氯吡格雷(波立維)在急性冠脈綜合征治療中的地位

氯吡格雷(波立維)在急性冠脈綜合征治療中的地位山東大學(xué)齊魯醫(yī)院李貴雙急性冠脈綜合癥

10年進(jìn)展回顧1996年正式做為專(zhuān)用醫(yī)學(xué)診斷術(shù)語(yǔ)應(yīng)用于臨床胸部不適、胸痛病史、體檢和系列心電圖持續(xù)ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）ST段不抬高TnT(TnI)升高TnT(TnI)不升高STEMINSTEMIUAP急性冠狀動(dòng)脈綜合征的新分型肌鈣蛋白升高肌鈣蛋白升高或正常不伴ST段持續(xù)抬高的

急性冠脈綜合征

伴ST段持續(xù)抬高的

急性冠脈綜合征估計(jì)每年1,000,000患者死于急性冠脈綜合征估計(jì)急性冠脈綜合征發(fā)生率約為~50人/10萬(wàn)人/年

(3~>100人)中國(guó)急性冠脈綜合征現(xiàn)狀RuilinG,etal.Heartpublishedonline11Oct2007;doi:10.1136/hrt.2007.119750治療：新概念抗栓治療

--溶栓治療

--PCI治療

--抗凝治療

--抗血小板治療

--穩(wěn)定斑塊治療

ACS抗栓治療的進(jìn)展1.處理已形成的血栓

開(kāi)通閉塞的罪犯血管恢復(fù)冠脈灌注溶栓治療

PCI治療2.防止新的血栓形成

防止血栓擴(kuò)展縮小損傷范圍抗凝治療抗血小板治療1.處理已形成的血栓目的：開(kāi)通閉塞的罪犯血管、恢復(fù)冠脈灌注STEMI–溶栓/直接PCINSTEMI–早期介入策略2.防止新的血栓形成目的：防止血栓擴(kuò)展、縮小損傷范圍

抗凝治療—UFH/LMWH抗血小板治療—ASA/Clopidogrel/GPIIb/IIIa血小板是病理血栓形成的最重要罪犯因子

血小板活化、聚集在血栓形成過(guò)程中發(fā)揮極關(guān)鍵的作用。PlateletActivationThrombusInjuryPlateletAggregationThrombinGenerationThrombinActivity

ADP是體內(nèi)重要的血小板激活劑ADP分為外源性ADP和內(nèi)源性ADP凝血酶、膠原、血栓素A2等誘發(fā)的血小板聚集均與血小板內(nèi)源性ADP密切相關(guān)

血小板聚集的致聚劑通過(guò)血小板ADP受體聚集的機(jī)制

ADP是引起血小板聚集的最重要誘導(dǎo)劑

血栓素A2膠原ADP血小板內(nèi)cAMP減少、Ca+2增多血小板脫粒釋放內(nèi)源性ADP血小板膜ADP受體GPⅡb/Ⅲa活化、血小板聚集PlateletActivationThrombusInjuryPlateletAggregationThrombinGenerationThrombinActivityAspirinClopidogrelIIb/IIIablockersHeparinLMWheparinPentasaccharide戊多糖WarfarinLMWheparinHeparinAntithrombins抗栓藥物作用的靶點(diǎn)TissuefactorcoagulationcascadeProthrombinThrombinFibrinogenFibrinThrombusPlateletaggregationConformational

activationofGPIIb/IIIaCollagenThromboxaneA2ADPATATAspirinclopidogrelprasugrel

cangrelorticagrelorGPIIb/IIIainhibitorsbivalirudinhirudindabigatranFactorXafondaparinuxLMWHheparinDirectXa

inhib:

rivaroxaban

apixabanTRAThrombinSerotoninEpinephrineCollagenADPActivationTXA2ActivatedPlateletCOXDegranulationAspirinGp

IIb/IIIa

fibrinogenreceptorToneighboringplateletClopidogrelTiclopidinePlateletagonistsADPATPserotonincalciummagnesiumAdhesiveproteinsthrombospondinfibrinogenp-selectinvWFCoagulationfactorsfactorVfactorXIPAI-1Inflammatoryfactorsplateletfactor4CD154(CD40ligand)PDGFIVGpIIb/IIIaInhibitorsTXA,thromboxane;PDGF,platelet-derivedgrowthfactor.

