伏格列波糖VS阿卡波糖

伏格列波糖VS

阿卡波糖天津武田制藥有限公司僅限內(nèi)部使用1編輯ppt目錄說明書適應(yīng)癥療效化學(xué)結(jié)構(gòu)及作用機制1234指南推薦2編輯pptα-糖苷酶抑制劑的發(fā)展歷程RODNEYH.TAYLOR.ProceedingsoftheNutritionSociety(1991)50,399-408JMedChem(1987)29,1038-1046醫(yī)藥品インタビューフォーム（日本標準商品分類番號:873969）.2012年2月改訂第5版20世紀30s20世紀70-80s20世紀90s今天掀起了阻斷碳水化合物消化吸收的研究熱潮研究方向：能量攝入控制與減肥三個進步：1970s：蛋白制劑的淀粉酶阻斷劑1973：阿卡波糖1981：伏格列波糖研究方向：減肥與抗糖尿病α-糖苷酶抑制劑正式作為降糖藥物上市α-糖苷酶抑制劑已經(jīng)成為控制餐后血糖的理想藥物3編輯ppt阿卡波糖同時抑制淀粉酶和糖苷酶RODNEYH.TAYLOR.ProceedingsoftheNutritionSociety(1991)50,399-408GlucobayIFinJapan.2001TheJapanChemicalJournalForumandJohnWiley&Sons,IncSCIENCE(1983)219,393-3951973年，Bayer發(fā)明阿卡波糖比蛋白制劑穩(wěn)定性高對淀粉酶和糖苷酶都有抑制作用副作用相比蛋白制劑略有減輕C7N氨基環(huán)醇阿卡波糖（1973）1970s淀粉酶抑制劑作為減肥藥在世界范圍內(nèi)流行，具有廣闊的市場淀粉酶抑制劑是一種蛋白制劑，在腸內(nèi)易分解蛋白易分解減肥效果不明顯抑制淀粉酶胃腸道副反應(yīng)多4編輯ppt分子鏈越短，對糖苷酶抑制越強研究表明:井崗胺是抑制α-糖苷酶/淀粉酶的核心結(jié)構(gòu)分子鏈越長，對α-淀粉酶的抑制效果越強分子鏈越短，對α-糖苷酶的抑制效果越強RODNEYH.TAYLOR.ProceedingsoftheNutritionSociety(1991)50,399-408PengGeng.NatProdResDev(2012)24,848-855阿卡波糖（1973）C7N氨基環(huán)醇家族化合物是一類由放線菌產(chǎn)生的天然化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)中一般都包含一個不飽和氨基環(huán)醇基團—井崗胺（Valienamine），井崗胺賦予該家族化合物多種生物活性，其中最主要的是α-糖苷酶/淀粉酶抑制劑活性。井崗胺井崗胺5編輯ppt1970s：Valienamine（井崗胺）發(fā)現(xiàn)井崗霉素土壤降解產(chǎn)物井崗胺具有α-GI活性1981：Valiolamine（井岡霉醇胺）分離出活性更強的α-GI1981：成功化學(xué)合成伏格列波糖麥芽糖酶蔗糖酶武田研發(fā)方向：更短的分子鏈，更穩(wěn)定的分子結(jié)構(gòu)RODNEYH.TAYLOR.ProceedingsoftheNutritionSociety(1991)50,399-408JMedChem(1987)29,1038-1046JTakedaRes,Lab(1993)52,1-26IC50#

