妊娠期新生兒老人合理用藥

妊娠期新生兒老人合理用藥關(guān)于ThalidomideR-（+）中樞鎮(zhèn)靜S-（-）致畸性第一節(jié)妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

2023/1/12妊娠期藥物的吸收惡心、嘔吐等妊娠反應(yīng)影響藥物吸收受雌激素與孕激素調(diào)節(jié)，胃酸分泌減少，胃排空時(shí)間延長(zhǎng)、腸蠕動(dòng)減弱，口服藥物的吸收延緩，峰值后推、偏低皮膚粘膜等局部毛細(xì)血管開放，血流增加，皮膚粘膜等局部給藥吸收增加下肢循環(huán)不良，股靜脈區(qū)肌肉注射吸收下降2023/1/125妊娠期藥物的分布妊娠期孕婦血容量約增加40％-50％，體液總量平均增加8L，細(xì)胞外液增加，水溶性藥物被稀釋，用藥劑量應(yīng)增加妊娠后期，脂肪組織蓄積大增，脂溶性藥物分布增加，降低藥物濃度妊娠期白蛋白減少，蛋白結(jié)合部位被激素等占據(jù)，游離型增加，藥效增高藥物經(jīng)胎盤向胎兒的轉(zhuǎn)運(yùn)2023/1/12妊娠期藥物的代謝---減慢或加快妊娠期肝微粒體酶活性受誘導(dǎo)或抑制妊娠期高雌激素水平的影響，使膽汁郁積，藥物從肝清除速度減慢妊娠期苯妥英鈉等藥物羥化過程加快，可能與妊娠期間胎盤分泌的孕酮的影響有關(guān)茶堿代謝減慢，源于代謝酶受抑制2023/1/127妊娠期藥物的排泄---增加或減少腎小球?yàn)V過率增加約50％，主要從尿中排出的藥物腎排出的過程加快妊娠晚期仰臥位和妊高癥伴腎功能不全者，由腎排藥物排泄減慢減少，易蓄積，藥物作用延緩妊娠期UGT活性降低，結(jié)合性藥物減少，游離藥物增多、肝腸循環(huán)吸收增加妊高征：妊娠高血壓綜合征，浮腫、高血壓、蛋白尿2023/1/12藥物對(duì)妊娠的影響“全”“無”自然流產(chǎn)無影響分化，發(fā)育，形成易受影響，嚴(yán)重畸形有些器官未完全形成某些畸形（腭/生殖器）功能異常出生后生存適應(yīng)不良藥物2023/1/12妊娠期婦女用藥注意事項(xiàng)著床前期：可短療程服用少量治療藥物妊娠早期：胎兒最敏感，用藥特別慎重妊娠中晚期：生殖系統(tǒng)，牙齒分化晚，神經(jīng)系統(tǒng)持續(xù)發(fā)育故慎重用藥分娩期：哌替定，禁用嗎啡類明確診斷；權(quán)衡利弊；謹(jǐn)慎選擇和TDM；避免使用新藥和偏方等胎盤：母體-胎盤-胎兒第二節(jié)藥物對(duì)胎兒的影響一胎盤對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)2023/1/12胎盤屏障：血管合體膜，又稱胎盤膜隨妊娠進(jìn)展，厚度有25um變?yōu)?um，表面積增加，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)加快2023/1/12胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的方式被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：最主要(簡(jiǎn)單擴(kuò)散/濾過)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：氨基酸、水溶性維生素及鈣、鐵易化擴(kuò)散：載體，順梯度，不耗能

胞飲作用蛋白質(zhì)類、病毒及抗體等經(jīng)此種方式轉(zhuǎn)運(yùn)2023/1/1214藥物通過胎盤的影響因素藥物的脂溶性：脂溶性高，易通過藥物分子大?。悍肿恿啃∫淄ㄟ^藥物的離解程度：離子化低，通過多與蛋白的結(jié)合：結(jié)合多，通過少胎盤血流量：血流量增加利于藥物轉(zhuǎn)運(yùn)2023/1/12藥物在胎兒體內(nèi)的吸收胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)：是藥物的主要吸收方式，藥物由臍Ｖ→肝→胎兒全身羊膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物通過羊膜進(jìn)入羊水皮膚吸收妊12周胎兒吞飲吸收,“羊水腸道循環(huán)”二胎兒的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)2023/1/1216藥物在胎兒中的分布胎兒血漿蛋白少，進(jìn)入組織的藥物增多12周前，水溶性藥物分布較多，12周后脂溶性藥物脂肪分布增加肝、腦血流量大，藥物濃度高約60%～80%臍靜脈血入肝臟：胎兒肝臟首關(guān)效應(yīng)血腦屏障發(fā)育不全，藥物易進(jìn)入中樞母血，胎血，影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)2023/1/1217胎兒的藥物代謝肝臟代謝肝藥酶少、代謝低，乙醚、苯巴比妥等在胎兒的血液高于母體苯妥英鈉代謝為對(duì)羥基苯妥英鈉產(chǎn)生致畸作用，合并苯巴比妥肝藥酶被誘導(dǎo)，毒性加強(qiáng)肝外代謝：與成人相比，肝外代謝作用較大，主要在胎盤和腎上腺2023/1/12胎兒藥物的排泄妊娠11～14周胎兒開始腎排泄，但濾過率低；通過胎盤向母體轉(zhuǎn)運(yùn)是最終排泄腎排泄藥物或代謝物進(jìn)入羊水再吸收

