DIC的診斷與治療進展

DIC的診療新進展廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院血液科肖揚一、彌散性血管內凝血（DisseminatedIntravascularCoagulation，DIC）定義傳統定義—（1995.Muller-Berghdus）是一種發(fā)生在許多疾病基礎上，由致病因素激活凝血系統，導致全身微血栓形成，凝血因子被大量消耗并繼發(fā)纖溶亢進，引起全身出血的綜合征新定義—（2001.ISTH/SSCDIC專業(yè)委員會）指不同原因所致局限性的血管內凝血系統激活為特征的獲得性綜癥，可以來自或引起微血管體系損傷，如損傷嚴重，可導致多臟器功能衰竭（MOFF）▲強調了微血管體系，DIC即可由微血管體系損傷而引起，亦可導致微血管體系的損傷

新概念的特點：▲不同原因所致的DIC終末損害為MOFF，DIC只是各種疾病處于危重狀態(tài)的一個中間病理環(huán)節(jié)▲未強調纖溶為DIC的必備條件，因纖溶屬繼發(fā)性，且DIC早期多無纖溶現象

二、DIC的分類新的分類以體內穩(wěn)態(tài)調控功能的紊亂為準，分為2類

1非顯性（non-over）DIC：即止血功能處于代償狀態(tài)的DIC（或pre-DIC）

2顯性（over）DIC：即止血功能處于失代償狀態(tài)的DIC

1）可控顯性DIC：系指微血管體系調節(jié)功能的壓抑為暫時性，當原發(fā)病因迅速消除時，內皮調節(jié)網絡可立即恢復2）非控制顯性DIC：系指微血管體系調節(jié)功能除壓抑之外，并有調節(jié)網絡的降解或破壞（如敗血癥、嚴重創(chuàng)傷）三、DIC的主要病因嚴重感染：細菌/病毒/立克次體/原蟲/螺旋體/真菌等惡性腫瘤：白血病/淋巴瘤/惡組/癌播散等病理產科：羊水栓塞/感染性流產/死胎滯留/重癥妊娠中毒癥/子宮破裂/胎盤早剝等手術創(chuàng)傷：大手術/體外循環(huán)/骨折/燒傷/蛇咬傷等醫(yī)源性疾?。核幬?腫瘤放化療/溶血性輸血反應等全身系統疾病：惡性高血壓/肺心病/ARDS/壞死性胰腺炎/重癥肝炎/急進性腎炎/酮癥酸中毒/SLE/溶貧/GVHD等四、發(fā)病機制

血液高凝狀態(tài)廣泛血管內凝血消耗凝血因子（IIIVIIIXXII）凝血機制障礙出血傾向PLT粘附聚集PLT減少消耗繼發(fā)性纖亢進Fib降解FDP↑

低纖維蛋白質血癥血液低凝狀態(tài)抗凝作用促凝物質入血或其它因素人類卵黃囊旋回培養(yǎng)中造血島五、臨床表現

癥狀與體征具有高度可變性基本癥狀

▲出血（多部位性）

▲低血壓或休克（不明性）

▲栓塞（廣泛性）▲溶血（微血管性）人骨髓CD34+c-Kitlow細胞（LTC-IC）DIC特殊體征出血點紫癜血泡周圍性紫癜爆發(fā)性壞疽外科傷口出血外傷傷口出血靜脈穿刺部位出血動脈滲血皮下血腫

DIC微血栓所致的終末器官功能紊亂皮膚70肺50腎50垂體后葉50肝臟35腎上腺30心臟20

器官系統

發(fā)病率（%）六、實驗室檢查1、消耗性凝血障礙（PLT及凝血因子↓）

1）PLT↓2）PT延長3）Fib

↓4）ATIII含量及活性↓5）血漿因子VIII:C活性↓

2、繼發(fā)性纖維蛋白溶解亢進1）纖溶酶原含量及活性↓

2）纖維蛋白（原）降解產生FDP明顯↑

3）3P實驗+

4）乙醇膠實驗+

5）D-二聚體↑

如何正確分析實驗結果？

★急性DIC時，有85-100%病人FDP升高，但僅代表有血漿素存在，不能據此診斷DIC★3P實驗可有假陽性及假陰性，為非特異性診斷實驗（+有幫助，-不能排除）★乙醇實驗陽性率較低，但特異性較3P實驗強★抗凝血酶III實驗已成為診斷和監(jiān)測急慢性DIC患者療效的關鍵實驗DIC常規(guī)實驗診斷項目的評價（引自MujunYu,etal）項目n敏感性（%）特異性（%）診斷效率（%）PLTPTPTTTTFibATFDPD-DSC82974867828243712171448091918322911009123274260100406768735757706570878051DIC常規(guī)實驗診斷項目的評價（引自MujunYu,etal）項目n敏感性特異性診斷效率PT+PTT+TTPT+PTT+FibPT+PTT+FDPFDP+D-D437171398322919111100719451658695Pre-DIC(DIC前狀態(tài))

