多發(fā)性骨髓瘤的診斷與治療

多發(fā)性骨髓瘤的診斷與治療概述定義：多發(fā)性骨髓瘤（MM）是由于單克隆漿細(xì)胞惡性增生、廣泛浸潤并分泌大量單克隆免疫球蛋白從而引起廣泛骨質(zhì)破壞、反復(fù)感染、貧血、高鈣血癥、高粘滯綜合癥及腎功能不全等一系列臨床表現(xiàn)的一種惡性腫瘤。歷史：1844SamuelSolley報(bào)告首例

1850WilliamMacintype和HenryBenceJones發(fā)現(xiàn)本－周氏蛋白尿

1873J.vonRustizky提出MM病名

1935發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識(shí)蛋白電泳M峰MM的流行病學(xué)發(fā)病率:約占全部腫瘤的1％，血液腫瘤的10％。

美國：白人4/10萬，黑人10/10萬以上歐洲：2.5~3.0/10萬亞洲：1.0/10萬左右

中國：無確切資料，可能在1.0-2.0/10萬左右

發(fā)病年齡：老年病，隨著年齡增加發(fā)病率↑歐美：高峰65～70歲，中位年齡68歲中國：高峰55～65歲，中位年齡57歲男女比例：男性：女性約為2-2.5:1多發(fā)性骨髓瘤的主要臨床表現(xiàn)/并發(fā)癥

單克隆蛋白骨髓浸潤細(xì)胞因子釋放骨質(zhì)破壞無功能性免疫球蛋白免疫缺陷感染骨痛貧血，出血神經(jīng)系統(tǒng)癥狀高鈣血癥腎功能衰竭高粘血癥淀粉樣變性血清蛋白電泳或尿蛋白電泳中的單株峰骨髓瘤特征性表現(xiàn)骨髓瘤細(xì)胞溶骨性病變骨質(zhì)疏松多發(fā)性骨髓瘤的脊柱溶骨性破壞多發(fā)性骨髓瘤的髓外侵潤（髓外漿細(xì)胞瘤）有癥狀骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)

●

血清和/或尿中有M蛋白●

骨髓中有克隆性漿細(xì)胞或漿細(xì)胞瘤通常以10%為標(biāo)準(zhǔn)●

相關(guān)器官或組織受損非分泌型骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)

●IF法血清和/或尿中無M蛋白●骨髓中克隆性漿細(xì)胞≥10%，或者漿細(xì)胞瘤●ROTI●免疫過氧化物酶或免疫熒光檢測(cè)漿細(xì)胞內(nèi)為單克隆免疫球蛋白

InitialDiagnosticEvaluationHistoryandphysicalexaminationBloodworkupCBCwithdifferentialandplateletcountsBUN,creatinineElectrolytes,calcium,albumin,LDHSerumquantitativeimmunoglobulinsSerumproteinelectrophoresis

andimmunofixationβ2-microglobulinSerumfreelightchainassayUrine24-hrproteinProteinelectrophoresisImmunofixationelectrophoresisOtherSkeletalsurveyUnilateralbonemarrowaspirateandbiopsyevaluationwithimmunohistochemistryorflowcytometry,cytogenetics,andFISHMRIasindicatedNCCNPracticeGuidelines.V.1.2011.IMWGClassificationofActiveMMHighRisk(25%)FISHDel17pt(4;14)*t(14;16)Cytogeneticdeletion13qStandardRisk(75%)*Allothers,including:Hyperdiploidyt(11;14)t(6;14)DispenzieriA,etal.

MayoClinProc.2007;82:323-341.FonsecaR,etal.Leukemia.2009;23:2210-2221.MunshiN,etal.Blood.2011;117:4696-4700*Patientswitht(4;14),β2-M<4mg/LandHb≥10g/dLmayhaveintermediate-riskdisease.多發(fā)性骨髓瘤的分型