藥物及其代謝產(chǎn)物通過代謝后極性和水溶性均增大，則胎盤排泄減少，在胎兒體內(nèi)蓄積致毒，如沙立度胺水溶性代謝產(chǎn)物2023/1/12致畸物質(zhì)毒物暴露造成胎兒永久性身體殘缺或功能損害，這種物質(zhì)稱為致畸物質(zhì)經(jīng)臨床實(shí)踐證明有致畸作用的藥物乙醇抗腫瘤藥：如白消安、氮芥、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、硫嘌呤抗生素：青霉胺、四環(huán)素、氯霉素等性甾體激素：如乙烯雌酚、氯米芬等2023/1/1220A類：動(dòng)物和臨床均未見對(duì)胎兒損害，最安全，如青霉素鈉（0.7%）B類：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有危害，但臨床未證實(shí)，如紅霉素、磺胺類（19%）C類：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)致畸或殺胚胎，但無臨床資料，如硫酸慶大霉素（66%）

D類：臨床對(duì)胎兒有危害，但療效肯定又無代替藥，如苯妥英鈉（7%）X類：對(duì)胎兒有危害，妊娠期禁用的藥物，如異維甲酸（7%）藥物對(duì)胎兒危害的分類標(biāo)準(zhǔn)2023/1/1221鎮(zhèn)痛藥：哌替啶麻醉藥：采用局麻或硬膜外麻引產(chǎn)和促分娩藥：縮宮素治療早產(chǎn)藥直接抑制子宮收縮：MgSO4、沙丁胺醇三分娩期臨床用藥2023/1/1222嗎啡致新生兒呼吸抑制；降低平滑肌張力，不宜應(yīng)用哌替啶對(duì)呼吸抑制較輕；提高平滑肌張力，不對(duì)抗縮宮素，不影響產(chǎn)程鎮(zhèn)痛藥的應(yīng)用2023/1/1223剖腹產(chǎn)時(shí)應(yīng)使用局部麻醉或硬脊膜外阻滯麻醉（截?cái)嘈月樽恚┞樽硭幍膽?yīng)用2023/1/1224麥角生物堿因能使子宮強(qiáng)直性收縮，而對(duì)宮體和宮頸無選擇性作用，僅用于產(chǎn)后出血和子宮復(fù)原縮宮素用于催產(chǎn)和引產(chǎn)時(shí)，也應(yīng)調(diào)整好劑量，防止子宮發(fā)生強(qiáng)直性收縮硫酸鎂、硝苯地平、沙丁胺醇等可抑制宮縮而治療早產(chǎn)子宮收縮藥和抑制藥的應(yīng)用2023/1/1225新生兒：從出生至生后28d的小兒第一節(jié)新生兒用藥特點(diǎn)2023/1/12第八章新生兒及兒童用藥新生兒藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)藥物吸收24-48h內(nèi)胃液Ph1-3，10天時(shí)近中性，后逐漸下降，2歲后達(dá)到成人水平腸道8倍于體長(zhǎng)，相對(duì)吸收面積大，藥物吸收增加膽汁少，脂溶性維生素吸收較差肌肉或皮下注射易形成硬結(jié)皮膚吸收好，可致毒性:如皮質(zhì)激素頭皮和四肢靜脈滴注或直腸給藥2023/1/12新生兒藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)藥物分布細(xì)胞外液多；脂肪少血漿蛋白少，結(jié)合率低，游離血藥濃度高，易發(fā)生毒性腦組織脂質(zhì)豐富，血腦屏障發(fā)育不全，易發(fā)中樞系統(tǒng)不良反應(yīng)分娩前一周使用苯巴比妥，則可防高膽紅素血癥2023/1/12新生兒藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)藥物代謝I相酶7天達(dá)到正常水平II相酶2個(gè)月正常:影響吲哚美辛、水楊酸、氯霉素等代謝，如氯霉素導(dǎo)致灰嬰綜合征硫酸化結(jié)合好，可代償對(duì)乙酰氨基酚排泄遺傳性G6PDH缺乏易發(fā)生溶血性貧血2023/1/12G6PDH↓GlucoseG-6-PATPADP6-PGAcidNADPNADPH↓GSSGGSH↓H2O2H2O溶血性貧血(蠶豆病Hemolyticanemia)氧化劑磺胺類維生素K伯氨喹

