瑞通立(瑞替普酶)

——挽救心肌，我不待時(shí)商品名：瑞通立

化學(xué)名：瑞替普酶英文名：reteplase（rPA）通用名：重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物溶栓更快速，給藥更方便目錄公司介紹溶栓治療概況作用機(jī)理及臨床研究瑞通立處方資料貴州益佰公司簡介貴州益佰制藥成立于1995年2004年3月8日在上海上市貴州益佰從2002開始，一直堅(jiān)持學(xué)術(shù)的道路。銷售網(wǎng)絡(luò)覆蓋全國除港澳臺之外的所有省份，尤其是近幾年不斷發(fā)展壯大，成為國內(nèi)藥業(yè)百強(qiáng)企業(yè)之一，以銷售服務(wù)良好而著稱國際會(huì)議中華醫(yī)學(xué)會(huì)繼續(xù)再教育項(xiàng)目學(xué)術(shù)營銷甘肅內(nèi)蒙中國醫(yī)院協(xié)會(huì)-支援西部醫(yī)院管理義務(wù)講演活動(dòng)中國醫(yī)院協(xié)會(huì)-區(qū)域醫(yī)院管理交流與合作項(xiàng)目中國醫(yī)院協(xié)會(huì)－區(qū)域醫(yī)院藥事管理交流與合作項(xiàng)目

東阿阿膠創(chuàng)建于1952年隸屬央企中國華潤集團(tuán)，央企控股企業(yè)總資產(chǎn)31億元，股票市值180億元2009年銷售收入21億元，利稅6.6億元東阿阿膠公司簡介公司研發(fā)大樓公司辦公區(qū)全貌注射用重組人白介素-11（Ⅰ）——百杰依國家一類新藥，擁有自主知識產(chǎn)權(quán)2009年獲山東省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)重組人促紅素（rhEPO）——佳林豪生產(chǎn)水平達(dá)16000U/ml，國際領(lǐng)先促紅素市場占有率進(jìn)入前3位重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物（rPA）——瑞通立國家二類新藥山東阿華生物藥業(yè)有限公司I期臨床試驗(yàn)Ⅱ期臨床試驗(yàn)Ⅲ期臨床試驗(yàn)1996年，rPA在美國上市，瑞通立開始調(diào)研1998年，瑞通立項(xiàng)目立項(xiàng)并啟動(dòng)2002年，獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段2005年，完成臨床試驗(yàn)并報(bào)批生產(chǎn)2007年，獲得新藥證書2008年，通過GMP認(rèn)證，并上市銷售1999——2001年，臨床前研究項(xiàng)目研制情況參加人員：山東省科技廳：孫偉廳長專家：侯云德院士：中國預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院病毒學(xué)研究所研究員沈倍奮院士：軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所研究員趙鎧院士：北京生物制品研究所研究員張伯禮院士：天津中醫(yī)藥大學(xué)教授、校長張運(yùn)院士：山東大學(xué)齊魯醫(yī)院教授、山東大學(xué)副校長羅永章教授：清華大學(xué)生命科學(xué)院、長江學(xué)者特聘教授王軍志研究員：中國藥品生物制品檢定所副所長蘇志國研究員：中科院過程工程研究所郭亞軍教授：解放軍總醫(yī)院、第二軍醫(yī)大學(xué)腫瘤研究所所長“瑞通立的研制及產(chǎn)業(yè)化”成果鑒定會(huì)2010.1.23經(jīng)與會(huì)專家充分討論，一致認(rèn)為該項(xiàng)目設(shè)計(jì)合理，研究資料完整，數(shù)據(jù)真實(shí)可信。鑒于該產(chǎn)品有18個(gè)半胱氨酸，可形成9對二硫鍵，在大腸桿菌中表達(dá)后復(fù)性極其困難。此項(xiàng)目成功解決這一難題，建立高效的復(fù)性工藝并實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，達(dá)到了國際先進(jìn)水平。瑞通立上市后進(jìn)一步證明該產(chǎn)品起效迅速、再通率高、體內(nèi)半衰期長、副作用小、使用方便，產(chǎn)生了顯著的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。建議進(jìn)一步加強(qiáng)臨床推廣應(yīng)用，同意申報(bào)科技進(jìn)步獎(jiǎng)?！炀刃募?，我不待時(shí)商品名：瑞通立

