激素防治早產(chǎn)兒BPD的研究進展陳超2018教學(xué)文案

激素防治早產(chǎn)兒BPD的研究進展陳超2018BPD病因及發(fā)病機制：炎癥反應(yīng)肺炎癥反應(yīng)

生后感染

BPD機械通氣肺炎癥和損傷

氧毒性

肺泡形成障礙

營養(yǎng)

糖皮質(zhì)激素

宮內(nèi)感染和羊膜炎BPD病理變化及防治的三階段1預(yù)防BPD32治療進展中的BPD治療已形成的BPD出生前至生后7天生后7-14天生后28±7天WalshMC,etal.Pediatrics.2006;117(3):S52病理表現(xiàn)炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)/肺水腫氣道高反應(yīng)/肺水腫/氧合障礙治療目標抗炎阻止疾病發(fā)展對癥治療治療措施產(chǎn)前皮質(zhì)激素產(chǎn)后早期皮質(zhì)激素抗氧化治療皮質(zhì)激素抗炎藥物利尿劑全身/吸入皮質(zhì)激素，呼吸支持其他維生素A/咖啡因/適度氧療/適度機械通氣激素的藥理作用及機制激素具有抗炎作用，抑制炎性細胞和介質(zhì)根據(jù)BPD的病理生理及發(fā)病機制激素防治BPD有較好療效一、產(chǎn)前激素預(yù)防1、產(chǎn)前預(yù)防RDS給所有胎齡<34周有可能發(fā)生早產(chǎn)危險的產(chǎn)婦產(chǎn)前使用1個療程的激素，可顯著降低新生兒RDS、IVH和NEC發(fā)生率及新生兒病死率（A）CochraneDataebaseSysRev2006;3:CD004454產(chǎn)前皮質(zhì)激素治療一項10541例出生體重401-1000g（胎齡22-25周）早產(chǎn)兒隊列研究顯示：產(chǎn)前皮質(zhì)激素可促進胎肺成熟并降低RDS發(fā)病率及死亡率，但其預(yù)防BPD的作用不確定CarloWA,etal.JAMA.2011;306(21):2348-2358.二、高劑量地塞米松治療BPD激素防治BPD從1980年代開始1989年Cummings等對胎齡＜30周，出生體重＜1250g早產(chǎn)兒，使用全身地塞米松治療BPD，起始劑量0.5mg/kg/d，然后逐漸減少劑量0.5mg/kg.dx3d，0.25mg/kg.dx3d0.125mg/kg.dx3d，0.05mg/kg.dx3dCummingsJJ,etal.NEnglJMed,1989.320(23):1505高劑量地塞米松治療BPD使用時間：早期：<7天，中早期：7-14天，后期：>3周結(jié)果使機械通氣和支持性氧氣使用時間顯著降低而無明顯短期并發(fā)癥一般神經(jīng)檢查及Bayley發(fā)育指數(shù)能夠有所改善此后激素治療BPD廣泛開展CummingsJJ,etal.NEnglJMed,1989.320(23):1505生后早期使用效果：BPD

↓早期使用，15個RCTs治療效果：早拔管，28和36周CLD↓，PDA↓死亡或CLD↓，36周時氣漏↓沒有差別：死亡率、嚴重ROP，嚴重IVH

NEC、肺出血DoyleLW,etal.Early(＜8days)systemicpostnatalcorticosteroidsforpreventionofbronchopulmonarydysplasiainpreterminfants.CochraneDatabaseSystRev,2017,Issue10.Art.No.:CD001146.中早期使用激素：6個

RCTs治療效果：28天死亡率↓,28天和36周

CLD↓,

死亡或CLD↓，拔管更早沒有差別：氣胸，嚴重ROP，NEC不良反應(yīng)：高血壓、高血糖、GIB肥厚性心肌病、感染DoyleLW,etal.Late(oe7days)systemicpostnatalcorticosteroidsforpreventionofbronchopulmonarydysplasiainpreterminfants.CochraneDatabaseSystRev,2017,Issue10.Art.No.:CD001145.后期使用激素（>3week）