非ST段抬高的急性冠脈綜合征

.Cure阿司匹林降低不穩(wěn)定心絞痛患者死亡或心梗風(fēng)險(xiǎn)

的長(zhǎng)期有效性WallentinLCetalJACC1991;18:1587–15930.000.000.25036912月死亡或心梗的風(fēng)險(xiǎn)安慰劑ASA75mg1年后的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)0.52

95%Cl0.37–0.72(p=0.0001)CURE–研究理論背景

Clopidogrelin

UnstableAnginatoPreventRecurrentIschemicEvents（氯吡格雷(波立維)預(yù)防不穩(wěn)定心絞痛患者復(fù)發(fā)缺血事件的研究）不穩(wěn)定心絞痛或非Q波心?；颊呤窃俅伟l(fā)生血栓事件的

高危人群阿司匹林是應(yīng)用最廣的治療急性冠脈綜合征的藥物，但

仍有相當(dāng)部分血管事件無(wú)法得到預(yù)防CURE–研究設(shè)計(jì)ASA75–325mgASA75–325mg6monthvisit9monthvisit12month

orfinalvisit3monthvisitDischargevisit1monthvisit非ST段抬高的

急性冠脈綜合征患者Rn1250028個(gè)國(guó)家雙盲治療3-12月ASA75–325mg氯吡格雷(波立維)

75mgo.d.

(~6250patients)安慰劑1tabo.d.

(~6250patients)ASA75–325mgDay16monthvisit9monthvisit氯吡格雷(波立維)300mg負(fù)荷劑量3monthvisit1monthvisit(不穩(wěn)定心絞痛或非Q心梗)R復(fù)合劑量的安慰劑R=RandomizationCUREStudyInvestigatorsEurHeartJ2000;21:2033–2041CURE–主要效應(yīng)終點(diǎn)(1)

主要終點(diǎn)：心血管死亡、心梗、卒中TheCUREInvestigators.NEngJMedAugust20010123456789101112隨訪(fǎng)時(shí)間（月）20%RRRp=0.00009n=12,562標(biāo)準(zhǔn)治療?氯吡格雷(波立維)+標(biāo)準(zhǔn)治療?復(fù)發(fā)缺血事件患者比例（%）01014124862?包括阿司匹林ASACURE–主要效應(yīng)終點(diǎn)(2)

主要終點(diǎn)：心血管死亡、心梗、卒中20%RRRp=0.00009n=12,562獲益在數(shù)小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)，并在隨訪(fǎng)的12個(gè)月內(nèi)持續(xù)增加0123456789101112隨訪(fǎng)時(shí)間（月）復(fù)發(fā)缺血事件患者比例（%）

*01014124862標(biāo)準(zhǔn)治療?氯吡格雷(波立維)+標(biāo)準(zhǔn)治療?TheCUREInvestigators.NEngJMedAugust2001?包括阿司匹林*心血管死亡、心梗或卒中CURE–主要效應(yīng)終點(diǎn)(3)

主要終點(diǎn)：心血管死亡、心梗、卒中

氯吡格雷(波立維)+ RR CI

標(biāo)準(zhǔn)治療?

僅標(biāo)準(zhǔn)治療?