化學(xué)名：瑞替普酶英文名：reteplase（rPA）通用名：重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物溶栓更快速，給藥更方便他們，都死于AMI！STEMI介入（PCI）溶栓CABGSTEMI病人，應(yīng)采取何種再灌注策略1959年1980s1984年Now鏈激酶首次用于治療血栓栓塞性疾病國外：仍有接近40%的患者接受溶栓治療國內(nèi)：CREATE研究(2001-2004年)中國資料(發(fā)病在12小時(shí)內(nèi)的STEMI),顯示,11.5%患者接受PCI治療,溶栓治療52.5%,未行再灌注治療占37.6%；溶栓治療中90%以上使用非選擇性溶栓藥溶栓治療概況——急性ST段抬高心肌梗死溶栓治療的中國專家共識（2009年版）證實(shí)梗死動(dòng)脈血栓性栓塞是ST段抬高心肌梗死(STEMI)的主要原因經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)應(yīng)用于心肌梗死治療歐洲20年來心梗溶栓試驗(yàn)薈萃中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)總第902期溶栓治療概況就診-球囊擴(kuò)張時(shí)間90min2009STEMI治療專家共識時(shí)間就是心肌首選溶栓：不具備24小時(shí)急診PCI條件不具備24小時(shí)急診PCI治療條件也不具備迅速轉(zhuǎn)運(yùn)條件的醫(yī)院患者就診早（癥狀持續(xù)≤3小時(shí)），而且直接PCI明顯延遲就診-球囊擴(kuò)張時(shí)間與就診-溶栓時(shí)間相差>60分鐘或就診-球囊擴(kuò)張時(shí)間超過90分鐘急診PCI時(shí)間的延誤削弱了其優(yōu)勢理想的溶栓藥物無抗原性抵抗PAI-1遠(yuǎn)期療效好價(jià)格低纖維蛋白特異性再通率高作用快速副反應(yīng)輕

給藥方便溶栓藥發(fā)展歷程第一代第二代第三代鏈激酶和尿激酶，無溶栓特異性開通率較低出血發(fā)生率較高阿替普酶（rt-PA），特異性溶栓藥半衰期短給藥方法復(fù)雜瑞替普酶（r-PA），特異性溶栓藥滲透性溶栓，溶栓速度更快半衰期較長，可靜推給藥

常用溶栓藥物比較溶栓藥物常規(guī)劑量纖維蛋白特異性抗原性及過敏反應(yīng)纖維蛋白原消耗半衰期(min)90min再通率(%)TIMIⅢ級血流(%)尿激酶150萬單位,60min否無明顯-未知未知鏈激酶150萬單位,30～60min否有明顯-5032阿替普酶100mg，90min是無輕度3-5>8054瑞替普酶10MU×2靜推,每次>2min是無中度15>8060可滲透到血栓內(nèi)部，滲透性溶栓去除糖基化結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步延長半衰期切除后降低了肝細(xì)受體親和力，從而延了半衰期（阿替普酶）（瑞替普酶）溶栓更快速，給藥更方便瑞通立與rt-PA的分子結(jié)構(gòu)對比瑞通立的作用機(jī)理瑞通立（rPA）主要通過激活纖維蛋白溶解酶原(PLG)形成纖溶酶(Pm），繼而溶解纖維蛋白，成為可溶性的纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)，達(dá)到溶栓的目的。RAPID-1臨床研究Ⅱ期臨床研究國內(nèi)其他臨床觀察RAPID-2給藥方式瑞替普酶15MU組（單次靜推）瑞替普酶10MU+5MU瑞替普酶10MU+10MU阿替普酶100mg組（第一個(gè)小時(shí)60mg，其中6-10mg靜推，其余的在1小時(shí)內(nèi)靜滴完畢，而后以20mg/小時(shí)靜滴2個(gè)小時(shí)）研究方法多中心、隨機(jī)、平行的臨床研究（606例）試驗(yàn)?zāi)康?瑞替普酶三種不同給藥方式和阿替普酶標(biāo)準(zhǔn)用法

