消化內(nèi)科-原發(fā)性肝癌教學教材

消化內(nèi)科——原發(fā)性肝癌二、流行病學1、地域性：非洲撒哈拉以南，亞洲太平洋沿岸發(fā)病率高，而歐、美、大洋洲發(fā)病率低；國內(nèi)江蘇啟東與廣西扶綏發(fā)病率最高。2、14.58-46/10萬人口3、高危人群：35歲以上HBsAg、HCV陽性，>正常人34.3倍4、發(fā)病年齡：以40-49歲居多，男>女，男：女，高發(fā)區(qū)3～4:1，低發(fā)區(qū)1～2:1原發(fā)性肝癌發(fā)病率（2000年）BoschFX,etal.Gastroenterology2004;127:S5-S16三、病因及發(fā)病機制病因未明，與多種綜合因素同時作用有關(guān)1、病毒性肝炎

乙肝、丙肝和丁肝與肝癌相關(guān)。在我國，1/3肝癌患者有慢性肝炎病史，90％的肝癌患者有乙型肝炎病毒感染背景，5-8%患者HCV抗體陽性。HBV與生長調(diào)控基因相互作用誘導肝細胞癌變，表現(xiàn)為癌基因激活、生長因子和生長因子受體基因異常表達、抗癌基因失活。HBVX基因HBV-DNA與宿主DNA整合使肝細胞DNA重排或缺失癌組織或癌旁組織存在HBV游離復制型缺陷病毒，其可激活或抑制生長調(diào)控基因HBV-DNA通過某些病毒基因產(chǎn)物激活細胞生長調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄HBV-DNA影響肝細胞DNA的修復，破壞肝細胞的遺傳穩(wěn)定性，使其對致癌因素的易感性增加。2、肝硬化：肝癌合并肝硬化，占50-90%，主要是乙型肝炎后大結(jié)節(jié)性肝硬化；酒精性肝硬化也與肝癌有關(guān)。3、環(huán)境、化學及物理因素黃曲霉毒素(aflatoxin)：黃曲霉毒素B1(AFB1)飲用水污染：有機致癌物（苯并芘、氯仿、多氯聯(lián)苯、六氯苯），近年：藍綠藻(微囊藻毒素）-強致癌植物其它化學致癌物：亞硝胺、有機氯農(nóng)藥、偶氮芥類、酒精寄生蟲：華支睪吸蟲4、遺傳遺傳性血色病、高酪氨酸血癥、α1-抗胰蛋白酶缺乏等導致肝硬化四、病理（一）大體分型塊狀型：最多見，直徑≥5cm，分單塊、多塊和融合塊。巨塊型≥10cm。膨脹性生長，假包膜形成，易液化、壞死、出血，常有肝破裂、腹腔內(nèi)出血等并發(fā)癥。結(jié)節(jié)型：癌結(jié)節(jié)＜5cm，分單結(jié)節(jié)、多結(jié)節(jié)和融合結(jié)節(jié)，多伴有肝硬化。小肝癌：單個結(jié)節(jié)或相鄰兩個癌結(jié)節(jié)直徑之和＜3cm稱為小肝癌。彌漫型：最少見，與肝硬化難以區(qū)別，肝腫大不明顯，多因肝功能衰竭而死亡。小肝癌生物學特性：分化較好、惡性程度低、癌周有多淋巴細胞浸潤、包膜多完整、癌栓發(fā)生率低、DNA66.7%為二倍體、遠處轉(zhuǎn)移少。