(n=6259) (n=6303)

(%)

(%)主要終點(diǎn)? 9.3 11.4 0.80 0.72–0.90*心血管死亡 5.1 5.5 心梗 5.2 6.7 卒中 1.2 1.4 *p=0.00009?心血管死亡、心梗及卒中?包括阿司匹林TheCUREInvestigators.NEngJMedAugust2001總計(jì) 12562 11.4 9.3ST改變+ 6275 14.3 11.5ST改變- 6287 8.6 7.0入組時(shí)酶學(xué)升高+ 3176 13.0 10.9入組時(shí)酶學(xué)升高

- 9386 10.9 8.8糖尿病+ 2840 16.7 14.2糖尿病- 9722 9.9 7.9風(fēng)險(xiǎn) 低 4187 6.7 5.1

中 4185 9.5 6.5

高 4184 18.0 16.3隨機(jī)后進(jìn)行血管重建+ 4577 13.9 11.5隨機(jī)后進(jìn)行血管重建

- 7985 10.0 8.1血管重建病史+ 2246 14.4 8.4血管重建病史- 10316 10.7 9.5患者類(lèi)型2N 事件發(fā)生率（%）

氯吡格雷(波立維)+

標(biāo)準(zhǔn)治療

?

標(biāo)準(zhǔn)治療

?1.01.2RR(95%CI)+withcondition-withoutconditionRev,revascularizationTheCUREInvestigators.NEngJMedAugust2001重要亞組的主要結(jié)果?包括阿司匹林CURE–安全性

出血并發(fā)癥

氯吡格雷(波立維)+ p-value

包括阿司匹林的

僅予包括阿司匹林的

標(biāo)準(zhǔn)治療(%) 標(biāo)準(zhǔn)治療(%)嚴(yán)重 3.7 2.7 0.001

致命性 2.2 1.8

NS

非致命性 1.5 0.9 0.002

輸血 2.8 2.2 0.02

TheCUREInvestigators.NEngJMedAugust2001CURE–安全性

CABG總體而言，使用氯吡格雷(波立維)治療的患者中，CABG術(shù)后未發(fā)現(xiàn)明顯的嚴(yán)重出血并發(fā)癥增加術(shù)前停用試驗(yàn)藥物>5日的患者(n=910)，嚴(yán)重出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)與對(duì)照組無(wú)差異

4.4%氯吡格雷(波立維)+標(biāo)準(zhǔn)治療組?vs5.3%僅標(biāo)準(zhǔn)治療組?,p=NS術(shù)前停用試驗(yàn)藥物<5日的患者中(n=912)，嚴(yán)重出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)有增加的趨勢(shì)(NS),但仍在CURE研究總體風(fēng)險(xiǎn)范圍內(nèi)9.6%氯吡格雷(波立維)+標(biāo)準(zhǔn)治療組?

vs6.3%僅標(biāo)準(zhǔn)治療組?,p=0.06TheCUREInvestigators.NEngJMedAugust2001CABG,coronaryarterybypassgraft?包括阿司匹林PCI-CURE–研究設(shè)計(jì)

*

開(kāi)放標(biāo)簽包括ADP受體拮抗劑與阿司匹林聯(lián)用?

標(biāo)準(zhǔn)治療總包括阿司匹林，隨機(jī)后還可能包括肝素、低分子肝素、血小板GPIIb/IIIa

受體抑制劑，根據(jù)醫(yī)生的意向，還可能包括β阻滯劑、ACE抑制劑、降脂藥物和/或其他治療或干預(yù)措施

TheCUREInvestigators.NEngJMedAugust2001PCI12月12月氯吡格雷(波立維)75mgod

+標(biāo)準(zhǔn)治療?(n=1313)安慰劑1片

od

+標(biāo)準(zhǔn)治療?(n=1345)PCI=PercutaneousCoronaryInterventionDay30Day30開(kāi)放標(biāo)簽的治療*2–4周PCI-CURE–長(zhǎng)期?

結(jié)果

自完成PCI至隨訪(fǎng)完成?

氯吡格雷(波立維)+ RRR pvalue

標(biāo)準(zhǔn)治療?

