霉素相比它有如下特點：1、抗菌譜廣，作用強2、對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，不易耐藥3、過敏反響發(fā)生率低，約為PG的5-10%4、毒性小，主要為腎毒性第四十頁，共65頁。頭孢菌素的分類

根據(jù)抗菌譜、對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性以及對G-桿菌的抗菌活性不同，頭孢菌素分為四代。第四十一頁，共65頁。

頭孢菌素分類分類代表藥物第一代頭孢噻吩、頭孢唑啉、頭孢硫脒IV頭孢氨芐、頭孢拉定PO第二代頭孢呋辛、頭孢替安、頭孢孟多IV頭孢呋辛、頭孢克洛、頭孢丙烯PO第三代頭孢噻肟、頭孢甲肟、頭孢唑肟、頭孢他定、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢地嗪IV頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢他美酯PO第四代頭孢吡肟、頭孢匹羅IV第四十二頁，共65頁。1.吸收：一般口服吸收差，需注射給藥。但某些如：頭孢氨芐、頭孢克洛可口服。分布：體內(nèi)分布廣泛。第三代、四代頭孢菌素穿透力強，分布廣，可透過血腦屏障。3.排泄：主要經(jīng)腎臟排泄。注意：頭孢哌酮、頭孢曲松主要經(jīng)膽汁排泄。體內(nèi)過程第四十三頁，共65頁。1.抗菌譜：前三代對G+菌的抗菌力一代不如一代，對G-菌的抗菌力那么一代比一代強。第四代對G+和G-菌作用都很強。2.酶穩(wěn)定性：對β-內(nèi)酰胺酶一代比一代穩(wěn)定。3.腎毒性：對腎的毒性一代比一代低。4.體內(nèi)分布：第三代和第四代都能透入腦脊液?？咕饔锰攸c第四十四頁，共65頁。1、第一代主要用以治療耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的輕、中度呼吸道、尿道感染。代表藥物頭孢噻吩(cefalothin,先鋒霉素I)頭孢氨芐(cefalexin,先鋒霉素IV)——口服頭孢唑啉(cefazolin,先鋒霉素V)頭孢拉啶〔先鋒Ⅵ、泛捷復(fù)〕頭孢硫脒：國內(nèi)研發(fā)，對腸球菌體外有抗菌活性臨床應(yīng)用第四十五頁，共65頁。

2、第二代主要用于敏感G+和G-菌，一般G-桿菌感染可作首選藥。對綠膿桿菌無效。用于呼吸道、泌尿道、皮膚軟組織等感染。第四十六頁，共65頁。代表藥物頭孢克洛〔?？虅凇愁^孢呋辛酯〔西力欣片〕頭孢丙烯頭孢孟多——對厭氧菌有效，大劑量出血傾向頭孢呋辛〔西力欣〕：G+菌活性比較好。目前常用于外科手術(shù)預(yù)防用藥頭孢替安：個別省外科手術(shù)預(yù)防用藥口服，吸收率高第四十七頁，共65頁。3、第三代抗菌譜廣，抗菌活性強。主要用于重癥耐藥G-桿菌感染。主要治療尿路感染，以及危及生命的敗血癥、腦膜炎、肺炎、骨髓炎等，能有效控制嚴重的銅綠假單胞菌感染。對腎根本無毒性。第四十八頁，共65頁。頭孢噻肟(菌必滅)：對G-菌強，G+球菌不如一、二代頭孢。頭孢曲松(菌必治)：半衰期長〔8h〕，是三代頭孢菌素中唯一的一種長效制劑。頭孢他啶(復(fù)達欣)：G+菌低活性，不適用于社區(qū)獲得性肺炎，可用于醫(yī)院獲得性肺炎。目前臨床應(yīng)用的頭孢菌素中對綠膿桿菌活性最強者。頭孢哌酮(先鋒必)：G+菌低活性，不適用于社區(qū)獲得性肺炎，可用于醫(yī)院獲得性肺炎。對大腸桿菌高度親和力，膽汁濃度高。

代表藥物：第四十九頁，共65頁。

代表藥物：頭孢地嗪：對G+、G-菌均有效。目前唯一兼具廣譜強力抗菌和免疫調(diào)節(jié)活性雙重作用的頭孢菌素。適用于免疫力低下及肝腎功能不全患者。頭孢地尼：對G+球菌活性最強。腸球菌、銅綠假單胞菌、其他不動桿菌屬等耐藥。頭孢甲肟：對G+活性強于頭孢替安、G-菌作用強。第五十頁，共65頁。