（mol/L）酶抑制活性增強1943：Validamycin（井岡霉素）從放線菌培養(yǎng)液中分離出井岡霉素3.4

×10-45.3

×10-52.2

×10-6

4.9

×10-81.5

×10-9

4.6

×10-9#IC50-被抑制一半時抑制劑的濃度6編輯ppt伏格列波糖是不斷優(yōu)化制劑的成果PengGeng.NatProdResDev(2012)24,848-855醫(yī)藥品インタビューフォーム（日本標準商品分類番號：873969）.2012年2月改訂第5版JMedChem(1987)29,1038-10461970s1973阿卡波糖Formmer等從放線菌AcetinoplanesstrainSE50培養(yǎng)液中提取出阿卡波糖分離得到的阿卡波糖[拜耳藥品著手開發(fā)抑制糖分消化吸收的藥物；從井崗霉素的土壤降解產(chǎn)物中，發(fā)現(xiàn)具有α-葡萄糖苷酶抑制作用的物質(zhì)-井崗胺，開始進行化合物優(yōu)化Valinamine1981經(jīng)化學(xué)轉(zhuǎn)換，得到倍欣的前提物質(zhì)Valionamine經(jīng)化學(xué)合成得到AO-128：伏格列波糖Voglibose7編輯ppt伏格列波糖：更優(yōu)秀的化合物分子鏈更短酶抑制強度更高結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定伏格列波糖阿卡波糖8編輯ppt伏格列波糖：更理想的糖苷酶抑制劑非蛋白制劑藥物1973年Bayer發(fā)現(xiàn)阿卡波糖非蛋白制劑+非淀粉酶抑制劑藥物Takeda：1981年成功合成倍欣?

對糖苷酶選擇性高

結(jié)構(gòu)非常穩(wěn)定，體內(nèi)不分解RODNEYH.TAYLOR.ProceedingsoftheNutritionSociety(1991)50,399-408醫(yī)藥品インタビューフォーム（日本標準商品分類番號：873969）.2012年2月改訂第5版JMedChem(1987)29,1038-1046C7N氨基環(huán)醇1970s淀粉酶抑制劑作為減肥藥在世界范圍內(nèi)流行，具有廣闊的市場淀粉酶抑制劑是一種蛋白制劑，在腸內(nèi)易分解蛋白易分解抑制作用弱抑制淀粉酶胃腸道副反應(yīng)多9編輯pptα-糖苷酶的作用是單糖產(chǎn)生的關(guān)鍵和最后環(huán)節(jié)/wiki/Acid_%CE%B1-glucosidase/wiki/Alpha-Amylase為葡萄糖G多糖寡糖雙糖α-糖苷酶寡糖寡糖或雙糖經(jīng)α-糖苷酶多次作用直至全部水解為葡萄糖GGGGGGGGGGG多糖α-淀粉酶寡糖麥芽糖α-淀粉酶只在底物淀粉水平起一次作用且不會產(chǎn)生葡萄糖α-糖苷酶作用在單糖產(chǎn)生的各個環(huán)節(jié)10編輯ppt抑制α-糖苷酶是治療糖尿病的重要手段而非淀粉酶中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南2010版

理想的糖苷酶抑制劑通過抑制小腸上部葡萄糖的吸收從而降低餐后血糖11編輯ppt伏格列波糖高選擇性抑制糖苷酶，對淀粉酶作用甚微半抑濃度*（IC50）（mmo/L）10-910-810-710-610-510-410-26.4×10-97.3×10-710-110-31.2×10-51.7×10-63.9×10-9>4.5×10-2伏格列波糖阿卡波糖麥芽糖酶#蔗糖酶#α-淀粉酶*IC50數(shù)值越小，藥物越容易與酶結(jié)合，抑制作用也就越強#麥芽糖酶與蔗糖酶均屬于α-糖苷酶小高裕之（武田薬品）.日本栄養(yǎng)?食糧學(xué)會誌(1992)45,2712編輯ppt糖苷酶附著于小腸上皮微絨毛糖苷酶不進入消化道管腔附著于微絨毛上遍布整段小腸胰淀粉酶(由胰腺分泌入小腸）受食物攝入的刺激持續(xù)大量分泌

13編輯ppt伏格列波糖抑制特點：劑量越大，抑制越強小劑量倍欣?：與小腸上半段的糖苷酶緊密結(jié)合劑量增加時：與≥2/3小腸的糖苷酶緊密結(jié)合大劑量倍欣?：與小腸粘膜的幾乎所有糖苷酶緊密結(jié)合倍欣?劑量越大，占據(jù)的小腸內(nèi)糖苷酶越多，發(fā)揮越強的糖苷酶抑制作用倍欣?研究報告-武田內(nèi)部資料14編輯ppt大劑量伏格列波糖幾乎能完全抑制碳水化合物吸收小劑量倍欣?：與小腸上半段的糖苷酶緊密結(jié)合劑量增加時：與≥2/3小腸的糖苷酶緊密結(jié)合大劑量倍欣?：與小腸粘膜的幾乎所有糖苷酶緊密結(jié)合0.2-0.3mg部分抑制，延緩吸收0.5mg以上幾乎全面抑制主要抑制小腸上半段的吸收，有效降低餐后血糖進入大腸的糖分少，且被乳酸菌分解而產(chǎn)氣少，胃腸道副作用少幾乎全面抑制碳水化合物在小腸的吸收體重下降明顯倍欣?研究報告-武田內(nèi)部資料15編輯ppt伏格列波糖0.2-0.3mg：療效佳而副作用少單次用量(例數(shù))80604020100204060801000.05mg(133)0.1mg(115)0.2mg(699)0.3mg(266)0.5mg(35)1.0mg(52)2.0mg(22)有效率(%)消化道癥狀*的發(fā)生率(%)*消化道癥狀包括排氣增加、腹脹、腹瀉等消化道不良反應(yīng)倍欣?上市前實驗性分析73%80%8.4%10.9%最佳劑量范圍16編輯ppt阿卡波糖同時抑制淀粉酶和糖苷酶

