中藥注射劑不良反應(yīng)探討

中藥注射劑不良反應(yīng)探討第一頁，共五十九頁，2022年，8月28日內(nèi)容提要一、中藥注射劑沿革與概況二、中藥注射劑不良反應(yīng)介紹三、中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生原因分析四、中藥注射劑不良反應(yīng)防治探討第二頁，共五十九頁，2022年，8月28日一、中藥注射劑沿革與概況1、中藥注射劑的特點(diǎn)2、中藥注射劑的沿革3、中藥注射劑的現(xiàn)狀第三頁，共五十九頁，2022年，8月28日中藥注射劑使用沿革與概況中藥注射劑是中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)與化學(xué)藥物劑型相結(jié)合的產(chǎn)物，是中藥現(xiàn)代化的重要標(biāo)志。1、中藥注射劑的特點(diǎn)藥效迅速：尤其是靜脈給藥，藥液直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，適于危重病癥搶救之用。適用于不宜口服的藥物：某些藥物不易被胃腸道吸收，有的具有刺激性，有的易在消化道失活。靜脈給藥，則具有可靠的藥效。如某些動(dòng)物藥提取的有效部位為多肽，口服存在胃腸道失活和難以通過生物膜吸收等問題。第四頁，共五十九頁，2022年，8月28日中藥注射劑使用沿革與概況適用于不宜口服給藥的患者：患者處于神昏、驚厥等狀態(tài)或存在消化系統(tǒng)障礙均不能口服給藥?？梢匝ㄎ蛔⑸洌貉ㄎ蛔⑸潴w現(xiàn)了中醫(yī)藥的特點(diǎn)，有助于某些特定疾病的快速治療。第五頁，共五十九頁，2022年，8月28日中藥注射劑沿革與概況2、中藥注射劑沿革中藥注射劑問世已70多年1941年：抗日戰(zhàn)爭時(shí)期八路軍根據(jù)地研制成功了我國也是世界上第一個(gè)中藥注射劑——柴胡注射液。用于治療流感、瘧疾等的發(fā)熱。1954年：武漢制藥廠對柴胡注射液進(jìn)行了重新論證并批量生產(chǎn)，成為新中國大批量生產(chǎn)的第一個(gè)中藥注射劑。供肌內(nèi)注射。第六頁，共五十九頁，2022年，8月28日中藥注射劑使用沿革與概況50年代中期到60年代初期：有20多個(gè)品種用于臨床，如茵梔黃注射液、板藍(lán)根注射液。多以水煎法和水蒸氣蒸餾法制備，為中藥注射劑的進(jìn)一步發(fā)展開辟了道路。70年代－1985年：中藥注射劑發(fā)展較快，各地相繼批準(zhǔn)了大量中藥注射劑品種，1977版《中國藥典》收載了23種；生產(chǎn)工藝有了改進(jìn)，應(yīng)用了水煎醇沉的方法。各省市衛(wèi)生部門制訂的“中草藥制劑規(guī)范”中亦收載了大量的中藥注射劑。第七頁，共五十九頁，2022年，8月28日中藥注射劑使用沿革與概況1985年至1998年：隨著第一部《藥品管理法》的頒布，新

藥由衛(wèi)生部統(tǒng)一審批，審批制度的規(guī)范完善和技術(shù)要求提 高，僅有12個(gè)品種被作為新藥經(jīng)衛(wèi)生部批準(zhǔn)上市，其中6

個(gè)肌內(nèi)注射或靜脈滴注的小容量針劑，3個(gè)粉針或凍干制 劑及3個(gè)大輸液。如香菇多糖注射液、雙黃連粉針等。同期，還有8個(gè)植物藥注射劑作為西藥新藥申報(bào)和批準(zhǔn)上市。第八頁，共五十九頁，2022年，8月28日中藥注射劑使用沿革與概況1998年至2007年：共批準(zhǔn)中藥新藥注射劑14個(gè)品種（17

