胃腸道間質(zhì)腫瘤的概念和臨床12講課講稿

胃腸道間質(zhì)腫瘤的概念和臨床12胃腸道間質(zhì)腫瘤

(Gastrointestinalstromaltumor,GIST)

是指一組主要發(fā)生于胃腸道和腹部，含有梭形細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞，可能起源于Cajal間質(zhì)細(xì)胞的間葉源性腫瘤，具有免疫組化表達(dá)KIT（CD117）陽性、遺傳學(xué)上存在頻發(fā)性c-kit基因突變等特征。

GIST認(rèn)識(shí)歷史

1960年martin首先報(bào)道一種胃壁的胞質(zhì)豐富的圓形或多角形細(xì)胞腫瘤1962年Stout報(bào)道胃奇異型平滑肌瘤，稱為平滑肌母細(xì)胞瘤1969年WHO腫瘤分類：上皮樣平滑肌瘤1983年Mazur和Clark等確定命名GIST1993年CD34為GIST相對(duì)特異的免疫組化標(biāo)記物1998年Hirota發(fā)現(xiàn)GISTc-kit基因功能性突變，KIT蛋白產(chǎn)物CD117是GIST的高特異性的標(biāo)記物GIST組織起源

目前不能完全解釋1998提出GIST起源于分化為Cajal間質(zhì)細(xì)胞（ICCs）ICCs和GIST均表達(dá)kit蛋白，GIST表型與消化道間質(zhì)Cajal細(xì)胞kit均可為陽性，具有類似的超微結(jié)構(gòu)特點(diǎn)被稱為胃腸道起搏器細(xì)胞腫瘤GIST組織學(xué)特征

梭形細(xì)胞型（約60%~70%）上皮樣細(xì)胞型（約30%~40%）混合型（少數(shù)）

胃GIST多見（占所有GIST的60%~70%）

約70%~80%為梭形細(xì)胞，余為上皮樣細(xì)胞

小腸GIST約30%~45%為梭形細(xì)胞

食管和直腸GIST很少，多為梭形細(xì)胞

HE染色臨床特征

胃是GIST的好發(fā)部位（可占60%~70%GIST）腸道間質(zhì)瘤的發(fā)生率依次為空腸、回腸、十二指腸、直腸、結(jié)腸食管常<2%網(wǎng)膜、腸系膜、后腹膜等很少見

臨床表現(xiàn)

腫瘤部位、大小、是否引起梗阻、良惡性有關(guān)常見癥狀：腹痛、出血，惡心、嘔吐等非特異性癥狀食管GIST：吞咽困難腸道GIST：腸梗阻十二指腸GIST：阻塞性黃疸

轉(zhuǎn)移：肝轉(zhuǎn)移、局部轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)少見免疫組化診斷

CD117染色是確診GIST的主要方法，一般為kit高表達(dá)，胞漿染色為主。

Kit陽性細(xì)胞見于腹部軟組織包括消化道管壁（尤其是黏膜下）的肥大細(xì)胞、腸系膜神經(jīng)叢周圍的Cajal細(xì)胞和部分肌層組織中。

CD34（115kD）約60%~70%的GIST陽性，但無法鑒別良惡性GIST

S-100蛋白除小腸GIST(<10%)外，極少表達(dá)支架蛋白(Desmin)為中間絲蛋白，除食管GIST外，其他均不表達(dá)

SMA（平滑肌肌動(dòng)蛋白），大多數(shù)不表達(dá)Vimentin(波形蛋白）表達(dá)(胃91%，小腸100%）GIST的免疫表型

CD117CD34SMADesminS-100GIST>95%60~70%30~40%±5%平滑肌腫瘤-10~15%+±+許旺氏細(xì)胞瘤----+胃腸道平滑肌瘤和GIST免疫組化分析腫瘤CD34CD117SMA平滑肌瘤0/70/77/7GIST13/1511/110/11StelowEB,etal.AmJClinPathol2003,119:703胃腸道間質(zhì)腫瘤的惡性指標(biāo)

肯定惡性指標(biāo)轉(zhuǎn)移（組織學(xué)證實(shí)）浸潤至臨近器官大腸的間質(zhì)細(xì)胞瘤侵犯肌層潛在惡性指標(biāo)腫瘤長徑：在胃部>5.5cm,在腸道>4cm核分裂像：在胃部>5/50HPF,在腸道》1個(gè)/HPF腫瘤壞死核異型性明顯細(xì)胞豐富小上皮樣細(xì)胞呈細(xì)胞巢或?yàn)橄倥轄钆帕?/p>

間質(zhì)細(xì)胞瘤的良性、惡性判斷標(biāo)準(zhǔn)

良性間質(zhì)瘤：無任何惡性指標(biāo)潛在惡性間質(zhì)瘤：僅具有一項(xiàng)潛在惡性指標(biāo)惡性間質(zhì)瘤：具有一項(xiàng)肯定惡性指標(biāo)或具備二項(xiàng)潛在惡性指標(biāo)

據(jù)核分裂象（MF）GIST可分為低度惡性（MF<10個(gè)/10HPF），5年內(nèi)生存率>75%，常僅轉(zhuǎn)移肝和肺高度惡性（MF≥10個(gè)/10HPF），5年內(nèi)死亡率達(dá)100%，常發(fā)生骨轉(zhuǎn)移和或全身播散其他提示預(yù)后較差的因素

不完全手術(shù)切除手術(shù)時(shí)腫瘤破裂腫瘤浸潤?quán)徑鞴僭l(fā)小腸腫瘤腫瘤凝血性壞死細(xì)胞多形性DNA異倍體ki-67指數(shù)高增殖細(xì)胞核抗原表達(dá)端粒酶陽性322例GIST檢測(cè)c-kit突變