DIC前的高凝狀態(tài),即指存在DIC的誘發(fā)因素和凝血-纖溶異常,但尚未達到DIC的確診標準,其止血功能往往處于代償狀態(tài)，臨床表現往往不突出,有賴于實驗室檢查協助診斷。七、近年DIC及Pre-DIC的實驗室檢查進展1、反映血管內皮細胞損傷的的分子標志物2、反映血小板激活分子標志物血管性血友病因子、前列環(huán)素、組織型纖溶酶原活化素、纖溶酶原活化素抑制物-1、血栓調節(jié)蛋白、組織因子、內皮素等β-PLT球蛋白/PLT因子-4/PLT顆粒膜糖蛋白/凝血酶敏感蛋白等3、反映凝血纖溶微激活分子標志物凝血酶原活化肽、纖維蛋白肽A/纖維蛋白肽B、可溶性纖維蛋白單體復合物、纖維蛋白降解產物-D-二聚體等4、活化的凝血纖溶因子-抑制物復合物凝血酶-抗凝血酶III復合物、纖維蛋白溶酶-a2纖維蛋白溶酶和抑制因子復合物等人BM混合巨大CFU★凝血酶調節(jié)蛋白（TM）血管內皮細胞損傷的分子標志物，DIC時常有TM↑，膿毒血癥或伴器官衰竭或預后差者↑更明顯★組織因子（TF）TF進入血管是DIC發(fā)病的重要原因，也是DIC診斷的分子標志物之一；不能診斷DIC而TF活性陽性或抗原濃度增加者應考慮Pre-DIC內皮素（ET-1）內皮細胞因子，血管內皮細胞損傷的分子標志物，與DIC發(fā)生發(fā)展密切相關，可用于估計DIC預后★血漿纖維蛋白溶酶激活劑抑制物-1（PAI-1）及組織型纖維蛋白溶酶原激活劑（t-PA）內皮細胞損傷的分子標志物，用于評定DIC患者是否發(fā)生器官衰竭并判定預后，合并MOF明顯↑

血小板因子4（PF-4）/β-血小板球蛋白（β-TG）

反映血小板激活的分子標志物

★可溶性纖維蛋白單體（SFM）凝血系統活化的分子標志物，反映疑診DIC階段及微血栓形成，敏感及特異性均高于90%

★a顆粒膜糖蛋白（GMP-140）反映血小板激活的特異性分子標志物，特異及敏感反映血小板激活或破壞程度及血栓形成凝血酶原活化肽（F1/F1+2）反映凝血系統活化的分子標志物，Xa的直接標志及凝血酶間接標志纖維蛋白肽A/B（FPA/FPB）反映凝血系統活化的分子標志物，凝血酶的標志物，用于監(jiān)測病情變化及評估療效、判斷預后★凝血酶-抗凝血酶III（TAT）復合物血中凝血酶檢出困難，可借助TAT檢測判斷凝血酶形成及凝血酶III的消耗，對Pre-DIC極有診斷價值

纖維蛋白肽Bβ1-42/15-42/FPBβ1-42/FPBβ15-42為纖溶標志，提示纖溶酶形成，FPBβ15-42↑提示纖溶亢進★D-二聚體反映纖溶及抗纖溶系統活化的分子標志物，凝血酶最初轉變Fib為纖維蛋白及激發(fā)因子XIII到絞鏈纖維蛋白時降解形成的產物，較FDP更具特異性，被公認為診斷DIC、Pre-DIC最敏感、可靠的分子標志物，在DIC的異常率達95-100%★纖溶酶-a2纖溶酶抑制復合物（PIC）為纖溶功能標志，早期可推測Pre-DIC，連續(xù)監(jiān)測有助鑒別DIC及評估療效

DIC診斷標準——1999第7屆全國血栓與止血學術會議制訂標準▲存在易致DIC的基礎疾病，如感染、惡性腫瘤、病理產科、大型手術及創(chuàng)傷等▲有下列2項以上臨床表現