（二）細胞分型肝細胞型（hepatocellularcarcinoma,HCC)：約90%膽管細胞型(cholangiohepatoma)：約5~10％混合型：少見特殊類型：罕見，如纖維板層型肝癌(fibrolamellarHCC)、透明細胞癌(clear-cellHCC)（三）轉(zhuǎn)移途徑血行轉(zhuǎn)移：肝內(nèi)血行轉(zhuǎn)移最早、最常見，易侵犯門靜脈主干及其分支并形成癌栓；肝外轉(zhuǎn)移最常見部位為肺；淋巴轉(zhuǎn)移：轉(zhuǎn)移肝門淋巴結(jié)最多見；直接蔓延：浸潤至鄰近腹膜及器官組織：膈肌、結(jié)腸肝曲、橫結(jié)腸等種植轉(zhuǎn)移：少見，血性腹水、卵巢腫塊五、臨床表現(xiàn)（一）亞臨床肝癌原發(fā)性肝癌起病隱匿，早期缺乏典型癥狀，經(jīng)甲胎蛋白（AFP）普查出的早期病例可無任何癥狀和體征，稱為亞臨床肝癌。（二）主要臨床表現(xiàn)癥狀：1、肝區(qū)疼痛2、消化道癥狀3、惡性腫瘤全身表現(xiàn)乏力、消瘦、發(fā)熱、營養(yǎng)不良、惡病質(zhì)4、伴癌綜合征5、轉(zhuǎn)移灶癥狀伴癌綜合征是由于癌腫本身代謝異?；虬┙M織對機體產(chǎn)生影響而引起的內(nèi)分泌或代謝異常癥候群，可以是肝癌的首發(fā)癥狀。自發(fā)性低血糖、紅細胞增多癥為常見，其他有高鈣血癥、高脂血癥、類癌綜合征、血小板增多、高纖維蛋白原血癥等。體征：1、肝腫大2、脾腫大3、腹水4、黃疸多為阻塞性，少數(shù)為肝細胞性5、其他肝區(qū)血管雜音、摩擦音臨床分期：I期：無明確肝癌癥狀和體征者II期：介于兩者之間III期：有腹水、黃疸、門靜脈主干癌拴、腹腔淋巴結(jié)腫大、遠處轉(zhuǎn)移或惡液質(zhì)之一者。六、并發(fā)癥1、肝性腦?。╤epaticencephalopathy)終末期常見，占死因1/32、上消化道出血占死因15%3、肝癌結(jié)節(jié)破裂出血發(fā)生率9～14％4、繼發(fā)感染七、實驗室檢查（一）腫瘤標記物1、甲胎蛋白（α-fetoprotein,AFP）是當前診斷肝癌最特異的標志物，陽性率70～90％，廣泛應用于肝細胞癌的普查、診斷、療效判斷及復發(fā)預測。早于癥狀出現(xiàn)8-11個月。AFP診斷肝細胞癌的標準：（1）AFP>500ug/L持續(xù)4周（2）AFP由低濃度逐漸升高不降（3）AFP>200ug/L持續(xù)8周AFP升高的鑒別亦可見于孕婦、新生兒及睪丸或卵巢等生殖腺胚胎瘤。20～45％活動性肝病，包括慢性肝炎和肝硬化也可有AFP升高，但一般在25～200μg/L，常伴有ALT明顯升高，兩者呈相隨或同步關(guān)系，1～2月內(nèi)隨病情好轉(zhuǎn)、ALT下降而下降。AFP異質(zhì)體扁豆凝集素（LCA)親和雙向放射免疫電泳將AFP分為LCA結(jié)合型和LCA非結(jié)合型。肝癌患者結(jié)合型AFP>25%。2、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽同工酶II（γ-