個(gè)文號(hào)）：小容量針劑9個(gè)、凍干針劑4個(gè)及大輸液1個(gè)。2007年至今：尚未批準(zhǔn)過中藥注射劑新藥和仿制藥。原因：國家局發(fā)布了《中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求》，進(jìn)一步提高了中藥注射劑的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，突出強(qiáng)調(diào)了中藥注射劑的安全性。第九頁，共五十九頁，2022年，8月28日中藥注射劑使用沿革與概況有三個(gè)重要節(jié)點(diǎn)：1985年：1985年5月1日，《藥品管理法》頒布實(shí)施。同年7月1日，衛(wèi)生部頒布并實(shí)施了《新藥審批辦法》。《藥品管理法》規(guī)定，新藥由國務(wù)院衛(wèi)生行政部門審批。1998年：1998年3月，國家藥品監(jiān)督管理局成立，修訂了一系列藥品注冊管理規(guī)章。修訂后的《新藥審批辦法》于1999年5月1日開始實(shí)施。2002年頒布了《藥品注冊管理辦法》（試行）

2005年，國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布了新修訂的《藥品注冊管理辦法》，審批要求、申報(bào)審批程序等作了修改。2007年：2007年6月經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局局務(wù)會(huì)審議通過了新的《藥品注冊管理辦法》，對2005年版進(jìn)行了較大幅度修訂。第十頁，共五十九頁，2022年，8月28日中藥注射劑使用沿革與概況3、中藥注射劑基本情況目前上市品種：

目前共有中藥注射劑品種約140個(gè)，涉及300多家生產(chǎn)企業(yè)，約1000多個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)。這尚不包括以化學(xué)藥品獲得批準(zhǔn)文號(hào)的品種，如葛根素注射劑、川芎嗪注射劑等。第十一頁，共五十九頁，2022年，8月28日中藥注射劑使用沿革與概況2005年1－10月，覆蓋我國21個(gè)省市的1412家醫(yī)院，中成藥采購金額最高的20個(gè)品種中，注射劑占16種。據(jù)有關(guān)報(bào)道（不完全統(tǒng)計(jì)），1999年至2006年期間全國中藥注射劑市場平均增長率超過30%。中藥注射劑年銷售額已約為170億元人民幣。

2006年魚腥草注射劑不良反應(yīng)事件以前，中藥注射劑一直保持應(yīng)用量大，研發(fā)勢頭強(qiáng)勁的趨勢。第十二頁，共五十九頁，2022年，8月28日中藥注射劑使用沿革與概況處方組成–¤從處方組成來看單味藥注射劑——75個(gè)單味藥注射劑—柴胡、丹參、紅花復(fù)方注射劑——65個(gè)復(fù)方注射劑—雙黃連、清開靈第十三頁，共五十九頁，2022年，8月28日中藥注射劑使用沿革與概況給藥途徑：肌內(nèi)注射——69個(gè)靜脈注射或靜脈滴注——42個(gè)肌內(nèi)注射、靜脈注射或靜脈滴注均可——23個(gè)其它如穴位注射、病灶注射等——6個(gè)第十四頁，共五十九頁，2022年，8月28日中藥注射劑使用沿革與概況臨床應(yīng)用按功能主治分類：清熱解毒（24%），活血化瘀（21%），補(bǔ)益類（11%），抗風(fēng)濕（11%），抗腫瘤（9%）。國家基本藥物目錄收載：柴胡、參麥、生脈、血栓通、血塞通、丹參、脈絡(luò)寧等品種。第十五頁，共五十九頁，2022年，8月28日中藥注射劑使用沿革與概況中藥注射劑在防病治病過程中發(fā)揮了重要作用，下面是一典型案例：4、典型案例

2002年底—2003年初在我國乃至全球爆發(fā)流行的急性傳染性非典型肺炎,又稱嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severeacuterespiratorysyndrome,SARS),是一種全新的傳染性極強(qiáng)的疾病。在流行初期,由于其致病原因不明、傳染性強(qiáng)、傳播途徑不詳、無特效藥等,給醫(yī)療事業(yè)帶來了巨大的挑戰(zhàn)和困難。在整個(gè)防治非典的過程中,中醫(yī)藥做出了不可磨沒的貢獻(xiàn)。第十六頁，共五十九頁，2022年，8月28日中藥注射劑使用沿革與概況

