氟喹諾酮-從抗菌藥到降血脂新藥的發(fā)現(xiàn)教學(xué)內(nèi)容

氟喹諾酮-從抗菌藥到降血脂新藥的發(fā)現(xiàn)心血管疾病概況全球每年1200-1600萬人死于心血管病和腦中風(fēng)高血脂癥引起的動(dòng)脈粥樣硬化是造成冠心病，高血壓和腦血管疾病的主要原因我國高血脂癥的患者超過7500萬，隨人口老齡化的嚴(yán)重，患者還在增加降血脂藥物已成為全球第一類暢銷藥物高血脂：膽固醇，甘油三酯脂蛋白分類乳糜微粒(CM)d<0.94g/ml極低密度脂蛋白(VLDL)d＝1.006~0.94低密度脂蛋白(LDL)d=1.006~1.063，LDL越高，動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)越大高密度脂蛋白(HDL)d>1.063，HDL越高，動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)越小降血脂藥物的分類3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMGCoA)還原酶抑制劑（他?。?，占降血脂藥物市場的90％以上，作用于膽固醇的合成，明顯降低LDL膽固醇吸收抑制劑：依替米貝纖維酸衍生物，“貝特”，降TG，升HDL膽酸螯合劑：離子交換樹脂煙酸上市的他汀藥物阿托伐他汀:bestinclass年份銷售額（億美元）1997上市199818199940200050200164200279200310320041082005121200613620071352008137200912320101292011125201239.45他汀類藥物作用機(jī)制HMG-CoAreductaseHMG-CoARedactaseInhibitor他汀類藥物構(gòu)效關(guān)系側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)改造3,5-二羥基戊酸或內(nèi)酯是藥效團(tuán)，手性碳原子3R,5S(碳鏈為雙鍵)，3R,5R(碳鏈為單鍵)氟伐他汀為順式異構(gòu)體，(3R,5S)有藥理活性，(3S,5R)無藥理活性，其它藥物為單一異構(gòu)體開環(huán)羧酸的活性優(yōu)于內(nèi)酯連接鏈的結(jié)構(gòu)改造必須兩個(gè)碳，增加或減少活性下降CH2CH2,CH=CH,有活性C≡C或OCH2沒有活性CH=CH，trans-活性優(yōu)于cis-活性母環(huán):六氫萘不是必需基團(tuán)全合成他?。哼胚?吡咯,嘧啶,喹啉藥核基團(tuán)的兩個(gè)鄰位有對氟苯基和異丙基或環(huán)丙基藥物作用的選擇性特異性毒性：橫紋肌肝臟是藥效的靶器官，藥物進(jìn)入肝臟有主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制藥物進(jìn)入肌細(xì)胞靠被動(dòng)擴(kuò)散高親脂性有利于被動(dòng)擴(kuò)散肝選擇性：合適的親脂性/親水性，通過母環(huán)的結(jié)構(gòu)修飾實(shí)現(xiàn)氟喹諾酮抗菌藥的發(fā)現(xiàn)歷史氟喹諾酮:6位引入F,可顯著提高對DNA促旋酶的抑制作用和體外抗菌作用上市藥物22個(gè)：諾氟沙星，培氟沙星，環(huán)丙沙星，氧氟沙星，依諾沙星，洛美沙星，托氟沙星，氟羅沙星，盧氟沙星，那氟沙星，左氟沙星，司氟沙星，曲伐沙星，加替沙星，莫西沙星，帕珠沙星，吉米沙星，巴洛沙星，普利沙星，加雷沙星，西他沙星，安妥沙星獸藥6個(gè)：達(dá)諾沙星，二氟沙星，恩氟沙星，麻保沙星，奧比沙星，沙拉沙星

本課題組對氟喹諾酮的結(jié)構(gòu)改造氟喹諾酮環(huán)的親核取代反應(yīng)(SNAR)ZhenfaZhang,WeichengZhou.TetrahedronLett2005,46:3855Zhenfazhang,WeichengZhou,AizhenYu.BioorgMedChem