9個

RCTs治療效果：7或28天拔管失敗↓36周CLD↓出院后吸氧率↓感染、NEC或GIB沒有No↑病死率沒有差別生后晚期使用激素對BPD的影響DoyleLetal.Neonatology2010;98:289-296三、高劑量地塞米松治療BPD不良反應(yīng)1998年Yeh等多中心隨訪研究發(fā)現(xiàn)，出生體重500-1999g，需要機械通氣的早產(chǎn)兒，生后早期全身應(yīng)用大劑量地塞米松導(dǎo)致患兒糾正胎齡2歲時BSIDII（貝利發(fā)育量表）智力發(fā)育指數(shù)（MDI）與運動發(fā)育指數(shù)（PDI）顯著降低提示早期應(yīng)用激素可能導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育不良！YehTF,LinYJ,HuangCC,etal.Earlydexamethasonetherapyinpreterminfants:afollow-upstudy.Pediatrics1998;101:E71-E78高劑量地塞米松治療BPD不良反應(yīng)提示早期應(yīng)用激素可能導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育不良。在評估激素治療利弊時，神經(jīng)發(fā)育預(yù)后的結(jié)果非常重要YehTF,LinYJ,HuangCC,etal.Pediatrics,1998

.高劑量地塞米松治療BPD不良反應(yīng)結(jié)論：①盡管生后早期4周地塞米松治療可以明顯降低BPD發(fā)生率，但目前不推薦該療法，因為其可致男性嬰兒2歲時影響神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和發(fā)育遲緩，更長期的隨訪是必須的。②早期皮質(zhì)激素治療BPD的方案需要修改，開始時機、劑量、時長均需要進一步研究YehTF,LinYJ,HuangCC,etal.Earlydexamethasonetherapyinpreterminfants:afollow-upstudy.Pediatrics1998101:E7更多地塞米松治療患兒發(fā)生腦癱（25%vs7%）和神經(jīng)系統(tǒng)檢查異常（45%vs16%）調(diào)校顱腦超聲異常后，差異仍存在

（腦癱OR值5.3;95%CI:1.3-21.4;神經(jīng)系統(tǒng)異常OR值3.6;95%CI:1.2-11.0）

結(jié)論：

42天階梯減量療程地米治療增加腦癱風(fēng)險，可能機制為影響腦發(fā)育，或與增加了已存在腦損傷或腦損傷高危兒童存活率有關(guān)O'SheaTM,KothadiaJM,KlinepeterKL,etal.Pediatrics,1999,104(1):22-27.高劑量地塞米松治療BPD不良反應(yīng)早期使用激素與腦癱DoyleLW,etal.CochraneDatabaseSystRev,2017,Issue10.Art.No.:CD001146.早期使用激素的不良反應(yīng)不良反應(yīng)：高血糖、高血壓↑GIB

&intestinalperforation↑腦癱、神經(jīng)系統(tǒng)檢查異常、發(fā)育遲緩↑療效

<不良反應(yīng)VermontOxfordNetwork激素研究組顯示：早期使用激素

PVL發(fā)生率顯著升高DoyleLW,etal.CochraneDatabaseSystRev,2017,Issue10.Art.No.:CD001146.早期類固醇激素治療有明顯不良反應(yīng)，從近期到遠期及神經(jīng)發(fā)育方面的副作用（腦癱和死亡/腦癱）

DoyleLetal.Neonatology2010;98:217-224中早期使用激素與腦癱DoyleLW,etal.CochraneDatabaseSystRev,2017,Issue10.Art.No.:CD001145.后期使用激素與腦癱Halliday:CochraneDatabaseofSystematicReviews.3,2003.生后晚期使用激素對BPD的影響DoyleLetal.Neonatology2010;98:289-296使用激素與腦癱Barrington2001地塞米松治療BPD：結(jié)論

生后早期使用地塞米松：早期使用地塞米松副作用較大，不推薦使用生后晚期使用地塞米松:晚期使用地塞米松的益處也許不能勝過其危險性因此對不能脫離機械通氣，建議晚期使用地塞米松DoyleLetal.Neonatology2010;98:289-296DoyleLetal.Neonatology2010;98:217-224地塞米松治療BPD：AAP聲明AAP政策聲明（2002）:1.不推薦常規(guī)使用地塞米松治療BPD2.激素使用僅限于特殊情況（例如：不能脫離呼吸機）且需與家長討論聲明發(fā)表后，生后激素治療BPD急劇減少AmericanAcademyofPediatrics,CommitteeonFetusandNewborn,andCanadianPaediatricSociety,FetusandNewbornCommittee.Pediatrics.2002;109:330-338.盡可能避免使用糖皮質(zhì)激素出生后第３～４天禁用地塞米松可自主呼吸的患兒不應(yīng)使用糖皮質(zhì)激素依賴機械通氣的危重患兒可使用激素，但應(yīng)與家長協(xié)商，權(quán)衡利弊，方可使用使用激素時，應(yīng)使用盡可能小的劑量和最短療程HallidayHL.Guidelinesonneonatalsteroids.PrenatNeonatMed.2001;6:371-3.歐洲圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)會指南四、低劑量地塞米松治療BPD2006年提出DART方案，低劑量地塞米松：0.15mg/kgqd×3天0.10mg/kgqd×3天0.05mg/kgqd×2天0.02mg/kgqd×2天共0.89mg/kgDoyle