在2002年11月1日-2003年8月7日的SARS流行期間,全球共有32個(gè)國家和地區(qū)出現(xiàn)過SARS病例,總數(shù)達(dá)到8422例,病死率為11%。其中中國大陸有5327例,病死率為7%;中國香港有1755例,病死率為17%;中國臺(tái)灣有665例,病死率為27%.從這些統(tǒng)計(jì)數(shù)字來看,中國大陸的病死率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于中國臺(tái)灣、香港和全球平均病死率。究其原因,中西醫(yī)結(jié)合治療所取得的成效是引人注目的,中西醫(yī)結(jié)合治療是安全和有效的,這也得到世界衛(wèi)生組織的認(rèn)可.據(jù)統(tǒng)計(jì),在全國內(nèi)地5327例確診病人中,中醫(yī)藥參與治療的達(dá)到3104例,占58.3%,其中北京的中醫(yī)藥參與率為56.1%。第十七頁，共五十九頁，2022年，8月28日中藥注射劑使用沿革與概況某醫(yī)院2002年12月22日-2003年5月30日入院的71例SARS患者中醫(yī)藥介入治療結(jié)果，其中中醫(yī)藥介入全程治療36例，后期康復(fù)治療35例。根據(jù)病變及病程，將SARS分為3期按中藥辨證方、中藥針劑、中成藥配合西醫(yī)治療。 ①發(fā)熱期治法為清肺解毒，涼血行氣，透邪外達(dá)；用抗炎Ⅰ號(hào)方、魚腥草注射液、穿琥寧注射液、天龍茶袋泡劑(醫(yī)院制劑)。

②喘憋期治法為清熱平喘，透營敗毒，宣通疫濁；用抗炎Ⅱ號(hào)方、參附注射液、參麥注射液、莪術(shù)油注射液。 ③恢復(fù)期治法為清化余毒，益氣養(yǎng)陰，調(diào)補(bǔ)肺脾；方用抗炎Ⅲ號(hào)方、參麥注射液、黃芪注射液、天龍喘咳靈膠囊(我院制劑)。71例SARS患者；臨床治愈70例，治愈率為98.6％；死亡1例，病死率1.4％。第十八頁，共五十九頁，2022年，8月28日中藥注射劑使用沿革與概況總結(jié)：

中藥注射劑是中藥制劑的近代創(chuàng)新，是中醫(yī)藥行業(yè)的一大進(jìn)步，是中藥現(xiàn)代化的一個(gè)標(biāo)志性成果，是整個(gè)中藥現(xiàn)代化皇冠上的明珠。是我國中醫(yī)藥文化的組成部分；是現(xiàn)代中醫(yī)藥創(chuàng)新取得的成果；已經(jīng)成為臨床疾病治療的獨(dú)特手段；正在發(fā)揮不可替代的作用。