Lett2004,14:393ZhenfaZhang,AizhenYu,WeichengZhou.BioorgMedChem2007,15:7274張貞發(fā)，周偉澄.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志2002,33:209本課題組對氟喹諾酮SNAR的研究XiangMa,WeichengZhou,RetoBrun.BioorgMedChemLett2009,19:986本課題組對氟喹諾酮SNAR的研究ZhengyanCai,WeichengZhou,LixinSun.BioorgMedChem2007,15:7809ZhengyanCai,WeichengZhou,LuyongZhang.JChinPharmSci2010,19:15QunHao,ZhengyanCai,WeichengZhou.ChemBiolDrugDes2011,78:730本課題組對氟喹諾酮SNAR的研究ShikuiZhao,WeichengZhou,JunLiu.BioorgMedChem2009,17:7915ShikuiZhao,WeichengZhou.SynCommun2011,41:20

匹伐他汀先導(dǎo)化合物目標(biāo)化合物本課題組對他汀類的結(jié)構(gòu)改造首次發(fā)現(xiàn)4-取代苯硫(氧、氮)基喹啉類衍生物，具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)X=O,S,N，可保持或增強(qiáng)其活性，抑制酶活性：S≥O>N實(shí)現(xiàn)肝選擇性，通過母環(huán)的結(jié)構(gòu)修飾合適的親脂性/親水性19SIPI-4884SIPI-4887活性化合物R=H,CH(CH3)2,cyclopropylR’=H,F.Cl,CH3OCH3,CH(CH3)2(O,S,N)化學(xué)合成SIPI-4887QunHao,JingPan,YongjiaLi,ZhengyanCaiandWeichengZhou.OrgProcessResDev2013,17:921-926

體外抑制HMGCoA還原酶的IC50編號(hào)IC50(μM)編號(hào)IC50(μM)瑞舒伐他汀9.03SIPI-481710.67匹伐他汀10.67SIPI-482511.94阿托伐他汀13.22SIPI-481212.65氟伐他汀21.21SIPI-480814.15SIPI-48881.24SIPI-480915.37SIPI-48863.21SIPI-483715.75SIPI-48593.64SIPI-481318.56SIPI-48834.35SIPI-48874.41SIPI-48847.93

SIPI-48859.17

SIPI-48589.24

SIPI-48899.28

SIPI-488210.60

SIPI-4884對HMGCoA還原酶的抑制作用明顯優(yōu)于現(xiàn)有藥物

劑量TCTGHDL-CLDL-CH/L正常組12.42±4.050.57±0.144.73±1.038.25±3.530.71±0.42阿托伐他汀組206.51±1.61**0.76±0.394.39±0.862.51±1.14**2.19±1.46*SIPI-4888511.64±3.670.74±0.356.63±1.32**6.40±3.271.15±0.31*207.61±1.62**0.96±0.784.66±1.203.62±1.53**1.44±0.59*SIPI-488658.65±2.48*0.70±0.214.89±1.164.61±2.06*1.21±0.45*208.66±0.99*4.47±7.064.74±1.573.66±1.45**1.37±0.25**SIPI-485959.66±3.691.95±3.995.35±1.975.07±3.021.29±0.682010.55±5.650.58±0.285.35±1.566.40±4.961.06±0.37SIPI-488358.72±3.570.59±0.135.84±1.693.99±2.95*1.91±0.76*208.05±0.78**0.51±0.255.31±0.683.63±0.81**1.54±0.42**SIPI-4887511.16±3.260.53±0.236.61±0.80**6.33±3.041.23±0.46*207.54±1.96**1.46±1.484.93±0.992.73±1.62**2.19±0.90**SIPI-488459.11±3.891.50±1.02*4.75±0.783.46±2.09**1.58±0.42**205.57±2.41**0.45±0.273.37±1.531.94±1.30**2.21±0.65**SIPI-488559.75±5.531.24±1.114.98±1.585.16±4.611.56±0.79*209.18±3.721.26±0.60**4.98±0.954.08±2.75*1.54±0.63**SIPI-4858511.63±4.200.56±0.164.98±1.585.16±4.611.24±0.60208.53±1.81*0.42±0.184.98±0.954.08±2.75*1.33±0.53*SIPI-4889512.40±7.700.54±0.196.32±1.386.51±3.53*1.43±0.77*206.25±2.52**0.97±0.945.06±0.914.30±1.65*2.11±0.92**SIPI-4882514.13±4.290.56±0.176.21±1.856.75±5.970.92±0.45208.88±3.270.35±0.07**3.77±1.042.52±2.16**1.79±0.72**高血脂鵪鶉模型的降血脂藥效學(xué)n=8SIPI-4884在鵪鶉模型顯著的降血脂作用