IgG型

40％～50％，血中具有較高M(jìn)蛋白水平，免疫球蛋白水平很高，易于感染，腫瘤相對(duì)生長緩慢，高鈣血癥和淀粉樣變少見。IgA型

15％～20％高粘滯血癥高鈣血癥感染和淀粉樣變少見，髓外浸潤較常見，預(yù)后較IgG型差輕鏈型

20%，以λ輕鏈居多易并發(fā)腎功能不全，骨骼損害嚴(yán)重，病程進(jìn)展較迅速，預(yù)后較IgG型和IgA型差多發(fā)性骨髓瘤的分型

IgD型

國外在1％～3％，我國比例在5％－10％。此型患者發(fā)病年齡偏輕，以50歲以下男性多見，易出現(xiàn)肝脾腫大，淀粉樣變常見，多數(shù)患者有本周氏蛋白尿，輕鏈成分主要為λ，易合并高鈣血癥和腎功能不全，骨質(zhì)硬化多見，生存期短，預(yù)后不良。IgM型

易出現(xiàn)高粘滯血癥雙克隆型或多克隆型

0.5％～2.5%，臨床表現(xiàn)無明顯的特殊性。IgE型

罕見

Durie和Salmon分期標(biāo)準(zhǔn)(1975)分期瘤細(xì)胞數(shù)分期標(biāo)準(zhǔn)I期<0.6x1012/m21)HB>100g/dl；2）血清鈣正常

3）X線無溶骨病變；

4）IgG<50g/L；IgA<30g/L

輕鏈型：<4g/24hII期0.6-1.2x1012/m2

非 I、非IIIIII期>1.2x1012/m21)HB<85g/L;2)血鈣>12mg/dl3）進(jìn)展性溶骨性病變

4）IgG>70g/L；IgA>50g/L

尿輕鏈型>12g/24hA:血肌苷<2.0mg/dl;B:血肌苷>2.0mg/dl國際分期系統(tǒng)（ISS）Greipp,PRetal.J.Clin.Oncol.23:3412,2005.分期b2M白蛋白N總生存期I<3.5≥3.5240162mos.II<3.5≥3.5-<5.5<3.5或327844III≥5.5277029國際骨髓瘤工作組研究了11,171例病人,多變量分析發(fā)現(xiàn)，只有b2微球蛋白及白蛋白是預(yù)后因子.Greipp,PRetal.J.Clin.Oncol.23:3412,2005.分期與預(yù)后的關(guān)系三期間有顯著的生存差異(P<0.0001)與Durie-Salmon分期相比，有更好的預(yù)測(cè)結(jié)果但仍未包括細(xì)胞遺傳學(xué)指標(biāo)IFM數(shù)據(jù):513病例HerveAvetLoiseau,etal.Blood.2007.

t(4;14)或17p缺失血清β2M>4

無13q-;t(4;14);17p缺失血清β2M<4總生存率8%IMF分期：細(xì)胞遺傳學(xué)和β2m的影響多發(fā)性骨髓瘤的常規(guī)化療藥物ClassI:糖皮質(zhì)激素ClassII:細(xì)胞毒性藥物烷化劑藥物–

長期低劑量給藥或大劑量蒽環(huán)類抗生素–

短期使用研究病例方案CR/nCRCR+PR干細(xì)胞采集參考文獻(xiàn)Rajkumar100Dex0%50%YesJCO2006Goldschmidt203VAD3%63%YesASH2005Rifkin97DVd3%43%YesCancer2006IFM90100VMCP5%52%Yes/NoNEJM1996Palumbo126MP7%48%NoLancet2006初治患者常規(guī)化療的緩解率欠佳01020304050607080901000123456+預(yù)期存活患者比例24.4%23.0%19.4%18.0%1.4%SD1.4(log-rank

2P>.1;NS)–Allocatedcct(%±SD)–AllocatedMP(%±SD)MyelomaTrialists'CollaborativeGroup.JClinOncol.1998;16;12:38326

年MPVBMCPVMCPVBAPABCMMOCCA1234527項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn);6633名患者常規(guī)化療OS：聯(lián)合化療vsMP方案MP與多藥聯(lián)合化療的比較ASCT與常規(guī)化療的比較

臨床效果

IFM隨機(jī)對(duì)照研究:N=200,隨訪7年

ASCTCTCR38％14％

EFS16%8%OS43％25％

非隨機(jī)對(duì)照：初治反應(yīng)率75～90％，

CR20～60％

ASCTvsCTinMMAttalM,etal.NEnglJMed.1996;335:91-97.ASCT明顯提高M(jìn)M的CR和生存單次與雙次ASCT治療MM比較（NEnglJMed2003;349:2495-502）傳統(tǒng)治療模式初治誘導(dǎo)治療－常規(guī)化療適合移植者－非烷化劑藥物不適合移植者－烷化劑藥物移植患者短程誘導(dǎo)治療（糖皮質(zhì)激素）大劑量化療（烷化劑）非移植患者長期低劑量烷化劑