事實(shí)證明，中藥注射劑的作用是不可替代的，當(dāng)時(shí)對‘非典’的治療證明了這點(diǎn)，后來對‘甲流’的治療，中藥注射劑都起到了重要的作用?！钡谑彭?，共五十九頁，2022年，8月28日二、中藥注射劑不良反應(yīng)介紹1、幾個(gè)基本概念2、中藥注射劑不良反應(yīng)現(xiàn)狀3、中藥注射劑不良反應(yīng)的危害4、中藥注射劑不良反應(yīng)典型案例第二十頁，共五十九頁，2022年，8月28日中藥注射劑不良反應(yīng)介紹齊二藥事件(假藥)65名患者，13名死亡，2名受到嚴(yán)重傷害。“欣弗”事件(劣藥）全國有16省區(qū)共報(bào)告欣弗不良反應(yīng)病例93例，死亡11人。魚腥草注射液不良反應(yīng)（真藥）2006年1－5月魚腥草注射液7個(gè)品種的不良反應(yīng)報(bào)告死亡病例25例。2006年注射劑不良事件第二十一頁，共五十九頁，2022年，8月28日中藥注射劑不良反應(yīng)介紹1、幾個(gè)基本概念藥品不良反應(yīng)：藥品能治病但也可能有有害的反應(yīng)，國際上給藥品不良反應(yīng)（英文AdverseDrugReaction，縮寫為ADR）下的定義為：指藥品在預(yù)防、診斷、治病或調(diào)節(jié)生理功能的正常用法用量下，出現(xiàn)的有害的和意料之外的反應(yīng)。第二十二頁，共五十九頁，2022年，8月28日中藥注射劑不良反應(yīng)介紹嚴(yán)重不良反應(yīng)：根據(jù)國際慣例，嚴(yán)重不良反應(yīng)指任何劑量下出現(xiàn)并造成下列后果之一的反應(yīng)：（1）死亡或威脅生命；（2）使病人住院或延長住院時(shí)間；（3）有持續(xù)或顯著的病廢或機(jī)能不全；（4）有先天性異?；蚍置淙毕?。第二十三頁，共五十九頁，2022年，8月28日中藥注射劑不良反應(yīng)介紹不良反應(yīng)分類：根據(jù)藥品不良反應(yīng)與藥理作用的關(guān)系，藥品不良反應(yīng)一般分為兩類：A型反應(yīng)和B型反應(yīng)。A型反應(yīng)為藥品本身藥理作用的加強(qiáng)或延長，一般發(fā)生率較高、容易預(yù)測、死亡率也低，如阿托品引起的口干等。B型反應(yīng)與藥品本身的藥理作用無關(guān)，一般發(fā)生率較低但死亡率較高，在具體病人身上誰會(huì)發(fā)生、誰不會(huì)發(fā)生難以預(yù)測，有時(shí)皮膚試驗(yàn)陰性也會(huì)發(fā)生，如青霉素的過敏反應(yīng)等。第二十四頁，共五十九頁，2022年，8月28日中藥注射劑不良反應(yīng)介紹不良反應(yīng)發(fā)生率：不良反應(yīng)發(fā)生率目前尚無統(tǒng)一的表示方法，有的國家用1/1000，1/10000等分?jǐn)?shù)的方法表示，另外一些國家則用“時(shí)?！卑l(fā)生、“偶然”發(fā)生、或“罕有”發(fā)生等表示，然后規(guī)定“時(shí)?！薄芭既弧焙汀昂庇小钡姆秶?。國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)（CIOMS）推薦后者，即：十分常見（≥10%），常見（1%~10%），偶見（0.1％~1%），罕見（0.01%~0.1%），十分罕見（＜0.01%）。穿琥寧注射液說明書：液靜脈滴注后出現(xiàn)皮膚過敏反應(yīng)和小兒泄瀉，偶見過敏性休克及肝功能損害等報(bào)道。第二十五頁，共五十九頁，2022年，8月28日中藥注射劑不良反應(yīng)介紹2、中藥注射劑不良反應(yīng)現(xiàn)狀

2005年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心收到不良反應(yīng)報(bào)告17.3萬份，其中中藥注射劑引起的不良反應(yīng)占中藥不良反應(yīng)總數(shù)的75%。

北京市藥品不良反應(yīng)中心編制的《2005年全市藥品醫(yī)療機(jī)械監(jiān)測結(jié)果通報(bào)》中,有11475份藥品的不良反應(yīng)報(bào)告,中成藥有2046例,中藥注射劑為1459例,占中成藥不良反應(yīng)的71.3%。第二十六頁，共五十九頁，2022年，8月28日中藥注射劑不良反應(yīng)介紹2009年中藥不良反應(yīng)報(bào)告情況中藥病例報(bào)告數(shù)占總報(bào)告數(shù)的13.3％；中藥注射劑占中成藥比例52％；中成藥報(bào)告數(shù)量排名前20的品種全部是中藥注射劑；中成藥嚴(yán)重報(bào)告排名前20的品種中藥注射劑占19個(gè)，僅1個(gè)口服制劑（痔血膠囊）。第二十七頁，共五十九頁，2022年，8月28日中藥注射劑不良反應(yīng)介紹2010年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心收到不良反應(yīng)報(bào)告69萬余份，其中中藥占13.8%，中藥注射劑引起的不良反應(yīng)占中藥不良反應(yīng)總數(shù)的50.9%。2011年，全國共接收藥品不良反應(yīng)報(bào)告85萬份，比2010年的69萬份增長23%。國家食品藥品監(jiān)管局藥品評價(jià)中心副主任杜曉曦分析說，84%的不良反應(yīng)報(bào)告來自化學(xué)藥，15%左右是中藥。相關(guān)報(bào)告里，化學(xué)藥與中藥連續(xù)3年都是這樣的比例。注射劑在84%的化學(xué)藥中占58%，在中藥中占49%?？偟膩碚f，注射劑劑型比非注射劑型的風(fēng)險(xiǎn)要高。第二十八頁，共五十九頁，2022年，8月28日中藥注射劑不良反應(yīng)介紹3、中藥注射劑不良反應(yīng)的危害中藥注射劑引起的不良反應(yīng)類型多種多樣，可累及人體的各個(gè)系統(tǒng)和器官?？梢允侨頁p害，皮膚及附件損害，呼吸系統(tǒng)損害，循環(huán)系統(tǒng)損害，消化系統(tǒng)損害，血液系統(tǒng)損害，泌尿系統(tǒng)損害，肝膽系統(tǒng)損害，神經(jīng)系統(tǒng)損害等。第二十九頁，共五十九頁，2022年，8月28日中藥注射劑不良反應(yīng)介紹約1/2—2/3為過敏反應(yīng)多為輕度過敏反應(yīng)很小部份嚴(yán)重過敏反應(yīng)-甚至死亡原因復(fù)雜、品種間差別大第三十頁，共五十九頁，2022年，8月28日中藥注射劑不良反應(yīng)介紹