僅標(biāo)準(zhǔn)治療?

(n=1313) (n=1345)

% %自完成PCI至隨訪(fǎng)完成心血管死亡或心梗 6.0 8.0 25% 0.047 PCI后至30天 2.9 4.4 30天至隨訪(fǎng)終點(diǎn) 3.1 3.9Q波心梗 1.5 3.5?包括阿司匹林TheCUREInvestigators.LancetAugust2001?至12個(gè)月PCI-CURE–30天結(jié)果

聯(lián)合終點(diǎn)：心血管死亡、心?；蚓o急血管重建TheCUREInvestigators.LancetAugust2001051015202530隨訪(fǎng)天數(shù)0.00.020.040.060.08累積風(fēng)險(xiǎn)30%RRRp=0.03n=2658標(biāo)準(zhǔn)治療?

氯吡格雷(波立維)

+標(biāo)準(zhǔn)治療??包括阿司匹林PCI-CURE–30天結(jié)果

氯吡格雷(波立維)+ RR pvalue

標(biāo)準(zhǔn)治療?

僅標(biāo)準(zhǔn)治療?

(n=1313) (n=1345)

% %心血管死亡、心梗或 4.5 6.4 0.70 0.03緊急血管重建

心血管死亡、心梗 2.9 4.4 Q波心梗 0.8 2.4 ?包括阿司匹林TheCUREInvestigators.LancetAugust2001PCI-CURE–安全性

出血并發(fā)癥?包括阿司匹林

氯吡格雷(波立維)+ RR pvalue

標(biāo)準(zhǔn)治療?

僅標(biāo)準(zhǔn)治療?

% %PCI至30天嚴(yán)重 1.6 1.4 1.13 NS致命性 0.7 0.7其他 0.9 0.7輕微 1.0 0.7 1.33 NSPCI至隨訪(fǎng)終點(diǎn)嚴(yán)重 2.7 2.5 1.12 NS致命性 1.2 1.3其他 1.5 1.1輕微 3.5 2.1 1.68 0.03TheCUREInvestigators.LancetAugust2001ESC非ST抬高心肌梗死治療指南:

阿司匹林和氯吡格雷(波立維)(1)

Aspirin

建議用于所有無(wú)禁忌癥的非ST抬高的急性冠脈綜合征的患者，啟示負(fù)荷劑量為160-325mg(非腸溶型)(I-A),長(zhǎng)期維持劑量為75to100mg(I-A).對(duì)于

所有

患者,推薦立即服用氯吡格雷(波立維)負(fù)荷劑量，繼之以每日75mg維持量(I-A).除非有額外的出血風(fēng)險(xiǎn)，氯吡格雷(波立維)應(yīng)維持使用12個(gè)月(I-A).對(duì)于所有有阿司匹林用藥禁忌的患者，應(yīng)換用氯吡格雷(波立維)治療(I-B).ESC非ST抬高心肌梗死治療指南:

阿司匹林和氯吡格雷(波立維)(2)對(duì)于考慮接受侵入性治療/PCI

的患者，應(yīng)使用負(fù)荷劑量氯吡格雷(波立維)600mg，以更快速達(dá)到對(duì)血小板功能的抑制(IIa-B).對(duì)于預(yù)先使用了氯吡格雷(波立維)治療的患者，如需接受CABG,在臨床條件許可下，應(yīng)停用氯吡格雷(波立維)5日(IIa-C).ST抬高的急性冠脈綜合征