▲實驗室檢查符合下列條件1）嚴重或多發(fā)性出血傾向2）不能用原發(fā)病解釋的微循環(huán)障礙或休克3）廣泛性皮膚和粘膜栓塞、灶性缺血性壞死、脫落及潰瘍形成或不明原因的肺、腎、腦等重要臟器功能衰竭4）抗凝治療有效1）PLT<100×109/L（白血病、肝病<50×109/L）或進行性↓或下列2項以上PLT活化分子標志物血漿水平↑①β–TG②PF4③TXB2④GMP-1402）Fib>1.5或<4.0g/L（白血病<1.8/肝病<1.0）或進行性↓3）3P+/FDP>20mg/L（肝病>60）/D-二聚體↑>正常4倍4）PT↑/↓>3S（肝病>5S）；APTT↑/↓>10S5）AT-III活性<60%或蛋白C活性↓6）血漿纖溶酶原抗原（PLg：Ag<200mg/L）7）因子VIII：C<50%（肝病必備）8）FT-1>80ng/L/凝血酶調節(jié)蛋白（TM）>正常2倍1同時有下列3項以上實驗異常2疑難或特殊病例應有下列2項以上異常1）血漿凝血酶原碎片1+2（F1+2）、凝血酶-抗凝血酶復合物（TAT）或纖維蛋白肽A（FPA）水平↑2）血漿可溶性纖維蛋白單體（SFM）水平↑3）血漿纖溶酶-纖溶酶抑制物復合物（PIC）水平↑4）血漿組織因子（TF）水平增高（陽性）或組織因子途徑抑制物（TFPI）水平↓Pre-DIC診斷參考標準1、存在易致DIC的基礎疾病2、有下列一項以上臨床表現：1）皮膚和粘膜灶性缺血性壞死、脫落及潰瘍形成2）原發(fā)病不易解釋的微循環(huán)障礙/皮膚蒼白/濕冷/紫紺等3）不明原因的肺、腎、腦等輕度或可逆性臟器功能障礙4）抗凝治療有效3、有下列三項以上實驗指標異常1）正常操作采集血標本易凝固，或PT↓>3S或APTT↓>5S2）血漿血小板活化分子標志物含量↑①β–TG

②PF4③TXB2

④GMP-140

3）凝血激活分子標志物含量↑①F1+2

②TAT③FPA

④SFM4）抗凝活性↓①AT-III活性↓

②PC活性↓5）血管內皮細胞受損分子標志物↑①ET-1

②TM結合廣州市及我院實際情況，推薦較為實用的實驗室檢查（3h內）★PLT計數★PT——較正常對照延長3秒以上有價值★

Fib定量——產婦DIC早期Fib減少可不明顯★3P實驗——早期陽性率達90%，需排除假+與假-+對診斷有幫助，-不能排除★D-二聚體實驗——+對診斷有幫助★紅細胞碎片——>10%有幫助DIC診斷專業(yè)委員會制定全球化記分系統

表1可能伴顯性DIC的臨床情況膿毒血癥/嚴重感染（任何微生物）創(chuàng)傷（多發(fā)性損傷，神經損傷，脂肪栓塞）器官毀壞（嚴重胰腺炎）惡性腫瘤（實體瘤，骨髓增殖/淋巴增殖，惡性疾病）產科不幸（羊水栓塞、胎盤早剝）血管異常（Kasabach-Merrit綜合征、大血管瘤）嚴重肝衰竭嚴重中毒或免疫反應（蛇咬傷、藥物/輸血反應、GVHD）表2顯性DIC記分診斷方案1.危險估算：患者有無導致顯性DIC的基礎疾病2.進行GCTs（BPC，PT，Fib，sFb，FDPs）?

3.記分

*BPC（>100=0，<100=1，<50=2?

*Fb相關產物標記物（sFb/FDPs）↑*PT延長（<3s=0，>3s<6s=1，>6s=2）?

*Fib水平（>1.0g/L=0，<1.0g/L=1）?

4.總記分5.如≥5為顯性DIC，每日重復記分1次，如>2<5提示為非顯性DIC（非肯定性），每1-2日重復記分1次

（無=0，中度↑=2，明顯↑=3??表2非顯性DIC記分系統的樣板1.危險估算：有無導致DIC的基礎疾病，是=2否=0?2.主要標準BPC>100=0<100=1+升高=-1穩(wěn)定=0下降=1?PT<3s=0>3s=1

?sFb/FDPs正常=0升高=1?*3.特殊標準AT正常=-1降低=1蛋白C（PC）正常=-1降低=1

??TAT正常=-1降低=14.總分??八、鑒別診斷▲臨床常需與重癥肝病所致凝血障礙及原發(fā)性纖溶癥鑒別DIC重癥肝病原發(fā)性纖溶癥易見多見罕見發(fā)生率PLT計數RBC形態(tài)出血時間3P實驗優(yōu)球蛋白溶解時間↓↓正?；颉＜瑺?、芒刺、碎片正常正常延長正?；蜓娱L正常+-+輕度縮短正常明顯縮短VIII:C