治療STEMI療效的評價(jià)RAPID-IrPA（瑞替普酶）10MU+10MU靜脈推注，是最佳的給藥劑量rPA（瑞替普酶）

溶栓作用強(qiáng)于t-PA（阿替普酶）RAPID-I有效性結(jié)論瑞替普酶組：10MU+10MU,隔30min各靜推一次阿替普酶組：100mg，靜滴90min研究方法多中心、隨機(jī)、平行的臨床研究（324例）瑞替普酶靜脈推注與加速型阿替普酶靜脈滴注對STEMI梗塞動(dòng)脈再通的療效比較RAPID-2試驗(yàn)?zāi)康慕o藥方式RAPID-2有效性結(jié)論rPA（瑞替普酶）靜推的療效明顯優(yōu)于加速型阿替普酶靜滴，

尤其是60min內(nèi)的開通率開通率(%)rt-PA§

(n=115)rt-PA§

(n=146)rPA?

(n=157)90min60min6682*83?73TIMI2TIMI310203040506070809003751?60?45rPA?

(n=121)*P<0.01 ?10MU+10MUrPA?P<0.05 §加速給藥法rt-PA100mg/90min試驗(yàn)方法隨機(jī)入組瑞通立組與rt-PA組瑞通立：靜脈推注18mg+18mgrt-PA（阿替普酶）:靜脈滴注100mg（加速給藥法）以臨床判斷指征和90分鐘冠脈造影判斷溶栓效果入選病例240例(實(shí)際入組224例)ST段抬高的急性心肌梗死患者試驗(yàn)方法多中心、隨機(jī)、單盲、對照、平行的臨床研究試驗(yàn)單位12家：北京大學(xué)人民醫(yī)院（胡大一）、北京大學(xué)第一醫(yī)院、天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院、山東省立醫(yī)院、河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院、河北省人民醫(yī)院、西安交通大學(xué)第一醫(yī)院、中國人民解放軍蘭州軍區(qū)總醫(yī)院等瑞通立Ⅱ期臨床研究—摘要Ⅱ期臨床研究—有效性

開通更早：rPA的60分鐘內(nèi)臨床判斷再通率比rt-PA高11.6%兩組間出血發(fā)生率及嚴(yán)重程度，P=0.913，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異Ⅱ期臨床研究—安全性

兩組間溶栓后7天、35天內(nèi)死亡發(fā)生率，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異Ⅱ期臨床研究—安全性瑞通立安全性與rt-PA相當(dāng)相對于rt-PA，瑞通立具有以下特點(diǎn)方便：兩次靜推，不需要根據(jù)體重調(diào)節(jié)劑量更快：治療時(shí)間35分鐘，更快給藥；滲透性溶栓，更快開通經(jīng)濟(jì)：價(jià)格為rt-PA的一半不到溶栓后90分鐘臨床判斷血栓溶解情況p<0.05溶栓后臨床判斷再通情況P<0.05——熊素春,黃文平.瑞替普酶與尿激酶溶栓治療急性心肌梗死的療效分析.國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào).2008第14卷第15期70-72瑞替普酶組:n=94,牙齦出血3例，皮下出血1例尿激酶組:n=78,血尿3例，皮下出血2例，消化道出血1例，鼻衄1例——黃新平，孫琳.瑞替普酶與尿激酶治療急性心肌梗死的療效比較.大理學(xué)院學(xué)報(bào).2008年第七卷第10期P24-25r-PA組:牙齦出血5例,輕度出血7.81%;尿激酶組:血尿5例,牙齦出血4例,鼻出血3例,輕度出血率20.00%?！＜t斌,劉連友.瑞替普酶與尿激酶治療急性心肌梗死的療效對比分析.實(shí)用心腦肺血管病雜志2008年10月第16卷p15-16安全有效快速溶栓使用方便性價(jià)比高最新一代溶栓治療首選用藥瑞通立使用方法及合并用藥1）首先用5-10ml注射用水或生理鹽水溶解1支