.Clarity

.CommitDisclosurestatement:Dr.Sabatineissupportedinpartbygrants(R01HL072879andR01HL072872)fromtheNHLBI,andreceivesresearchgrantsupportfromandservesasaconsultanttoBristol-MyersSquibb,Sanofi-Aventis,andAstraZeneca.CLopidogrel

as

Adjunctive

ReperfusIon

TherapY–

ThrombolysisInMyocardialInfarction(TIMI)28

（氯吡格雷(波立維)作為輔助溶栓治療手段的研究

–急性心肌梗死溶栓治療研究28）研究設(shè)計(jì)溶栓,阿司匹林,肝素

氯吡格雷(波立維)300mg+75mgqd

冠狀動(dòng)脈造影(2-8days)主要終點(diǎn):動(dòng)脈閉塞

(TIMIFlowGrade0/1)或造影前出現(xiàn)死亡/再梗randomize

安慰劑雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究

3491名患者,年齡：18-75歲STEMI<12hours研究藥物30-day臨床隨訪(fǎng)兩組均服用

開(kāi)放標(biāo)簽氯吡格雷(波立維)主要終點(diǎn):

動(dòng)脈閉塞(或造影前/住院期間死亡/再梗)安慰劑氯吡格雷(波立維)P=0.00000036比數(shù)比0.64

(95%CI0.53-0.76)1.01.21.6ClopidogrelbetterPlacebobettern=1752n=173936%風(fēng)險(xiǎn)降低

氯吡格雷(波立維)

安慰劑總計(jì)

36 15.0

21.7年齡 <65yr 42 13.2

21.0 65yr 22 19.0

23.1性別

男 35 14.5

20.8

女 38 16.9

24.7梗死部位

前壁 33 15.0

20.7

非前壁 38 15.0

22.2溶栓治療

纖維蛋白特異性 31 14.7

20.1

非纖維蛋白特異性 44 15.7

24.9主要使用的肝素

低分子肝素 31 11.4

15.7

未裂解肝素 42 17.8

27.1

無(wú) 26 17.1

21.9主要終點(diǎn)–亞組分析

比數(shù) 事件率(%)

降低1.01.21.6氯吡格雷(波立維)更優(yōu)安慰劑更優(yōu)患者特點(diǎn) OR(95%CI)所有交互作用均不顯著心血管死亡、心梗、復(fù)發(fā)缺血

緊急血運(yùn)重建天終點(diǎn)事件的比例(%)051015051015202530安慰劑氯吡格雷(波立維)OddsRatio0.80(95%CI0.65-0.97)P=0.02620%出血終點(diǎn)氯吡格雷(波立維)(%)安慰劑(%)Pvalue造影過(guò)程中 TIMI嚴(yán)重(Hgb

>5g/dLorICH)1.31.1NS TIMI輕微(Hgb

3-5g/dL)1.00.5NS

顱內(nèi)出血0.50.7NS30天內(nèi) TIMI嚴(yán)重1.91.7NS

接受CABG的患者7.57.2NS

服用試驗(yàn)藥物5日內(nèi)行CABG9.17.9NS TIMI輕微1.60.9NSPCI術(shù)后心血管死亡、心梗或卒中024680102030PCI術(shù)后天數(shù)終點(diǎn)事件發(fā)生率(%)未預(yù)治療氯吡格雷(波立維)預(yù)治療46%OddsRatio0.54(95%CI0.35-0.85)P=0.008COMMIT治療方案: 氯吡格雷(波立維)75mg/日

vs

安慰劑入選人群: 懷疑急性心肌梗死（ST改變或LBBB）

癥狀出現(xiàn)24小時(shí)內(nèi)排除標(biāo)準(zhǔn): 接受直接PCI或出血的高?；颊咧饕K點(diǎn): 4周內(nèi)（或出院前）死亡和死亡、再梗或卒中COMMIT:研究設(shè)計(jì)COMMIT:

氯吡格雷(波立維)對(duì)死亡、再?；蜃渲惺录挠绊?/p>

隨機(jī)后天數(shù)(至28天)事件(%)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低9%(SE3)(2P=0.002)安慰劑+阿斯匹林:2311事件(10.1%)氯吡格雷(波立維)+阿司匹林:2125事件(9.3%)COMMIT:氯吡格雷(波立維)對(duì)院內(nèi)死亡的影響死亡(%)隨機(jī)后天數(shù)(至28天)安慰劑+阿司匹林:1846死亡(8.1%)氯吡格雷(波立維)+阿司匹林1728死亡(7.7%)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低7%(SE3)(2P=0.03)COMMIT:

院內(nèi)嚴(yán)重出血事件

類(lèi)型氯吡格雷(波立維)安慰劑 (n=22,958)(n=22,891)腦出血

致命性 39 40

非致命性 16 15 腦外出血 致命性 36 37

非致命性 46 36任何嚴(yán)重出血 134 124

(0.58%)(0.54%)

治療建議ClassLOE

聯(lián)合抗血小板治療

阿司匹林NSAID和

COX-2選擇性抑制劑

氯吡格雷(波立維)負(fù)荷劑量

GPIIb/IIIa

拮抗劑

阿昔單抗

替羅非班

埃替非巴肽

聯(lián)合抗凝治療

肝素

比伐盧定

璜達(dá)肝癸鈉

輔助器械治療

血栓抽吸IIIIIIIaIIbIIbIIIaIIIIIbBBCABCCBBBESCSTEMI指南直接PCI:輔助治療治療建議ClassLOE

抗血小板治療

未服用過(guò)阿司匹林者，給予口服阿司匹林(水溶或嚼服/非腸溶)或靜脈給予阿司匹林及

年齡<75歲者，口服負(fù)荷劑量氯吡格雷(波立維)

年齡>75歲者，口服維持劑量氯吡格雷(波立維)I

IIIaB

BBESCSTEMI指南

溶栓治療:聯(lián)合抗栓治療治療建議ClassLOE抗血小板治療

所有無(wú)過(guò)敏者，終生服用阿司匹林(75to100mg/日)

無(wú)論急性期給予何種治療，均服用氯吡格雷(波立維)Clopidogrel(75mg/日)12個(gè)月

有阿司匹林應(yīng)用禁忌的患者，服用氯吡格雷(波立維)Clopidogrel(75mg/日)I

IIa

IA

C

BESCSTEMI治療指南:

長(zhǎng)期藥物治療600vs300mg負(fù)荷劑量的薈萃分析

1月時(shí)死亡/心梗的風(fēng)險(xiǎn)PresentedatSCAI07.Biondi-ZoccaiandAbbateetal

研究：

氯吡格雷(波立維)預(yù)處理給STEMI患者帶來(lái)更多益處按患者是否在入組時(shí)(預(yù)處理)、和在行PCI前給予氯吡格雷(波立維)負(fù)荷量

300mg分組缺血事件：30天CV死亡、

PCI后再梗塞或卒中

JAMASept2005;294:10氯吡格雷(波立維)預(yù)處理無(wú)有

無(wú)

有PCI時(shí)給予氯吡格雷(波立維)無(wú)

無(wú)

有

有

患者數(shù)207207718718缺血事件%300mg＋PCI術(shù)前再次300mg高負(fù)荷劑量氯吡格雷(波立維)提供更強(qiáng)的血小板抑制作用并且更迅速抑制血小板聚集103名NSTEACS患者隨機(jī)接受300,600or900mg氯吡格雷(波立維)治療血小板聚集抑制率(%)600mg負(fù)荷劑量在服藥2小時(shí)后即達(dá)到300mg5小時(shí)后的血小板抑制率MontalescotGetal.ABIONstudy.JACC2006;48:931-85mmol/LADP504030201000123456*p<0.05vs300mg300mg600mg900mg時(shí)間(小時(shí))******高負(fù)荷劑量600mg明顯降低主要終點(diǎn)事件率

ARMYDA-2Trialp=0.0414%12%0%2%4%6%8%10%12%14%600mg300mg死亡、心梗及靶血管血運(yùn)重建%

255例SA/NSTE-ACAS病人，隨機(jī)