他汀在ACS中的應(yīng)用(何奔)

他汀類藥物在急性冠脈綜合征中的應(yīng)用上海第二醫(yī)科大學(xué)仁濟醫(yī)院何奔WhyStatins?急性冠脈綜合征

急性冠脈綜合征無

ST抬高ST抬高不穩(wěn)定心絞痛急性心肌梗死非

Q波心梗 有Q波心梗無

ST抬高的心梗BraunwaldEetal.JAmCollCardiol2000;36:970–1062.不穩(wěn)定心絞痛/非Q波心梗穩(wěn)定斑塊不穩(wěn)定斑塊破裂斑塊BraunwaldEetal.JAmCollCardiol2000;36:970–1062.一級預(yù)防、穩(wěn)定和不穩(wěn)定冠心病的結(jié)果死亡/非致死

MI(%)隨訪月份不穩(wěn)定心絞痛/非Q波MI(FRISCII)1612840024681012穩(wěn)定心絞痛(SAPAT)WallentinLetal.Lancet2000;356:9–16.Juul-MollerSetal.Lancet1992;340:1421–1425.ShepherdJetal.

NEnglJMed1995;333:1301–1307.一級預(yù)防(WOSCOPS)不穩(wěn)定心絞痛:預(yù)后和穩(wěn)定心絞痛病人相比，不穩(wěn)定心絞痛病人的近期預(yù)后更差盡管在治療上近來取得一定進展，但與穩(wěn)定心絞痛相比，不穩(wěn)定心絞痛發(fā)生死亡或非致命MI的相對危險性，在隨訪的第一年里要高一些BraunwaldEetal.JAmCollCardiol2000;36:970–1062.WallentinLetal.Lancet2000;356:9–16.Juul-MollerSetal.Lancet1992;340:1421–1425.什么導(dǎo)致不穩(wěn)定心絞痛病人的再發(fā)事件?大多數(shù)病例存在罪犯病灶的進一步加重

(ChenLetal.JAmCollCardiol1996;28:597)...對此我們能做什么?有效的治療必須包括加強罪犯病灶的穩(wěn)定盡管一些治療方法有一定效果，但對不穩(wěn)定心絞痛來說，通常的藥物和介入治療有些讓人失望急性冠脈綜合征反應(yīng)病理生理學(xué)和治療上的問題，與穩(wěn)定心絞痛病人的預(yù)防事件或預(yù)防再狹窄有很大的不同ChenLetal.JAmCollCardiol1996;28:597–603.VerheugtFWA.Lancet1999;353(supplII):2023.HammCW.EurHeartJ1999;20:1517–1519.治療急性冠脈綜合征有潛力的其他方法舊的降低心肌耗氧量溶栓機械性血管重建新的改善內(nèi)皮功能抗炎治療抗血栓形成血管成形術(shù)VerheugtFWA.Lancet1999;353(supplII):2023.HammCW.EurHeartJ1999;20:1517–1519.CorrLA.Lancet1996;348(supplI):s23–s26.LibbyP.Circulation1995;91:2844–2850.降低膽固醇對急性冠脈綜合征有益的機理改善內(nèi)皮功能減少炎癥減少血小板血栓的沉積LibbyP.Circulation1995;91:2844–2850.VaughanCJetal.Lancet1996;348:1079–1082.循證醫(yī)學(xué)證據(jù)MIRACLPROVEITAtoZWhentoinitiateStatintherapy?

MIRACL:填補治療空白的研究急性冠脈事件MIRACL4S3AFCAPS/TexCAPS/

WOSCOPSCARE1/LIPID24個月無CAD病史不穩(wěn)定CAD隨機化原則:

24–96小時3個月t=06個月隨機化原則:

CARE-3–20個月

LIPID-3–36個月隨機化原則

>6個月穩(wěn)定CAD一級預(yù)防二級預(yù)防SchwartzGGetal.AmJCardiol1998;81:578–581.隨訪時間:

15.0年;26.1年;35.4年.MIRACL研究目的評估使用阿托伐他汀80mg/日對不穩(wěn)定性心絞痛或非Q波急性心梗的患者，進行早期、快速、強化的降膽固醇治療能否減少早期缺血事件的復(fù)發(fā)MIRACL試驗設(shè)計阿托伐他汀80mg/天患者群：患者有不穩(wěn)定性心絞痛或非Q波急性心肌梗死入院后24-96小時內(nèi)隨機分組3086患者常規(guī)治療及安慰劑隨訪16周主要終點:第一次出現(xiàn)心臟事件的時間SchwartzGG,ETAL.JAMA.2001Apr4;285(13):1711-8.MIRACL研究結(jié)果*P<0.0001在第6和16周與安慰劑相比060120180240基線6周治療終點LDL-C（mg/dl）**阿托伐他汀80mg安慰劑LDL-C自基線值變化百分比從雙盲研究開始到發(fā)生事件的時間(周)SchwartzGG,ETAL.JAMA.2001Apr4;285(13):1711-8.MIRACL研究結(jié)果P=0.048阿托伐他汀80mg安慰劑0510150481216從雙盲研究開始到發(fā)生事件的時間(周)16％累積事件發(fā)生率（％）主要終點事件發(fā)生率SchwartzGG,ETAL.JAMA.2001Apr4;285(13):1711-8.MIRACL研究安全性