GGTII）AFP陰性肝癌陽性率72.7%3、異常凝血酶（AP）≥250μg/L陽性，HCC陽性率67％4、α-L-巖藻糖苷酶（α

-AFU）>110nkat/l75%敏感性90%特異性5、其它：AIF（酸性同工鐵蛋白）、M2型丙酮酸激酶（M2-PyK）、ɑ1-抗胰蛋白酶（AAT）、醛縮酶同工酶A（ALD-A）、ALP-1（堿性磷酸酶同工酶I）、5’-NPDV（5’-核苷酸磷酸二酯酶同工酶ⅴ）（二）超聲>2cm，早期有定位價值；結(jié)合AFP用于普查。（三）CT表現(xiàn)為局灶低密度區(qū)；顯示2cm腫瘤，陽性率90%，是目前診斷小肝癌和微小肝癌的最佳方法。（四）肝動脈造影：可顯示0.5~1cm的病灶，陽性率可達87%（五）放射性核素肝顯象PET(11C15O13N18F),常用18F-FDC，顯示組織代謝異常。巨塊型肝癌肝右前葉小結(jié)節(jié)肝尾狀葉占位肝硬化肝癌肝內(nèi)轉(zhuǎn)移（六）MRI（核磁共振）對腫瘤與肝內(nèi)血管關(guān)系顯示更佳，顯示子瘤及瘤栓，對鑒別肝良性病變（肝血管瘤等）價值比CT大。（七）肝穿刺活檢AFP陰性占位CT或B超引導下穿刺更為安全準確。（八）腹腔鏡（九）剖腹檢查：臨床懷疑而缺乏客觀依據(jù)病例八、診斷凡有肝病史，中年男性患者，不明原因肝區(qū)疼痛，消瘦，進行性肝腫大者，高度懷疑，爭取早期診斷。高危人群肝炎史5年以上，乙肝或丙肝病毒標記陽性，35歲以上。對其AFP檢測結(jié)合超聲影像檢查每年1～2次是發(fā)現(xiàn)早期肝癌的基本措施。亞臨床肝癌的主要表現(xiàn)AFP持續(xù)低濃度增高而谷丙轉(zhuǎn)氨酶正常。肝癌臨床診斷標準（中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會）1.AFP>400ug/L，能排除活動性肝病、妊娠、生殖腺胚胎源腫瘤及轉(zhuǎn)移性肝癌，并能觸及堅硬及有腫塊的肝臟或影像學檢查具有肝癌特征性占位性病變者。2.AFP≤400ug/L，有兩種影像學檢查具有肝癌特征性占位性病變或有兩種肝癌標志物陽性（AFP異質(zhì)體、AP、γ-GTⅡ及α-AFU等）及一種影像學檢查具有肝癌特征性占位性病變者。3.肝癌的臨床表現(xiàn)并有肯定的肝外轉(zhuǎn)移病灶（包括肉眼可見的血性腹水或在其中發(fā)現(xiàn)癌細胞）并能排除轉(zhuǎn)移性肝癌者。肝癌的診斷標準非侵入性診斷標準：影像學標準：兩種檢查顯示>2cm的肝癌特征性占位性病變影像學結(jié)合AFP:一種檢查顯示>2cm的肝癌特征性占位性病變,同時AFP>400μg/L(排除妊娠、生殖胚胎源性腫瘤、活動性肝炎及轉(zhuǎn)移性肝癌）組織學診斷標準影像學不能確診的≤2cm的肝內(nèi)結(jié)節(jié)應通過肝穿刺活檢證實九、鑒別診斷1、繼發(fā)性肝癌(secondarycarcinomaoftheliver)2、肝硬化(hepaticcirrhossis)3、活動肝病：ALT持續(xù)升高到正常數(shù)倍，AFP與ALT動態(tài)曲線平行或同步升高，甲胎蛋白異質(zhì)體LCA非結(jié)合型含量>75%；而原發(fā)性肝癌則為AFP升高，ALT下降或由升高轉(zhuǎn)為下降，即兩者曲線分離。4、肝膿腫(hepaticabscess)炎癥表現(xiàn)，觸痛明顯，超聲+CT引導下診斷性穿刺可證實，抗菌或抗阿米巴治療有效5、臨近肝區(qū)的肝外腫瘤

腹膜后的軟組織腫瘤，AFP應為陰性6、肝非癌性占位病變

肝血管瘤(hepatichemangiomas

)、多囊肝(polycystic)、包蟲病(echinococcosis)、脂肪肝(fattyliver)、肝腺瘤(hepaticadenoma)等外科治療：肝切除術(shù)、肝移植肝動脈栓塞化療術(shù)（TACE)局部消融治療（localablation）