因此降糖作用比伏格列波糖強嗎？17編輯ppt淀粉酶大量分泌并進入腸腔流動

難以被阿卡波糖全部抑制18編輯ppt酶Ki（抑制常數(shù)）*（M）伏格列波糖阿卡波糖麥芽糖酶1.5×10-93.6×10-7異麥芽糖酶7.0×10-93.7×10-5蔗糖酶1.6×10-94.1×10-7Ki

即抑制常數(shù)，表示酶-抑制劑復(fù)合物的離解常數(shù)抑制作用越強，Ki

越小阿卡波糖結(jié)合糖苷酶的親和力

遠弱于伏格列波糖小高裕之（武田薬品）.日本栄養(yǎng)?食糧學(xué)會誌(1992)45,2719編輯ppt阿卡波糖對糖苷酶的抑制強度遠低于伏格列波糖半抑濃度*（IC50）（M）10-910-810-710-610-510-410-26.4×10-97.3×10-710-110-31.2×10-51.7×10-63.9×10-9>4.5×10-2倍欣?阿卡波糖麥芽糖酶蔗糖酶α-淀粉酶*IC50數(shù)值越小，藥物越容易與酶結(jié)合，抑制作用也就越強。小高裕之（武田薬品）.日本栄養(yǎng)?食糧學(xué)會誌(1992)45,2720編輯ppt阿卡波糖劑量大于50mgtid時

抑制更多淀粉酶產(chǎn)生副作用，但療效未增加VandeLaarFA,LucassenPLBJ,AkkermansRP,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005Apr18;(2):CD003639.對30項阿卡波糖的試驗進行系統(tǒng)分析-0.5-1.025mgtid50mgtid100mgtid200mgtid300mgtid-0.5-0.9-0.8-0.8-0.8相對應(yīng)的副反應(yīng)OR值（vs安慰劑）1.62.9

4.1

7.0

8.3HbA1c降低（%）21編輯ppt伏格列波糖強效抑制單糖產(chǎn)生的最終環(huán)節(jié)

有效抑制單糖吸收/wiki/Acid_%CE%B1-glucosidase/wiki/Alpha-Amylase為葡萄糖G多糖寡糖雙糖α-糖苷酶寡糖寡糖或雙糖經(jīng)α-糖苷酶多次作用直至全部水解為葡萄糖GGGGGGGGGGG多糖α-淀粉酶寡糖麥芽糖α-淀粉酶只在底物淀粉水平起一次作用且不會產(chǎn)生葡萄糖α-糖苷酶作用在單糖產(chǎn)生的各個環(huán)節(jié)22編輯ppt目錄說明書適應(yīng)癥療效化學(xué)結(jié)構(gòu)及作用機制1234指南推薦23編輯ppt8.7±0.98.8±1.1HbA1C（%）3/99/47.2±5.27.4±7.6病程（年）23.9±3.224.5±3.3BMI（kg/m2）59±1159±10年齡12（6/6）13（7/6）n（♂/♀）伏格列波糖拜唐蘋?拜唐蘋?伏格列波糖拜唐蘋?拜唐蘋?伏格列波糖