苯胺類蠶豆遺傳缺陷損傷紅細(xì)胞膜藥物排泄按體表面積計(jì)算，腎小球?yàn)V過率和腎小管藥物分泌率僅為成人的30和20%，腎臟排泄的藥物消除減慢，藥物濃度升高酸、堿與水、鹽代謝調(diào)節(jié)能力差，利尿劑易致酸堿及水鹽平衡失調(diào)小兒腎功能1個(gè)月后發(fā)育迅速，1年后甚至超過成人，按照日齡調(diào)整劑量新生兒藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)新生兒藥效學(xué)特點(diǎn)2023/1/121．藥物敏感性增高：中樞系統(tǒng)發(fā)育較遲，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物敏感2．易發(fā)生智力發(fā)育障礙 長(zhǎng)期應(yīng)用中樞抑制藥，可抑制小兒學(xué)習(xí)和記憶功能3．毒性反應(yīng)：新生兒血腦屏障發(fā)育未完善抗組胺藥、氨茶堿、阿托品致昏迷及驚厥氨基苷類抗生素引起第8對(duì)腦神經(jīng)損傷四環(huán)素、維生素A致顱內(nèi)壓增高中樞神經(jīng)系統(tǒng)2023/1/121．水、電解質(zhì)平衡 對(duì)瀉藥和利尿藥特別敏感，易致失水2．鈣鹽代謝：鈣鹽代謝旺盛，易受影響皮質(zhì)激素減少鈣吸收，影響骨質(zhì)鈣鹽代謝，如加快骨骼融合，抑制骨骼生長(zhǎng)四環(huán)素與鈣鹽形成絡(luò)合物致“四環(huán)素牙”水鹽代謝2023/1/121．葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏多在小兒期間首次用藥時(shí)才發(fā)現(xiàn)。對(duì)如磺胺藥、抗瘧藥、硝基呋喃類抗菌藥、對(duì)乙酰氨基酚及砜類抗麻風(fēng)藥等可出現(xiàn)溶血反應(yīng)2．其他酶缺乏乙?；溉狈?異煙肼滅活緩慢對(duì)位羥化化酶不足,苯妥英鈉滅活減慢遺傳性疾病2023/1/121．影響內(nèi)分泌人參、蜂皇漿影響促性腺激素分泌，影響性征發(fā)育糖皮質(zhì)激素可對(duì)抗生長(zhǎng)激素，抑制兒童生長(zhǎng)發(fā)育2．影響營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收致惡心的藥物、抗膽堿藥使小兒食欲下降廣譜抗生素等可致維生素的吸收障礙抗葉酸藥影響小兒身體及智力發(fā)育內(nèi)分泌及營(yíng)養(yǎng)2023/1/12新生兒體內(nèi)有來自母體的一些免疫球蛋白，6個(gè)月以后逐漸消失微生物感染對(duì)抗體產(chǎn)生有促進(jìn)作用；常用抗生素削弱嬰幼兒抗感染能力變態(tài)反應(yīng)是經(jīng)過后天接觸后獲得，首次用藥不致發(fā)生，因此新生兒注射青霉素前不需作過敏皮試新生兒免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟；藥物過敏反應(yīng)的首次發(fā)生多在幼兒及兒童免疫反應(yīng)2023/1/122023/1/1238第九章老年人的用藥問題胃粘膜萎縮，胃酸降低，pH值升高；胃腸道吸收表面積減少；胃腸活動(dòng)降低載體蛋白合成分泌減少，主動(dòng)吸收減少胃腸及肝血流下降；藥物吸收降低和肝臟首過效應(yīng)降低肌肉萎縮，血流減少，致肌肉和皮下注射吸收下降，不宜用于急救2023/1/12第三節(jié)老年人藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)的特點(diǎn)老年人藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)吸收（absorption）機(jī)體水分絕對(duì)量和相對(duì)量下降，精瘦組織減少，脂肪組織增加；水溶性藥物和脂溶性藥物表現(xiàn)為不同變化老年人血漿蛋白減少，血漿蛋白結(jié)合率高的藥物游離濃度升高，藥理效應(yīng)增強(qiáng)2023/1/12分布（distribution）代謝(metabolism)2023/1/12首關(guān)效應(yīng)降低消除半衰期延長(zhǎng)藥物暴露增加老年人肝微粒體酶不易被誘導(dǎo)II相代謝酶不受年齡影響乙醇脫氫酶，乙?；覆粶p慢42排泄(excretion)