經(jīng)皮肝穿刺酒精注射（PEI）射頻消融（radiofrequencyablation）微波消融（microwaveablation）高強度聚焦超聲（HIFU）分子靶向治療放射治療其它治療：免疫治療、中醫(yī)中藥等謝渭芬等.中國實用內(nèi)科雜志2006;26(24):1931-1933十、原發(fā)性肝癌治療肝癌．手術(shù)切除手術(shù)切除是目前根治原發(fā)性肝癌的最好方法。適應癥：（1）診斷明確：病變局限于一葉或半肝者,未侵及第一及第二肝門和下腔靜脈者。（2）肝功能代償良好，凝血酶原時間不低于正常的50%，無明顯黃疸、腹水或遠處轉(zhuǎn)移者（3）心、肺和腎功能良好，能耐受手術(shù)者（4）術(shù)后復發(fā)，病變局限于肝的一側(cè)者（5）經(jīng)TAC或肝動脈結(jié)扎、插管化療后，病變明顯縮小，估計有可能手術(shù)切除者。切除范圍：1.肝功能正?；颊吒稳~切除不超過70%2.中度肝硬化<50%，或僅作右肝切除3.嚴重肝硬化者不能作肝葉切除4.肝硬化合并小肝癌者可采取局部切除主要治療方法之一無肝硬化、無血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移的首選治療1年生存率83％～100％5年生存率33％～85％主要預后指標：肝硬化、腫瘤大小、血管侵犯和腫瘤分化程度肝癌伴肝硬化患者手術(shù)切除后僅50％因肝癌復發(fā)死亡ZakimandBoyer’sHepatology5thed.p1120Gastroenterology2002;122:1609-1619手術(shù)切除最大限度切除腫瘤切除硬化肝臟減少發(fā)生肝癌的可能恢復肝臟功能1980s，肝癌肝移植5年生存率18％～40％肝移植Milancriteria：

1nodule≤5cm；2-3nodulesall≤3cm患者一般情況：

無明顯心、肺、腎等重要臟器器質(zhì)性病Child-Pugh肝功能分級為C級，或長期為B無肝外轉(zhuǎn)移性腫瘤

肝移植標準MazzaferroV,etal.NEnglJMed,1996;11:693–699局限性肝癌，不伴有肝硬化，首選肝切除合并肝硬化，肝功能失代償（C級），且符合移植條件，首選肝移植可切除的局限性肝癌，且肝功能代償良好的肝硬化，無統(tǒng)一標準肝移植vs手術(shù)切除中國抗癌協(xié)會中華肝病學會肝癌學組《腫瘤》2009;29(4):295-304非切除性外科治療適用于有手術(shù)指征但術(shù)中未能切除的患者主要方法有-196℃液氮冷凍治療、高功率激光氣化治療、微波局部高熱治療、術(shù)中瘤內(nèi)無水酒精注射、肝動脈結(jié)扎、肝動脈插管化療等介入治療肝動脈栓塞化療（TACE)材料：明膠海綿（中央性栓塞）、碘化油（末梢性栓塞）、不銹鋼圈、含化療藥的微球和微囊化療藥物：順鉑、絲裂霉素、表阿霉素、5-氟尿嘧啶超聲引導下經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)無水酒精注射（PEI)適用于腫瘤小但不適合手術(shù)者（直徑<3cm且結(jié)節(jié)數(shù)<3伴有肝硬化的患者），需反復多次注射TACE是不能手術(shù)切除或肝移植肝癌患者的一線治療方法有效率20％～60％對不能手術(shù)切除的HCC患者1年生存率—82％2年生存率—47％3年生存率—26％5年生存率—

16％

肝動脈栓塞化療術(shù)

（transarterialchemoembolization,TACE）Hepatology2003;37:429-442術(shù)后50％以上患者出現(xiàn)肝功受損、發(fā)熱、腹痛、惡心、嘔吐、輕度腸梗阻等可出現(xiàn)肝膿腫、門脈血栓等并發(fā)癥病例選擇是提高療效的關(guān)鍵：ChildA、無癥狀、腫瘤侵犯不超過50％肝臟肝動脈栓塞化療術(shù)

（transarterialchemoembolization,TACE）通過化學物質(zhì)（如無水酒精、醋酸等），或是溫度變化如高頻電流、微波、激光產(chǎn)生高溫，冷凍介質(zhì)產(chǎn)生低溫等使局部腫瘤壞死以達到治療目的B超或CT引導下，或在開腹手術(shù)、腹腔鏡手術(shù)中進行常用方法：

經(jīng)皮肝穿刺酒精注射（PEI）射頻消融（radiofrequencyablation，RFA）微波消融（microwaveablation，MWA）高強度聚焦超聲（HIFU）冷凍治療局部消融治療（localablation

）B超引導下的PEI，是利用無水酒精的蛋白凝固作用，直接作用于腫瘤細胞，使其變性、壞死優(yōu)點：簡便、安全、經(jīng)濟缺點：較適用于瘤體較小的腫瘤，需多次注射直徑≤2cm肝癌90％～100％壞死直徑≤3cm肝癌70％～80％壞死直徑3～5cm肝癌50％壞死適用于癌徑<3cm且結(jié)節(jié)數(shù)<3的患者經(jīng)皮肝穿刺無水酒精注射