（18mg/支）藥物

2）靜脈推注不少于2分鐘

3）30分鐘后重復(fù)給藥一次4）注射時(shí)應(yīng)使用單獨(dú)的靜脈通路，不能與其他藥物混合給藥；如為兩次靜推給藥，期間以生理鹽水或5％葡萄糖維持管路通暢瑞通立給藥方法輔助用藥——肝素推薦常規(guī)應(yīng)用靜脈肝素抗凝。普通肝素劑量及用法：溶栓前給予沖擊量60U/kg（最大量4000U），溶栓后給予每小時(shí)12U/kg（最大量1000U/h），將活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）調(diào)整至50～70s，持續(xù)48h低分子肝素劑量及用法：《急性ST段抬高心肌梗死溶栓治療的中國專家共識》：可以選擇那屈肝素、達(dá)肝素和依諾肝素等，劑量略有差異，根據(jù)患者的年齡、腎功能情況和出血危險(xiǎn)調(diào)整劑量。例如，依諾肝素首先給予符合劑量30mg靜脈注射，隨后1mg/kg皮下注射，每天2次；年齡>75歲或腎功能不全的患者，不給負(fù)荷劑量依諾肝素減少劑量至0.75mg/kg，每天2次。嚴(yán)重腎功能不全，肌酐清除率小于30ml/min,減量至1.0mg/kg，每天1次，或改用靜脈普通肝素，監(jiān)測APTT。基于低分子肝素產(chǎn)品較多的原因，建議根據(jù)各廠家說明書用藥。其它輔助用藥阿司匹林：在溶栓開始前即刻嚼服阿司匹林300mg，以后每日150mg，出院后長期服用小劑量阿司匹林，劑量為每日75mg其他藥物如硝酸鹽類、β-阻滯劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等均按需常規(guī)使用瑞通立如果STEMI癥狀出現(xiàn)12h內(nèi)；您可以如果STEMI癥狀出現(xiàn)12-24h內(nèi)，仍伴隨嚴(yán)重缺血癥狀及心電圖顯示ST段仍明顯抬高;您還可以開往醫(yī)院的急救車上不建議行易化PCI但基于“時(shí)間就是心肌”的原則及臨床中PCI延遲的現(xiàn)實(shí)，對PCI明顯延遲的患者，可考慮盡早溶栓，盡快開通梗死血管，搶救更多心肌。再根據(jù)患者血管開通情況，選擇擇期造影或補(bǔ)救性PCI某些情況下可以應(yīng)用半量溶栓藥物易化的PCI，如高危（大面積心肌梗死或血流動(dòng)力學(xué)和電不穩(wěn)定）而出血風(fēng)險(xiǎn)低的患者，就診醫(yī)院不能進(jìn)行直接PCI——急性ST段抬高心肌梗死溶栓治療中國專家共識否是評估時(shí)間和風(fēng)險(xiǎn)確診STEMI直接PCI溶栓治療再灌注成功挽救PCI擇期造影PCI前的溶栓以下患者禁用：1.活動(dòng)性出血2.腦血管意外史3.新近（2個(gè)月內(nèi)）顱腦或脊柱的手術(shù)