LW,

et

al.

Pediatrics.

2006低劑量地塞米松治療BPDDoyle研究表明，對于生后一周仍然需要機械通氣的早產(chǎn)兒（GA<28

w或BW<1000

g）使用一個持續(xù)10天，累計劑量0.89

mg/kg的地塞米松治療有助于患兒脫離呼吸機AAP政策聲明：20121、激素可有效促進拔管，降低BPD發(fā)生率2、但有明顯遠期不良反應(yīng)，生后1周內(nèi)使用增加腦癱3、不推薦早期（＜7天）和大劑量激素（A級證據(jù)）4、2010美國兒科學(xué)會推薦對出生2周后仍依賴呼吸機可考慮使用低劑量地塞米松（＜0.2mg/kg/d）JefferiesAL.PaediatrChildHealth,2012,17(10):p.573-4.2016年歐洲RDS防治指南2016年歐洲RDS防治指南：對于生后1-2周仍未脫離機械通氣的患兒可使用一個短期逐漸減量的小劑量地塞米松治療（A2級證據(jù)）SweetDG,CarnielliV,GreisenG,etal.Neonatology,2016五、氫化可的松防治BPD2004年Watterberg發(fā)現(xiàn)BPD患兒氫化可的松水平較低使用低劑量氫化可的松（0.5mg/kg/次，q12h，連用9天，生后即開始）和安慰劑對照試驗發(fā)現(xiàn)實驗組BPD發(fā)病率降低（p=0.04）但該研究組隨后進行一個多中心RCT研究因受試者自發(fā)性胃腸穿孔率增加而中途停止WatterbergKL,thePROPHETstudygroup.Prophylaxisofearlyadrenalinsufficiencytopreventbronchopulmonarydysplasia:Amulticentertrial.Pediatrics.2004;114:1649-1657.五、氫化可的松防治BPD2010年Doyle等系統(tǒng)性分析8個全身應(yīng)用氫化可的松隨機對照試驗，共納入880例需要機械通氣RDS結(jié)果無法證明氫化可的松對需要機械通氣早產(chǎn)兒有益2010年美國AAP指南指出，尚未有足夠證據(jù)證明氫化可的松對于所有BPD高危早產(chǎn)兒有效，不推薦DoyleLW,etal.Neonatology,2010,98(2):111-117.WatterbergKL.Pediatrics,2010,126(4):800-8.氫化可的松的應(yīng)用2016年Baud等RCT試驗納入523例24-27周早產(chǎn)兒治療組生后24h內(nèi)開始給持續(xù)7天給氫化可的松治療劑量1mg/kg.d，Bid，3天后劑量降低至0.5mg/kg.d累計劑量8.5mg/kg，對照組給安慰劑結(jié)果可顯著降低BPD與死亡聯(lián)合發(fā)生率及PDA發(fā)生率未見明顯短期不良反應(yīng)BaudO,MauryL,LebailF,etal.Effectofearlylow-dosehydrocortisoneonsurvivalwithoutbronchopulmonarydysplasiainextremelypreterminfants(PREMILOC),Lancet,387(10030):827累計給藥劑量極低，相當(dāng)于0.32mg/kg地塞米松，補充性劑量氫化可的松的應(yīng)用2017年Baud等的RCT試驗的隨訪2年結(jié)果：未發(fā)現(xiàn)該治療方案會導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育不良發(fā)生率提高BaudO,etal.JAMA,2017,317(13):1329-1337.氫化可的松與地塞米松比較研究發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒生后早期氫化可的松分泌不足動物研究和早期的一些隊列研究未發(fā)現(xiàn)氫化可的松對腦發(fā)育有不良影響氫化可的松是否能替代地塞米松？需要需要做大量臨床研究六、氣道內(nèi)局部使用激素1、吸入：普米克氣動吸入，療程2周但很少進入下氣道2、布地奈丁+肺表面活性物質(zhì)初步研究顯示右一定療效