－立普妥80mg與安慰劑基本相當(dāng)

安慰劑 阿托伐他汀 (n=1548) (n=1538)轉(zhuǎn)氨酶升高 0.6% 2.5%(2次測定>3xULN)肌炎 0% 0%(2次測定CPK>10xULN)其它嚴(yán)重的副反應(yīng)8.0% 9.0%JAMA.2001;285:1711-8.ESC上公布的PRINCESS研究*也提示：早期開始他汀治療更有益*此研究尚未正式發(fā)表，尚無具體數(shù)據(jù)Howlowshouldwego?PRavastatinOratorVastatin

EvaluationandInfection

Therapy(TIMI22)普伐他汀或阿托伐他汀

療效評估及抗炎治療(TIMI22)CannonCPetal.NEnglJMed2004;350PROVEIT研究背景使用他汀類藥物降脂治療可以降低心血管事件的危險性，但LDL-C降低的最佳水平仍未有定論第一項在臨床終點上兩個他汀直接對比（head-to-head）的研究

由施貴寶和三共公司贊助按照原設(shè)計，是非劣效（noninferiority）試驗，目的在于證明普伐他汀40mg不比立普妥80mg差，而按照既往他汀類研究推斷，PROVEIT研究4000例的病人數(shù)，2年的觀察時間，很可能得出非劣效成立的結(jié)論PROVEIT研究目的急性冠脈綜合征后早期即進行他汀治療，是否降低心臟事件危險性？強效降脂（LDL-C降至65mg/dL）是否比標(biāo)準(zhǔn)治療（LDL-C降至95mg/dL）帶來更顯著臨床獲益？PROVEIT試驗設(shè)計ACS穩(wěn)定后10天內(nèi)患者（N=4162），TC≤240mg/dl2×2因子隨機化

N=4000普伐他汀每日40mg阿托伐他汀每日80mg15±5天后隨訪調(diào)查加替沙星400mg/天×10天/月

加替沙星400mg/天×10天/月安慰劑

安慰劑ASA+標(biāo)準(zhǔn)治療第30天隨訪調(diào)查，其后每四個月隨訪調(diào)查，平均隨訪兩年，最少18個月主要終點：全因死亡、心梗、需再次住院的不穩(wěn)定性心絞痛、血管重建術(shù)和腦卒中的聯(lián)合終點ChristopherP.Cannon,etal.AmJCardiol2002;89:860-1.PROVEIT入選患者基線值特征阿托伐他汀80mg（2099）普伐他汀40mg（2063）平均年齡（年）5858男性/女性（％）78/2278/22高血壓病史（％）5149吸煙者（％）3637糖尿病史（％）1918冠心病史（％）3739STEMI/NSTEMI/UA(%)36/36/2933/37/30曾經(jīng)使用他?。ǎィ?625ChristopherP.Cannon,etal.NEnglJMed2004;350:1-10PROVEIT研究結(jié)果LDL-C（mg/dl）隨訪時間120100806040200基線30天4個月8個月16個月研究結(jié)束阿托伐他汀80mg普伐他汀40mgP<0.001

ChristopherP.Cannon,etal.NEnglJMed2004;350:1-1021％49％LDL-C自基線值的變化PROVEIT研究結(jié)果0死亡或主要心血管事件（％）20253015105036912151821242730隨訪月數(shù)16％P=0.005阿托伐他汀80mg普伐他汀40mgChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.主要終點事件發(fā)生率PROVEIT研究結(jié)果30天90天180天隨訪結(jié)束風(fēng)險降低（RR）17％18％14％16％0.50.751.01.251.5阿托伐他汀80mg更好普伐他汀40mg更好ChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.阿托伐他汀強效降脂在30天時即可出現(xiàn)臨床獲益PROVEIT研究結(jié)果各終點事件的降低全因死亡冠心病死亡心梗死亡或心梗血管重建>30天需入院治療的不穩(wěn)定性心絞痛腦卒中風(fēng)險降低（RR）28％30％13％18％14％29％-9％0.50.751.01.251.5ChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.阿托伐他汀80mg更好普伐他汀40mg更好PROVEIT結(jié)論與標(biāo)準(zhǔn)降脂治療（普伐他汀40mg/日）相比，對近期有急性冠脈綜合征的患者進行他汀強化降脂治療（立普妥80mg/日），能更好地預(yù)防死亡和主要心血管事件的發(fā)生。早期、持續(xù)地降低LDL-C至顯著低于目前治療目標(biāo)值的水平（立普妥組：LDL-C中位數(shù)水平降至62mg/dl）能使這些患者獲益。立普妥強效降脂在治療早期（30天）即顯示獲益80mg立普妥治療將LDL-C降至明顯低于AVERT、MIRACL和REVERSAL試驗的水平，效果快而明顯，且未見安全性問題PROVEIT研究安全性