減少正常或↓正常八、治療原則（急性DIC）1、原發(fā)病治療、抗感染、休克、補充血容量、維持血壓2、抗血小板聚集及疏通微循環(huán)——潘生丁及低右3、抗凝治療——首選肝素4、非抗凝療法——蛋白酶抑制劑、蛋白C、

Ketoconazole|、Nafamostatmesilate等5、凝血因子補充——洗滌濃縮RBC、PLT、新鮮冰凍血漿、冷沉淀（國外強調肝素治療開始時補充AT-III），達標指征；PLT>80×109/L

；

PT<20S；Fib>1.5g/L

6、促纖溶藥物應用——適用于纖溶功能低下、彌散性微血栓形成持續(xù)時間過長者，以溶解血栓，常用尿激酶7、抗纖溶治療——六氨基已酸、抗血纖溶芳酸、止血環(huán)酸等抗纖溶藥物有延長微血管血栓存在危險，禁用于DIC過程尚在繼續(xù)的病人，可選擇用于纖溶后期存在纖維蛋白溶解亢進患者8、皮質激素——不作常規(guī)應用，原發(fā)病需要、中毒性休克，腎上腺皮質功能不全、PLT重度減少者可用9、臟器功能恢復的治療敗血癥DIC——多并發(fā)器官功能失調或MOFF，出現代酸、急性中毒性腦病、無尿、缺氧與低血壓，重點在于抗生素應用、代謝紊亂的橋正、生命體征維持、應用肝素抗凝及抗制微血栓繼續(xù)形成、調整促炎-抗炎平衡等產科DIC——臨床發(fā)病急驟，進展迅速，出血癥狀明顯，但發(fā)病機制單一，原發(fā)病較易控制，關鍵在于及時解除原發(fā)疾病及控制出血，積極補充凝血因子（替代療法），肝素應用慎重（小劑量、短程）（羊水栓塞除外）惡性腫瘤引起的DIC——略肝素應用指征1、病因能及時去除，或疾病短暫自限，不需用或短期用.

2、擬手術去除病因、防術中/后促凝物質入血，可短期用

3、DIC高凝狀態(tài)、多發(fā)栓塞、多部位出血、頑固性休克、常規(guī)治療無效4、擬抗纖溶或補充凝血物質前5、亞急性/慢性較安全，急性DIC伴血管破損或新創(chuàng)慎用.6、促凝因素消除，凝血因子未再消耗，可不用

1、既往有嚴重遺傳性或獲得性出血性疾病，如血友病等肝素治療禁忌癥

2、有明顯的出血傾向或潛在性出血性疾病

3、近期有咯血、嘔血或黑便、腦出血或高血壓腦病等

4、手術后短期內或有巨大的出血創(chuàng)面未完全止血者

5、嚴重肝病，多種凝血因子合成障礙者肝素治療幾點原則1、嚴格掌握適應癥和禁忌癥2、經常查血PH，及時糾正酸中毒。補充葉酸及VitK3、嚴密觀察肝素出血的副作用（特別腎臟和消化道）4、監(jiān)測肝素血中濃度,劑量盡量個體化

5、臨床常以APTT(正常值40±5S)和CT為監(jiān)護指標,以使前者延長60-100%,后者<30分為最適劑量

肝素用法與用量用法用量微劑量小劑量中劑量大劑量超劑量10~25mg/d50~120mg/d121~300mg/d

>300mg/d

>500mg/d肝素的用法與用量▲小劑量肝素應用（1~2.5萬U/d）是當前DIC治療新觀點，500~100U/h，可間歇靜脈給藥或靜點●可較長時間給藥●可防止輸液過多和出血的副作用●不需實驗室監(jiān)測●對內外科疾病并發(fā)的DIC效果好▲近年有人采用微量肝素治療DIC取得較好療效，方法：250~750U，q6h，試管法凝血時間>20分則停藥▲有作者主張采用皮下注射小劑量肝素（80U/Kg，q4~6h）安全有效，可減少出血危險性，無反應時仍可大劑量▲低分子量肝素（分子量<10000）抗凝作用弱而抗栓作用強（抗Fxa為主），用于預防和治療慢性或代償性DIC（75U/Kg.d)；急性或爆發(fā)性DIC因已有大量凝血酶形成，仍選普通肝素（抗FII為主）如何判定肝素療效？項目有效判定出血傾向和一般情況FiBPLTFDPPTFPAATIII改善較治療前↑>400mg/L較治療前↑>50×109/L較治療前↓