伏格列波糖

2周3周4周：測定血糖日間變化拜唐蘋?（300mg/日）伏格列波糖（0.6mg/日）伏格列波糖（0.6mg/日）拜唐蘋?（300mg/日）交叉試驗證實：

伏格列波糖(0.2mg)與阿卡波糖(100mg)療效一致阿部隆三(太田西ノ內(nèi)病院?糖尿病センター).第41回日本糖尿病學(xué)會、98.5和歌山以前治療（Diet/SU）試驗設(shè)計：對于使用飲食控制和磺脲類治療血糖控制不理想的25例患者使用伏格列波糖或阿卡波糖進行交叉試驗人群基線特征24編輯ppt阿卡波糖治療1周后倍欣?早餐前2hr后午餐前晚餐前2hr后2hr后就寢時*p<0.052Wvs3W2W3W4W〔阿卡波糖〕〔伏格列波糖〕〔服用前〕（n=13）**交叉試驗證實：

伏格列波糖(0.2mg)與阿卡波糖(100mg)療效一致

使用阿卡波糖后餐后血糖較使用前明顯降低，而換用倍欣?后血糖仍然維持低水平，與應(yīng)用阿卡波糖時無明顯差異阿部隆三(太田西ノ內(nèi)病院?糖尿病センター).第41回日本糖尿病學(xué)會、98.5和歌山血糖水平(mmol/L)121086425編輯ppt倍欣?治療1周后

阿卡波糖使用倍欣?的患者餐后血糖較使用前明顯降低，而換用阿卡波糖后血糖仍然維持低水平，并無進一步下降交叉試驗證實：

伏格列波糖(0.2mg)與阿卡波糖(100mg)療效一致

（n=12）***2W3W4W〔伏格列波糖〕〔阿卡波糖〕〔服用前〕血糖水平早餐前2hr后午餐前晚餐前2hr后2hr后就寢時**p<0.01,*p<0.052Wvs3W阿部隆三(太田西ノ內(nèi)病院?糖尿病センター).第41回日本糖尿病學(xué)會、98.5和歌山1210864(mmol/L)26編輯ppt11例2型糖尿病患者，服用阿卡波糖300mg/日12周以上，變更為倍欣?0.6mg/日前后12周，其它處方并無變更（全部為與磺脲類藥合用病例）。以此11病例為對象，研究長達20周的HbA1C的變化。（%）9.08.07.06.0Mean±SDHbA1C41612208-4-12-80阿卡波糖300mg/日

?伏格列波糖0.6mg/日處方變更后（周）轉(zhuǎn)換試驗證實：

伏格列波糖(0.2mg)的降糖效果與阿卡波糖(100mg)一致YazawaKatsuya.

etal.HospitalMedicine.2000;26(87).27編輯ppt頭對頭研究證實：

伏格列波糖(0.3mg)vs.阿卡波糖(100mg)起效更快、更強谷沢克彌(県立岐阜病院?薬剤部).県立岐阜病院年報(20002),55-61**********4周8周12周16周20周-0.4-0.8-1.2-1.8（%）△HbA1C(%)伏格列波糖組（n=18）阿卡波糖組（n=19）**

p<0.01；*

p<0.05vs0周，

#

p<0.05(組間比較)阿卡波糖在服用后的第12周開始對HbA1c有統(tǒng)計學(xué)意義，而倍欣?在服用后第8周時即出現(xiàn)了顯著改變，P值具有更顯著性差異

#

28編輯ppt目錄說明書適應(yīng)癥療效化學(xué)結(jié)構(gòu)及作用機制1234指南推薦29編輯pptDPP-IV抑制劑TZDs促泌劑（磺脲及格列奈）雙胍類倍欣?阿卡波糖原型及代謝物共35%入血與小腸上皮細胞刷狀緣上的糖苷酶緊密結(jié)合經(jīng)腎臟排泄經(jīng)糞便排泄大部分口服降糖藥會經(jīng)腎臟排泄30編輯ppt伏格列波糖：完全不吸收入血1.來自倍欣?說明書（中國）2.來自拜唐蘋?說明書（中國）1231編輯ppt倍欣?Vs.阿卡波糖1、治療劑量下，不吸收入血，

不經(jīng)腎排出2、腎功能不全者無需調(diào)整3、嚴重腎功能不全不推薦使用

倍欣?1、治療劑量下，1-2%吸收入

血，經(jīng)腎臟代謝2、加上代謝產(chǎn)物共占服藥劑量的35%經(jīng)腎代謝2、嚴重腎功能損害患者禁用（肌酐清除率<25ml/min）阿卡波糖*伏格列波糖：腎臟