外顯子突變率（%）KIT突變1166%913%130.6%

RubinB,etal.CancerRes2001,61:8118

胃腸道間質(zhì)腫瘤40例（2000,1~2003,5）男性19例，女性21例30~87歲（其中>50歲29例）病程3天~10余年不等大小直徑2.5cm~22cm（其中33例>4cm）

臨床癥狀

嘔血/黑便17例

腹痛27例

腹塊11例

發(fā)熱3例

納差、乏力7例

惡性嘔吐5例

肝轉(zhuǎn)移2例

腫瘤部位

良性惡性潛在惡性回腸11空腸2412指腸降部3胃8711殘胃11直腸128例胃間質(zhì)瘤胃底15例（殘胃2例）、胃體10例、胃竇3例鏡下表現(xiàn)：黏膜下隆起，與周圍分界清楚，16例呈半球型，12例呈息肉狀隆起，10例腫瘤表面有深淺不一的潰瘍形成腫塊大小1~3cm16例，4~6cm7例，>6cm5例病例1胃間質(zhì)瘤病例2胃間質(zhì)瘤超聲內(nèi)鏡腫瘤來自固有肌層，呈低回聲區(qū)，肌層完整CD34陽性Vimentin陽性CD117陽性Desmin陰性GIST胃腸鋇餐造影13例

黏膜皺襞變平或破壞12例腸腔偏側(cè)性狹窄7例腫塊內(nèi)出現(xiàn)鋇斑或竇道樣改變4例空腸良性間質(zhì)瘤12指腸降段惡性間質(zhì)瘤空腸上段惡性間質(zhì)瘤同一病例GIST11例CT檢查

腔外不規(guī)則或分葉狀腫塊10例腫塊內(nèi)出現(xiàn)明顯的多灶性低密度壞死區(qū)6例增強(qiáng)掃描有明顯的不均勻性強(qiáng)化12指腸降段下部外側(cè)良性間質(zhì)瘤：平掃同一病例：增強(qiáng)掃描胃底良性間質(zhì)瘤回腸良性間質(zhì)瘤空腸惡性間質(zhì)瘤CT增強(qiáng)同一病例CT平掃胃良性間質(zhì)瘤回腸良性間質(zhì)瘤鋇餐造影是顯示GIST累及黏膜面和管腔改變的主要方法。胃間質(zhì)瘤表現(xiàn)為局部黏膜皺襞變平或消失小腸間質(zhì)瘤均有不同程度的腸黏膜局限性消失、破壞，僅累及一側(cè)腸壁，并沿腸腔長軸發(fā)展，造成腸腔偏側(cè)性狹窄

CT增強(qiáng)掃描示腫塊并異常強(qiáng)化，具特征性特點(diǎn)：腫塊，外生性、不規(guī)則，境界清楚，鄰近胃腸壁無明顯增厚，密度中等，腫塊內(nèi)可見壞死、囊變形成的多灶性低密度區(qū)，與管腔相通后可出現(xiàn)碘水和（或）氣體充填影；增強(qiáng)掃描有明顯不均勻強(qiáng)化，近段腸曲有中等程度擴(kuò)張

抗原免疫組化

CD117陽性（34/34例）CD34陽性（40/40例）Vimentin（波形蛋白中間絲）陽性（38/38例）支架蛋白（desmin）陰性（32/40例）actin陰性（21/22例）S-100陽性（12/33例）

GIST治療

非轉(zhuǎn)移性GIST手術(shù)治療是首選方法，術(shù)后腫瘤必須行詳盡的病理檢查以明確診斷不提倡廣泛的淋巴結(jié)清掃

轉(zhuǎn)移性GIST可行化療或放療

手術(shù)限于GIST伴有出血或消化道梗阻

術(shù)后放療、化療不理想

信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑STI-571

（singnaltransductioninhibitor，STI，商品名：Gleevec，格列衛(wèi)，諾華研發(fā)）

GIST非手術(shù)治療的最佳選擇有明確療效，并能改善生活質(zhì)量.機(jī)制：能競(jìng)爭(zhēng)性對(duì)抗和抑制c-kit酪氨酸激酶受體的活性，從而阻止腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。格列衛(wèi)治療進(jìn)展轉(zhuǎn)移GIST

研究報(bào)告nRR%TGC%1年TTP%1年OS%EORTC（Ⅰ）36/4052.7%---2001美-芬多中心138/14740.0%81.0%-88%（Ⅱ）2002SWOG200371649.0%75.0%70%-71%85%-86%（III）

EORTC（Ⅲ）2003400mg/d29850.3%83.0%67%-800mg/d31751.1%84.4%74%-國內(nèi)報(bào)告（Ⅱ）33/3657.6%81.8%-86.4%2003

格列衛(wèi)的安全性

不良反應(yīng)多數(shù)輕度至中度：水腫（體液儲(chǔ)留），消化道癥狀，肌肉、骨骼疼痛，頭痛，皮疹、潮紅等。嚴(yán)重者（<5%）可出現(xiàn)漿膜腔積液及肺水腫消化道有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，均不嚴(yán)重。常見有血小板減少與中性粒細(xì)胞減少1%-3%的病人可發(fā)生肝功能異常,減藥或停藥可恢復(fù)正常

PETandsubsequentCTresponsesPETPatientsGIST/BestCTresponsesResponsesotherSTSpartialstableprogressionComplete1111/092Partial22/011Stable21/111Progression63/36imatinibmesylate(400mg,bid)8da