1/4較治療前縮短5S以上轉為正?；厣Ｓ酶嗡刂刚鳌T發(fā)DIC的原發(fā)病已控制或緩解▲臨床上明顯好轉▲PT縮短接近正常,Fib升至1.5g/L以上,PLT逐漸回升▲

凝血時間超過肝素治療前2倍以上或超過30分鐘▲

出現肝素過量的癥狀\體征及實驗室檢查異常

如何判斷肝素過量？▲2h內iv>100mg，觀察>4h，經補充凝血因子，出血無改善或加重，試管法凝血時間>30分鐘，應考慮肝素過量▲2h內iv>100mg，經補充凝血因子，出血無改善或出現新的出血部位或出血量增多，試管法凝血時間>30分鐘應考慮肝素過量▲非緊急情況下監(jiān)測血中肝素水平及試管法凝血時間肝素過量如何處理？輕度過量，加大輸注凝血因子或新鮮血用量及速度糾正明顯過量，用魚精蛋白中和（1mg中和1mg）

▲原發(fā)病未去除，誘因未得到有效控制肝素治療DIC無效的可能原因？

▲病人出血表現明顯，已進入DIC后期

▲DIC實驗室指標不敏感，未早期確診/確診時病情嚴重

▲DIC進入繼發(fā)性纖溶為主階段，存在多種惡性循環(huán)

▲PLT大量破壞，PF4大量釋放，PF4可中和肝素

▲DIC時患者血中AT-III消耗太多，肝素作用減弱

▲某些特殊蛋白酶（如蛇毒）引起的DIC，肝素無作用其他抗凝治療進展▲減少嚴重創(chuàng)傷和感染病人的溶酶體酶、蛋白酶/絲氨酸蛋白酶抑制復合物、細胞因子（IL-6、8）及可溶性細胞間粘附分子的釋放抗凝血酶III▲增加內皮細胞釋放PGI2（抗炎作用）▲降低血管通透性，防止肺的白細胞聚集，以減少粒細胞彈性蛋白酶的釋放

▲通過抑制損傷處表面的凝血酶，減少損傷血管壁的血栓形成，利于改善感染或感染性休克病人的DIC及器官功能▲肝素只有在AT-III>某個閾值時才有效，DIC消耗AT-IIIBalk報道合并感染性休克及嚴重感染的DIC病人，應用AT-III濃縮物（1500U2次/d，共5天），總的死亡率無減少，考慮與血漿AT-III持續(xù)偏低、應用劑量不足有關日本一組報道顯示AT-III（1500~300U2次/d，共2天）治療產科急性DIC優(yōu)于肝素療法；新近大規(guī)模臨床實驗證明AT-III治療急性DIC及防治多臟器衰竭療效顯著Garey的動物模型證實：早期大量使用AT-III（取得>300%正常血漿AT-III水平）可減少DIC死亡率及多臟器衰竭應用原則——早期、高劑量、單用（小劑量肝素除外）▲脈酸酯（加貝酸）：日本近年發(fā)現的一種蛋白酶抑制劑，對凝血、纖溶、激肽補體系統有多價抑制作用：用法：1000~3000mg/d，vd，Bid，可與肝素合用，對產科疾患如羊水栓塞所致DIC療效達80%▲MD-805（argipidine）：屬抗凝血酶藥物，不依耐AT-

III，多用于血管手術后、血液透析、腦血栓急性期和DIC的抗凝治療，用量25-30mg/d,vd

▲硫酸皮膚素（DS）：用于治療急性白血病DIC，0.3mg/Kg.h,連續(xù)vd▲蛋白C（PC）濃縮物：Levi首先報道PC濃縮物成功治療DIC，Colvin及Rintala等提倡腦膜炎球菌引起DIC或爆發(fā)性紫癜使用PC濃縮物（100U/kg，Q6h）合并AT-III而活化蛋白C能抑制凝血酶的產生及加速纖溶活性，有報道APC（5000~10000U/d，共2d）治療胎盤早剝引起的急性DIC安全有效▲重組水蛭素：不依耐AT-III就能抑制凝血酶，動物實驗對繼發(fā)于血液腫瘤的DIC有效，臨床對照研究在進行▲重組線蟲抗凝蛋白（rNAPc2）：從線蟲抗凝蛋白家族分離而得，是一種強有利的特異TF/FVIIa/Fxa復合物抑制劑，目前正進行II~III