2023/1/12老年化對(duì)藥動(dòng)學(xué)影響2023/1/12過程生理性改變臨床意義吸收胃pH增高；小腸表面積縮小老化對(duì)吸收變化影響很少（無臨床意義）分布體液減少,肌肉減少,脂肪增加血清白蛋白減少體液內(nèi)藥物濃度增高；脂溶性藥分布增加，半衰期延長(zhǎng)高蛋白結(jié)合的酸性藥游離濃度增加肝內(nèi)代謝肝實(shí)質(zhì)組織減少；肝血流量減少首過效應(yīng)降低；肝代謝個(gè)體差異變大腎清除腎血流減少；腎濾過率減少腎清除減少；個(gè)體差別顯著老年人藥效學(xué)特點(diǎn)2023/1/12對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥敏感性對(duì)心血管系統(tǒng)藥物反應(yīng)性內(nèi)分泌系統(tǒng)變化對(duì)藥效學(xué)的影響免疫系統(tǒng)變化對(duì)藥效學(xué)的影響藥物不良反應(yīng)與藥物相互作用老化對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥效的影響2023/1/12腦萎縮，皮質(zhì)優(yōu)明顯；神經(jīng)遞質(zhì)代謝與傳遞減弱；腦循環(huán)血管阻力增加；血腦屏障通透性增加藥物作用老化的影響地西泮急性鎮(zhèn)靜↑氟哌啶醇急性鎮(zhèn)靜咪達(dá)唑侖腦電圖活性↑替馬西泮鎮(zhèn)靜↑三唑侖精神運(yùn)動(dòng)活性↑循環(huán)功能和自我調(diào)節(jié)功能減退，壓力感受器和化學(xué)感受器弱化血管收縮舒張功能下降，降壓藥、利尿藥等易引起直立性低血壓腺苷環(huán)化酶和β-受體數(shù)量及親和力下降，β-阻滯劑負(fù)性心率作用減弱肝臟凝血因子合成減弱，抗凝藥易引起持久凝血障礙或自發(fā)性內(nèi)出血心血管系統(tǒng)變化對(duì)藥物反應(yīng)性47糖皮質(zhì)激素蛋白質(zhì)異化作用強(qiáng)老年人大腦對(duì)低血糖的耐受能力下降雌激素減少致更年期，補(bǔ)充雌激素可緩解不適癥狀和骨質(zhì)疏松；過量雌激素可致乳腺癌2023/1/12內(nèi)分泌系統(tǒng)變化對(duì)藥效學(xué)的影響48老年人T細(xì)胞、B細(xì)胞功能降低自身防御功能損害，可適當(dāng)增加抗微生物感染藥物劑量和療程老年人對(duì)藥源性變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生率并不因免疫功能下降而降低2023/1/12免疫系統(tǒng)變化對(duì)藥效學(xué)的影響藥物不良反應(yīng)增多2023/1/12多病同治，多藥同用；藥物-藥物互相作用復(fù)雜老年人對(duì)藥物的敏感性增加而耐受性普遍下降依從性下降常見藥動(dòng)學(xué)相互作用（DDI）2023/1/1250機(jī)理藥物相互作用藥物影響吸收減少地高辛考來烯胺、考來替泊降低地高辛作用胃腸排空多數(shù)藥甲氧氯普胺抗膽堿能制劑增加吸收減低吸收蛋白結(jié)合華法令阿斯匹林、呋塞米增強(qiáng)抗凝抑制代謝華法令茶堿西米替丁、奧美拉唑、甲硝唑、紅霉素等增強(qiáng)抗凝茶堿中毒誘導(dǎo)藥物華法令茶堿巴比妥鹽、利福平、卡馬西林，苯妥英、吸煙減少抗凝呼吸困難腎臟排泄甲氨喋呤水楊酸鹽、青霉素、丙磺舒、其它有機(jī)酸甲氨喋呤中毒2023/1/1251常