但多數(shù)認為效果不明顯2011年系統(tǒng)綜述顯示，吸入激素不能預(yù)防生后28dBPD（RR=1.05，95%CI：0.84-1.32），也不能預(yù)防糾正胎齡36周診斷的BPD（RR=0.97，95%CI：0.62-1.52），對BPD患病和死亡總體結(jié)局也沒有影響研究提示，早期吸入糖皮質(zhì)激素并不能有效降低BPD發(fā)生率和病死率，不推薦常規(guī)應(yīng)用ShahVS,OhlssonA,HallidayHL,etal.CochraneDatabaseSystRev,2012,(5):CD001969.DOI:10.1002/14651858.CD001969.pub3.吸入激素治療BPD吸入激素治療BPD2012年系統(tǒng)綜述對比吸入激素與全身應(yīng)用激素：吸入激素的并發(fā)癥（如高血糖）發(fā)生率較低但吸入激素組BPD與死亡聯(lián)合發(fā)生率較高機械通氣的時間較長吸入激素有效性難以被證實，不推薦ShahSS,OhlssonA,HallidayHL,

etal.

CochraneDatabaseSystRev,2012.

吸入激素能否到達下呼吸道存在疑問2012年系統(tǒng)綜述納入8項RCT研究，共232例有BPD風(fēng)險早產(chǎn)兒，生后7d開始吸入糖皮質(zhì)激素，與安慰劑組比較，生后28d病死率、糾正胎齡36周病死率、糾正胎齡36周BPD發(fā)生率以及糾正胎齡36周死亡和BPD聯(lián)合發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P值均＞0.05），即生后1周后吸入糖皮質(zhì)激素不能有效降低BPD發(fā)生及死亡風(fēng)險。OnlandW,OffringaM,vanKaamA.CochraneDatabaseSystRev,2012,(4):CD002311.DOI:10.1002/14651858.CD002311.pub3.吸入激素治療BPD早期吸入布地奈德預(yù)防BPD2015年Bassler等多中心雙盲隨機對照試驗納入863例胎齡23-27周6天，生后需正壓通氣早產(chǎn)兒生后24h開始吸入布地奈德劑量400μg

q12h持續(xù)14天后減為200μg

q12h，直到脫離輔助通氣及支持性氧氣結(jié)果：降低了BPD發(fā)生率27.8%vs38.0%，病死率有所增加16.9%vs13.6%，BPD與死亡聯(lián)合發(fā)生率有所降低，但無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.05）BasslerD,etal.NEnglJMed,2015;373:1497-506.DOI:10.1056/NEJMoa1501917吸入激素治療BPD2016年Shinwell等薈萃分析納入16個吸入激素隨機對照試驗，共1596例患兒。結(jié)果發(fā)現(xiàn)生后早期吸入激素可以降低BPD發(fā)生率，而且不會導(dǎo)致短期不良反應(yīng)和死亡率升高ShinwellES,etal,InhaledCorticosteroidsforBronchopulmonaryDysplasia:AMeta-analysis.Pediatrics,2016,138(6).吸入二丙酸倍氯米松預(yù)防BPD二丙酸倍氯米松（QVAR）顆粒更小，容易進入下呼吸道，目前作為治療哮喘的藥物用于5歲以上哮喘應(yīng)用QVAR吸入預(yù)防BPD初步試驗納入38例患兒由于樣本量較小，難以得出有效結(jié)論KugelmanA,PeniakovM,ZangenS,etal.JPerinatol,2016

.局部使用激素+PS2016年Yeh等RCT試驗納入3個中心265例VLBW生后4h出現(xiàn)嚴重RDS需機械通氣及高濃度氧>50%干預(yù)組給PS100mg/kg混合布地奈德0.25mg/kg灌注對照組只給PS100mg/kg灌注治療，每8h一次持續(xù)至氧濃度降至0.3或者拔管，最多給藥6次結(jié)果干預(yù)組BPD與死亡聯(lián)合發(fā)生率顯著給藥需要插管，納入對象患BPD風(fēng)險更高，PS應(yīng)用劑量大，花費高YehTF,ChenCM,WuSY,etal.AmJRespirCritCareMed,2016,193(1):86-95七、激素防治BPD的問題與爭議激素防治早產(chǎn)兒BPD已有40年的歷史雖然臨床顯示較好的效果但有明顯的不良反應(yīng)一直存在問題和爭議DoyleLW,HallidayHL,EhrenkranzRA,etal.JPediatr,2014