－立普妥80mg與普伐他汀40mg基本相當(dāng)ChristopherP.Cannon,etal.NEnglJMed2004;350:1-10阿托伐他汀80mg普伐他汀40mgP值A(chǔ)LT≥3倍正常上限*3.3%1.1%<0.001因肝酶升高和其他不良反應(yīng)藥物減量1.9%1.4%0.20CK≥3倍正常上限1.5%1.1%0.24因肌痛/CK升高停止治療3.3%2.7%0.23橫紋肌溶解00NA*他汀類藥物肝酶增高為劑量依賴型，劑量增加，肝酶增高的比例增加PasternakRC,etal.JACC2002;40:567-72Howshouldwegetthere?ESC上最新公布了AtoZ研究Z部分的結(jié)果支持高危病人強化降脂提示在強化降脂藥物上要有所選擇研究設(shè)計主要終點：心血管死亡、非致死性心梗、ACS再次住院和卒中的聯(lián)合終點辛伐他汀40mg/日安慰劑4個月辛伐他汀80mg/日辛伐他汀20mg/日20個月deLemosJA,etal.JAMA.2004;292:1307-1316非強化治療組（N=2232）1個月強化治療組（N=2265）23個月癥狀出現(xiàn)后平均3.7天隨機分組ACS患者N=4497與MIRACL和PROVEIT的比較前4個月，類似MIRACL整個試驗，類似PROVEIT主要終點未達(dá)顯著性，但有趨勢（降低11％）0152010504812162024患者數(shù)辛伐他汀40/80mg/d安慰劑＋辛伐他汀20mg/d2265203919501855163213771020223220041904180815711331979累積風(fēng)險（％）HR=0.89（95％CI，0.76-1.04）；P=0.14安慰劑＋辛伐他汀20mg/d辛伐他汀40/80mg/ddeLemosJA,etal.JAMA.2004;292:1307-1316隨訪4個月及4～24個月主要終點危險性比率評估發(fā)生主要終點事件患者數(shù)辛伐他汀40或80mg/日（N=2265）安慰劑＋辛伐他汀20mg/日（n=2231)隨訪結(jié)束309（14.4）343（16.7）隨訪4個月184（8.2）180（8.1）隨訪4～24個月125（6.8）163（9.3）0.511.5辛伐他汀40/80mg/d更好安慰劑＋辛伐他汀20mg/d更好deLemosJA,etal.JAMA.2004;292:1307-1316不良事件發(fā)生率不良事件例數(shù)/總?cè)藬?shù)（％）安慰劑＋辛伐他汀20mg/日辛伐他汀40或80mg/日AST或ALT>3倍ULN*8/2068（0.4）19/2132（0.9）肌病&1/2230（0.04）9/2263（0.4）因肌肉方面不良反應(yīng)而停藥＃34/2230（1.5）41/2263（1.8）*連續(xù)2次測量，&CK>10倍ULN，同時有肌病相關(guān)癥狀，deLemosJA,etal.JAMA.2004;292:1307-1316AtoZ研究中不良事件發(fā)生率不良事件例數(shù)/總?cè)藬?shù)（％）安慰劑＋辛伐他汀20mg/日辛伐他汀40或80mg/日AST或ALT>3倍ULN*8/2068（0.4）19/2132（0.9）肌病&1/2230（0.04）9/2263（0.4）橫紋肌溶解#0/2230（0）3/2230（0.1）因肌肉方面不良反應(yīng)而停藥＃34/2230（1.5）41/2263（1.8）*連續(xù)2次測量，&CK>10倍ULN，同時有肌病相關(guān)癥狀，＃CK>10,000U/L，且達(dá)到橫紋肌溶解診斷標(biāo)準(zhǔn)deLemosJA,etal.JAMA.2004;292:1307-1316對急性冠脈綜合征患者強化降脂研究的比較AtoZ1MIRACL2PROVEIT3進入隨機分組的患者數(shù)449730864162對照組間LDL-C降低差值(mg/dl)研究早期*626333研究后期15NA28對照組間C-RP降低差值（％）173438事件降低（％）研究早期0

*16*18^研究后期&11NA16肌病事件＃900*隨機分組后120天測量，^隨機分組后90天測量，&研究結(jié)束時測量，＃CK升高超過10倍正常上限1deLemosJA,etal.JAMA.2004;292:1307-1316.2KindyS,etal.Circulation.2003;108:1560-1566.