（percutaneousethanolinjection，PEI）原理：通過高頻電流產(chǎn)生局部高溫（60～100℃以上），形成直徑2.0～5.0cm大小可調(diào)控的球形熱凝固灶，使腫瘤壞死。EI-SeragHB,etal.Gastroenterology2008;134:1752-1763射頻消融治療

（radiofrequencyablation，RFA）＜5cm肝癌，與手術(shù)切除比較，總生存率和復發(fā)率無明顯差別

ChenMS,etal.AnnSurg2006;243:321-328≤2cm肝癌（218例），97％有效，5年生存率68％LivraghiT,etal.Hepatology2008;47:82-89治療方式選擇取決于肝功能、門脈高壓、腫瘤位置等嚴重肝硬化或位于肝門區(qū)靠近大血管的小肝癌，可取得良好療效射頻消融治療

（radiofrequencyablation，RFA）對腫瘤直徑≤2cm者，RFA與PEI療效相當＞2.0cm者RFA優(yōu)于PEI，局部腫瘤復發(fā)率低，生存率明顯提高對腫瘤直徑＜4cm且不適合手術(shù)切除和肝移植者，RFA是首選治療方法射頻消融vs

無水酒精注射治療肝癌在Ｂ超或ＣＴ的引導下，把一根或多根微波針狀輻射天線（微波刀頭）經(jīng)皮穿刺直接插入腫瘤瘤體，利用微波的熱效應，使其組織凝固性壞死。微波消融和射頻消融療效相當微波消融（microwaveablation）體外低能量超聲聚焦于體內(nèi)腫瘤區(qū)域，使振動波的機械能轉(zhuǎn)化為熱能，導致聚焦區(qū)腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死優(yōu)點：安全、無創(chuàng)缺點：聚焦區(qū)域小、治療時間長、常需反復多次進行、可能產(chǎn)生嚴重皮膚燒傷等臨床中一般不單獨用于治療肝癌高強度聚焦超聲（highintensityfocuseduntrasound,HIFU）冷凍治療是經(jīng)冷凍探頭將冷凍介質(zhì)直接定位于腫瘤區(qū)域，由其產(chǎn)生低溫以摧毀腫瘤組織液氮冷凍系統(tǒng)和氬氦冷凍系統(tǒng)（氬氦刀）冷凍消融經(jīng)驗相對欠缺，資料較少冷凍治療傳統(tǒng)認為肝癌放療不敏感，副作用大,近年由于定位方法和放射能源的改進，療效有所提高，常用的放射能源有60Co和直線加速器，可與TACE或PEI聯(lián)合。三維適形放射治療（3Dconformalradiationtherapy）調(diào)強適形放射治療（intensitymodulatedradiationtherapy）放療指征腫瘤局限，但未能手術(shù)手術(shù)后殘留病灶者局部處理以防止并發(fā)癥發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移灶的治療放射治療ThemajorityofHCCpatientshaveadvanceddiseaseatthetimeofdiagnosisManypatientsdeveloprecurrenceorprogressionafterlocaltherapyHCCisgenerallyrecognizedasachemo-resistanttumorFuruseJ.CritRevinOncolHemat2008;67:8–15分子靶向治療ClinicalTrialsofEGFRtargetedagentsforHCCTargetsStudydesignnResponserate(%)Mediansurvival(mo)ErlotinibHER1/EGFRPhaseII38913ErlotinibPhaseII4006.3LapatinibHER1/EGFR+HER2PhaseII4056.2CetuximabHER1/EGFRPhaseII320-CetuximabPhaseII3009.6GEMOX/cetuximabPhaseII45249.2FuruseJ.CritRevinOncolHemat2008;67:8–15ClinicalTrialsofVEGForVEGFreceptortargetedagentsforHCCTargetsStudydesignnResponserate(%)Mediansurvival(mo)BevacizumabVEGFPhaseII3010-BevacizumabPhaseII3013-GEMOX/bevacizumabPhaseII33209.6Bevacizumab/erlotinibPhaseII342119.0Cape/Ox/beva