.七、激素防治BPD的問題與爭議1、最適合的對象？2、最適合的時機？3、最適合的劑量？4、最適合的藥物：地塞米松或氫化可的松？5、最適合的途徑：全身應(yīng)用還是吸入？1、最適合的對象由于激素明顯不良反應(yīng)，新生兒使用激素原則：如非必須，不能使用，應(yīng)嚴格限制1、仍然依賴機械通氣的BPD早產(chǎn)兒2、已撤離呼吸機，改用無創(chuàng)通氣，不需要使用JefferiesAL.PaediatrChildHealth,2012,17(10):p.573-4.2、最適合的時機矛盾：越早使用，效果越好，但不良反應(yīng)越大應(yīng)根據(jù)BPD炎癥反應(yīng)的動態(tài)變化新生兒激素不良反應(yīng)的發(fā)育階段變化確定最適合的使用時機HallidayHL,EhrenkranzRA,DoyleLW.CochraneDatabaseSystRev.2003;(1):CD001144.HallidayHL,EhrenkranzRA,DoyleLW.CochraneDatabaseSystRev.2009;CD001145.HallidayHL,EhrenkranzRA,DoyleLW.CochraneDatabaseSystRev.2009;CD001146.激素對新生兒的不良反應(yīng)，與不同發(fā)育階段有關(guān)因不同胎齡、不同日齡而不同胎齡越小，日齡越小，不良反應(yīng)越大研究證據(jù)：早產(chǎn)兒生后1周內(nèi)，激素不良反應(yīng)最明確ShahSS,OhlssonA,HallidayH,ShahVS.Inhaledversussystemiccorticosteroidsforthetreatmentofchroniclungdiseaseinventilatedverylowbirthweightpreterminfants.CochraneDatabaseSystRev.2007;CD002057.新生兒激素不良反應(yīng)的發(fā)育階段變化新生兒激素不良反應(yīng)的發(fā)育階段變化2014年系統(tǒng)綜述納入29個RCT，共3750例早產(chǎn)兒生后早期使用激素，發(fā)現(xiàn)早期全身應(yīng)用激素可以顯著降低BPD與死亡聯(lián)合發(fā)生率，但早期全身應(yīng)用激素導(dǎo)致并發(fā)癥發(fā)生率顯著增加，包括：高血糖、高血壓、心肌肥厚、胃腸出血穿孔、發(fā)育遲緩、腦癱早期全身應(yīng)用激素弊大于利，故不推薦使用DoyleLW,EhrenkranzRA,HallidayHL.

CochraneDatabaseSystRev,2014

.最適合的時機1、日齡第1周肯定不使用2、日齡第2周炎癥反應(yīng)達高峰，使用激素效果比較好

但對胎齡＜28周仍太早3、日齡第2～4周使用，相對比較安全，效果也好4、日齡第4周后，或更晚，肺炎癥反應(yīng)高峰已過肺纖維化非常明顯，激素效果較差HallidayHL,EhrenkranzRA,DoyleLW.CochraneDatabaseSystRev.2009;CD001145.HallidayHL,EhrenkranzRA,DoyleLW.CochraneDatabaseSystRev.2009;CD001146.BPD病程發(fā)展1例尸檢，胎齡32周，出生體重1350克機械通氣后10天，胸片出現(xiàn)囊樣改變，第18天死亡兩肺廣泛纖維化，成纖維細胞增生支氣管及肺泡壁增厚，腺體增生廣泛的炎癥細胞浸潤3、最適合的劑量劑量大，效果好，但不良反應(yīng)也明顯劑量、效果、不良反應(yīng)，尋找平衡點即達到一定效果，不良反應(yīng)又可以接受最適合的劑量是多少？1980、1990年代使用的0.5mg高劑量，已被淘汰GrierDG,HallidayHL.Managementofbronchopulmonarydysplasiaininfants:guidelinesforcorticosteroiduse.[J].Drugs,2005,65(1):15-