-58.1%-76.5%-69.6%-26.7%-55.1%-47.6%2.2fold3.1fold3.08fold**:p<0.01;*:p<0.05豚鼠模型:SIPI-4884作用特點(diǎn)優(yōu)于阿托伐他汀SIPI4884可選擇性地降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，對高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)沒有影響阿托伐他汀組，降低LDL-C的同時(shí)，也降低了HDL-C提示SIPI-4884具有優(yōu)于阿托伐他汀的作用特點(diǎn)

-40.1%-56.2%-48.7%-68.8%1.9倍1.2倍SIPI4887對兔動(dòng)脈粥樣硬化模型血清CHO的影響

分組劑量（mg/kg）NCHO（mmol/L）造模前造模8周給藥4周給藥6周給藥8周正常/80.86±0.440.68±0.29**0.51±0.17**0.86±0.16**0.66±0.11**模型/100.87±0.3237.97±15.5840.51±13.3932.10±7.5437.27±10.32阿托伐他汀380.87±0.3036.21±11.6830.64±5.49*24.25±5.75*23.68±6.08**SIPI-48871.5100.94±0.3736.08±11.8937.10±7.1928.42±6.3129.66±8.773100.92±0.2736.76±11.7628.80±7.20*22.99±6.41**22.79±8.79**6100.92±0.2336.98±11.8424.79±7.48**19.43±5.07**19.23±8.55***P<0.05，**P<0.01，與模型組比較SIPI4887對兔動(dòng)脈粥樣硬化模型LDL-C的影響分組劑量（mg/kg）NLDL-C（mmol/L）造模前造模4周造模8周給藥2周給藥4周給藥6周給藥8周正常/80.32±0.240.36±0.11**0.20±0.14**0.24±0.08**0.17±0.09**0.18±0.04**0.15±0.04**模型/100.34±0.2316.53±5.4630.69±15.2730.48±10.6133.74±10.9826.70±8.0827.91±8.05阿托伐他汀380.34±0.1615.09±5.2728.67±9.6223.46±6.1525.47±5.37*19.72±5.76*18.57±6.50*SIPI-48871.5100.38±0.1813.90±5.6728.00±9.1624.75±7.1731.81±6.3223.68±5.8421.51±6.093100.36±0.1417.60±7.6928.61±11.3821.95±7.34*23.72±6.96*18.27±5.68*17.71±8.21*6100.31±0.1517.38±5.0527.86±8.5419.59±6.44*22.15±6.52**15.04±4.23**15.86±7.56***P<0.05，**P<0.01，與模型組比較SIPI-4887低劑量組SIPI-4887中劑量組SIPI-4887高劑量組阿托伐他汀組

正常組模型組分組劑量mg/kgN主動(dòng)脈粥樣硬化病變百分比（％）正常/80.00±0.00**模型/1077.81±13.46阿托伐他汀3849.91±25.03**SIPI-48871.51050.01±26.87**31035.69±24.03**61027.62±17.10**SIPI-4887對家兔主動(dòng)脈粥樣硬化的影響小鼠口服SIPI4887肝臟及血液藥物濃度28研究結(jié)果表明：小鼠口服SIPI-4887后，肝臟中的藥物濃度均比血中藥物濃度高，提示藥物會(huì)向肝臟聚集SIPI-4887(H3)在SD大鼠體內(nèi)ADME性質(zhì)：約15%的藥物被吸收，大部分藥物未被吸收而以原形藥物形式排出體外吸收的藥物主要分布在肝中代謝途徑是苯硫基被谷胱甘肽取代生成代謝產(chǎn)物M1，代謝產(chǎn)物M1在腸道內(nèi)發(fā)生還原反應(yīng)，裂解脫去谷胱甘肽生成M2M1體外實(shí)驗(yàn)證明為活性物上述結(jié)果支持藥物肝靶向的設(shè)計(jì)藥代特點(diǎn)和肝靶向藥代性質(zhì)：不經(jīng)P450酶系代谷胱甘肽代謝物具有活性SIPI-4887在SD大鼠體內(nèi)的代謝途徑