+糖皮質(zhì)激素

移植患者：短程誘導(dǎo)治療后大劑量烷化劑治療非移植患者：長期烷化劑治療12-18個(gè)月傳統(tǒng)治療的目標(biāo)和策略

治療目標(biāo)獲得緩解(疾病控制)，達(dá)到本次治療的平臺(tái)期并不強(qiáng)調(diào)獲得緩解的程度治療策略適合移植者“干細(xì)胞移植支持下的大劑量化療”的地位在于：是獲得緩解和延長緩解持續(xù)時(shí)間的重要手段不適合移植者烷化劑治療持續(xù)至療效達(dá)到平臺(tái)期，或者治療至最長18個(gè)月多發(fā)性骨髓瘤治療的新型藥物ClassI:糖皮質(zhì)激素ClassII:細(xì)胞毒性藥物烷化劑藥物–

長期低劑量給藥或大劑量蒽環(huán)類抗生素–

短期使用ClassIII:免疫調(diào)節(jié)藥物ClassIV:蛋白酶體抑制劑MM治療的兩類新型藥物新型藥物的應(yīng)用顯著提高了CR率和總緩解率治療多發(fā)性骨髓瘤的新藥

沙利度胺硼替佐米雷利度胺（反應(yīng)停）（萬珂）反應(yīng)停及反應(yīng)停聯(lián)合方案治療R/RMMStudyRegimenNo.ofPtsORRCR(No.ofPts)Singhal,1999Thalidomide200-800mg/day8432%2Barlogie,2001Thalidomide200-800mg/day16937%3Kumar,2003Thalidomide200-800mg/day3231%0Richardson,2004Thalidomide200-600mg/day3043%0Dimopoulos,2001Thalidomide200-400mg+Dexamethasone20mg4455%0Palumbo,2001Thalidomide100mg+Dexamethasone40mg7766%2Dimopoulos,2004Thalidomide/Dexamethasone/Cyclophosphamide5360%3Garcia-Sanz,2004Thalidomide/Dexamethasone/Cyclophosphamide4968%5沙利度胺一線治療MMMDACCMAYOECOG方案TDDTTDD病例PR(%)696469*51*DVT245#183*P<0.05,#應(yīng)用抗凝治療預(yù)防MPvs.MPT

——在新診斷老年MM中的療效方案NPFS(月)P值OS(月)P值MP19117.2±1.5<0.000130.3±5.80.0008

MPT12429.5±3.6>56以雷利度胺為基礎(chǔ)的一線化療方案研究病例數(shù)方案CR/nCRCR＋PR參考文獻(xiàn)Rajkumar99Thal+Dex4%63%JCO2006Rajkumar34Lenal+Dex38%91%Blood2005Niesvizky35Lenal+Dex+Clar36%86%ASH2005蛋白酶體抑制劑—硼替佐米NFkBIkBUbiquitinProteosomePS-341VCAM-1VEGFIL-6硼替佐米單藥治療R/RMM研究項(xiàng)目例數(shù)ORRCR/nCROS(Ms)TTP(Ms)DOR(Ms)SUMMIT,2003,200619328%10%17712.7CREST,20045338%*4%*NotReached11*?13.7*?30%?11%?26.7?7??9.5??Richardson.NEnglJMed.2003;248:2609;Richardson.Cancer.2006;106:1316;Jagannath.Br

JHaematol.2004;127:165.研究N方案CR/nCRCR+PR干細(xì)胞收集參考文獻(xiàn)Jagannath49Bort+/-Dex18%88%YesASH2006Harousseau48Bort+Dex21%67%YesHematol2006Orlowski29Bort/PLD28%80%YesASH2006Oakervee21PAD29%95%YesBrJH2005Jakubowiak28Bort/PLD/Dex32%89%YesASH2006硼替佐米聯(lián)合化療顯著提升CR率研究病例方案CR/nCRCR+PR參考文獻(xiàn)IFM90100Autograftx138%81%NEJM1996Child200Autograftx144%86%NEJM2003IFM94200Autograftx142%84%NEJM