代表藥物：頭孢他美酯

：對G+、G-菌均有效。對鏈球菌、淋球菌、流感嗜血桿菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、變形桿菌均有較好抗菌作用。頭孢克肟：對G-菌作用強，對綠膿桿菌及其他假單胞菌無作用。頭孢唑肟：對G+中度活性、G-菌作用強。第五十一頁，共65頁。主要用于第三代頭胞菌素耐藥的G-桿菌感染。對綠膿桿菌抗菌效果好，大多數(shù)厭氧菌有抗菌活性。無腎毒性。用于對其他頭孢菌素耐藥的各種感染代表藥物：頭孢吡肟〔馬斯平〕：對大腸桿菌、綠膿桿菌、陰溝桿菌、流感桿菌和淋球菌〔產(chǎn)酶株〕均高效。對Ampc酶穩(wěn)定，主要通過腎臟排泄。頭孢匹羅：對葡萄球菌、耐青霉素的肺炎球菌及腸球菌均有效，對綠膿桿菌的效果與頭孢他啶相似。4、第四代第五十二頁，共65頁。1.過敏反響皮疹〔斑丘疹〕——最常見速發(fā)性過敏反響：過敏性休克、哮喘及蕁麻疹。過敏性休克與青霉素類相似，對頭孢菌素過敏者，絕大多數(shù)對青霉素過敏。注意：對青霉素類過敏或過敏體質(zhì)者慎用，對青霉素嚴重過敏者，禁用頭孢菌素。如需皮試，應(yīng)嚴格執(zhí)行。如發(fā)生過敏性休克，參照青霉素休克處理方法進展搶救。頭孢菌素皮試衛(wèi)生部無標準，也無國內(nèi)外標準。不良反響第五十三頁，共65頁。2.腎臟毒性第一代與高效利尿藥、氨基苷類抗生素合用，可互相間顯著增強腎毒性，制止合用！第一代頭孢噻吩(先鋒霉素I)、頭孢噻啶(先鋒霉素II)等可引起急性腎功能不全、腎小管壞死、腎壞死

第五十四頁，共65頁。3.雙硫侖〔disulfiram〕樣反響應(yīng)用某些含硫甲基四氮唑基團的頭孢菌素〔頭孢孟多，頭孢哌酮〕或頭霉素類〔頭孢美唑〕期間飲酒〔即使量很少〕，因該基團可抑制乙醛〔乙醇〕脫氫酶，使體內(nèi)乙醛蓄積而產(chǎn)生難受的“宿醉樣〞現(xiàn)象，與應(yīng)用于戒酒的藥物“戒酒硫〞產(chǎn)生的反響相似，又名戒酒硫樣反響。第五十五頁，共65頁。4.胃腸道反響及菌群失調(diào)大劑量長期應(yīng)用可致菌群失調(diào)，引起二重感染，如偽膜性腸炎、念珠菌感染等5.凝血功能障礙因菌群失調(diào)致VitK缺乏，凝血因子合成障礙，凝血功能障礙，可導(dǎo)致嚴重出血6.其它：肝臟毒性，造血系統(tǒng)毒性第五十六頁，共65頁。

各代頭孢菌素藥物抗菌譜對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性腎毒性臨床用途第一代G+菌部分穩(wěn)定較大耐藥金葡菌感染第二代G+菌↓、G-菌、厭氧菌穩(wěn)定低G-菌感染第三代G+菌↓↓、G-菌、厭氧菌、綠膿桿菌較高穩(wěn)定無嚴重G-、綠膿桿菌感染第四代同第三代較高穩(wěn)定無第三代耐藥G-感染第五十七頁，共65頁。四、其他-內(nèi)酰胺類化學(xué)構(gòu)造：-內(nèi)酰胺環(huán)雜環(huán)藥物分類：〔一〕碳青霉烯類〔二〕單環(huán)-內(nèi)酰胺類〔三〕-內(nèi)酰胺酶抑制劑〔四〕氧頭孢烯類〔五〕頭霉素類第五十八頁，共65頁?！惨弧程记嗝瓜╊悂啺放嗄稀睮mipenem)特點：高效、廣譜、耐酶。對厭氧菌是-內(nèi)酰胺類中作用最強者。代謝：易被腎脫氫肽酶降解失活。應(yīng)用：與脫氫肽酶抑制劑西司他丁1:1混合成注射劑稱為泰能。

臨床用于G+、G-菌及厭氧菌所致的感染。美羅培南〔meropenem)抗菌作用與亞胺培南相似，對腎脫氫肽酶穩(wěn)定，無需與西司他丁合用第五十九頁，共65頁?！捕硢苇h(huán)-內(nèi)酰胺類氨曲南〔aztronam〕——人工合成對G-菌作用強，對G+菌耐藥，對腸桿菌，流感桿菌，淋球菌非常敏感對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，與氨基苷類有協(xié)同作用臨床療效好，不良反響少與青霉素及頭孢類無穿插過敏性，用于對青霉素過敏的患者，也作為氨基苷類的交換藥。第六十頁，共65頁。〔三〕-內(nèi)