代謝產(chǎn)物M1的合成及抑酶活性編號(hào)IC50（μM）瑞舒伐他汀11.2阿托伐他汀28.6匹伐他汀8.2SIPI-488710.6SIPI-930412.5SIPI-4887及其代謝物體外抑酶活性AchievementProduct:SIPI-4887作為1類新藥開發(fā)PatentPaper已授權(quán)中國專利7份，美國專利2份蔡正艷，周偉澄.4-(氟－苯基)-3-羥甲基-2-環(huán)丙基-喹啉的制備方法授權(quán)專利號(hào)ZL200510031049.4，授權(quán)日2008年12月24日蔡正艷，周偉澄，郝群.喹啉類化合物及其中間體、制備方法和應(yīng)用授權(quán)專利號(hào)：ZL200610148118.4,授權(quán)日：2010年8月25日蔡正艷，周偉澄.4-取代苯氧基喹啉類化合物及其中間體、制備方法和應(yīng)用授權(quán)號(hào)：ZL200710036427.7,授權(quán)日：2010年12月8日蔡正艷，周偉澄，郝群，施振華，盛雨辰，施明玉，梁清宇.喹啉類化合物及其藥物組合物、制備方法和應(yīng)用授權(quán)專利號(hào)：ZL200810036930.7，授權(quán)日：2011年8月31日趙士魁，周偉澄，湯潔盈.2-環(huán)丙基-4-取代苯硫基喹啉類化合物及其中間體、制備方法和應(yīng)用授權(quán)號(hào)：ZL200910055106.0，授權(quán)日：2012.8.29趙士魁，周偉澄，孟祥國，茅迪，李泳佳.2-環(huán)丙基-4-(N-甲基取代苯胺基)喹啉類化合物及其中間體、制備方法和應(yīng)用授權(quán)號(hào)：ZL200910055454.8,授權(quán)日：2012年6月27日潘競，蔡正艷，周偉澄，沈芳，毛黎光.一類嘧啶類化合物及其中間體、制備方法和應(yīng)用授權(quán)號(hào)：ZL200910199486.5,授權(quán)日：2013年4月3日ZhengyanCai,WeichengZhou,QunHao,ZhenhuaShi,YuchengSheng,MingyuShi,QingningLiang.Quinolonecompounds,pharmaceuticalcomposition,preparationmethodsandusesthereof授權(quán)號(hào)：US8227612B2授權(quán)日：Jul.24,2012ZhengyanCai,WeichengZhou,QunHao.QuinolineCompounds,Intermediates,PreparationMethodsandUsesthereof授權(quán)號(hào)：US8349867B2，授權(quán)日：Jan8,2013發(fā)表該課題相關(guān)SCI論文ZhenfaZhang,WeichengZhouandAizhenYu.Synthesisandantibacterialactivityof7-(substituted)aminomethylquinolonesBioorgMedChemLett

2004,14:393-395ZhenfaZhang,WeichengZhou.Arylationofnitromethane:maskednucleophilicformylationoffluoroquinolones.TetrahedronLett2005,46:3855ZhenyanCai,WeichengZhou,LixinSun.SynthesisandHMGCoAReductaseInhibitionof4-ThiophenylQuinolinesasPotentialHypocholesterolemicAgentsBioorgMedChem2007,15:7809XiangMa,WeichengZhou,RetoBrun.Synthesis,invitroantitrypanosomalandantibacterialactivityofphenoxy,phenylthioorbenzyloxysubstitutedquinolonesBioorgMedChemLett2009,19:986ShikuiZhao,WeichengZhou,JunLiu.SynthesisandHMG-CoAreductaseinhibitionof2-cyclopropyl-4-thiophenyl-quinolinemevalonolactonesBioorgMedChem2009,17:7915ShikuiZhao,WeichengZhou.AregioselectiveSNArreactionofpoly-halo-quinoline-3-carboxylateswithphenol,thiophenolorN-methylanilineSynCommuni2011,41:20QunHao,ZhengyanCai,JingPan,Yongjia,Li,YuyeXia,YangMin,YuchenShengandWeichengZhou.SynthesisandAnti-HypercholesterolemicEvaluationsofCalciumSaltsof4-SubstitutedQuinoline-BasedMevalonicAcidChemBiolDrugDes2011,78:730Qun