中藥注射劑不良反應(yīng)不僅危害性大，而且數(shù)量多，特別是2006年上半年，魚腥草注射液引起的嚴(yán)重過敏反應(yīng)導(dǎo)致數(shù)十名患者死亡，國家食品藥品監(jiān)督管理局采取了果斷而嚴(yán)厲的措施，暫停了7種魚腥草系列注射劑的使用，使人們對中藥注射劑的安全性空前關(guān)注。2009年7月，國家局啟動(dòng)了中藥注射劑的上市后再評價(jià)。第三十一頁，共五十九頁，2022年，8月28日過敏反應(yīng)急性腎功能損害溶血反應(yīng)中藥注射劑不良反應(yīng)介紹4、中藥注射劑不良反應(yīng)典型案例安全性受到質(zhì)疑第三十二頁，共五十九頁，2022年，8月28日中藥注射劑不良反應(yīng)介紹雙黃連注射液ADR

雙黃連注射劑主要存在呼吸、心血管、消化、造血、神經(jīng)系統(tǒng)方面不良反應(yīng)。包括嚴(yán)重過敏反應(yīng)如過敏性休克、呼吸困難、剝脫性皮炎、甚至死亡。 典型病例：女，15歲。因咳嗽、發(fā)熱1天診斷為上感，在門診輸液治療。給予雙黃連注射液20ml加入10%GS250ml靜脈滴注。液體滴入約50ml時(shí)，患者感覺胸悶不適，繼之出現(xiàn)顏面發(fā)白，出冷汗，立即停輸雙黃連注射液，給予地塞米松10mg靜脈推注，5分鐘左右癥狀減輕，20分鐘后癥狀消失。第三十三頁，共五十九頁，2022年，8月28日中藥注射劑不良反應(yīng)介紹清開靈注射液ADR清開靈注射液具有抗細(xì)菌、抗病毒、抗真菌、促進(jìn)紅細(xì)胞再生等作用，療效確切，在2003年“抗非典”治療中卓有成效。2009年，“甲流”爆發(fā)，在全球肆虐，作為衛(wèi)生部規(guī)定主要抗“甲流”藥物之一。變態(tài)反應(yīng)(過敏反應(yīng)、過敏性休克、蕁麻疹、皮疹)最為常見，另外還有胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉)、發(fā)熱、心腦血管反應(yīng)(胸悶、心悸)、呼吸系統(tǒng)不良發(fā)應(yīng)(呼吸困難、哮喘、干咳、咳嗽)、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)以及其他不良反應(yīng)(血小板減少、白細(xì)胞減少)。過敏性反應(yīng)常不發(fā)生在首次給藥時(shí)，只有當(dāng)機(jī)體的抗體達(dá)到一定程度時(shí)，才能引起過敏反應(yīng)。第三十四頁，共五十九頁，2022年，8月28日中藥注射劑不良反應(yīng)介紹葛根素注射液ADR

變態(tài)反應(yīng)是葛根素注射液最常見的不良反應(yīng)，其次為溶血性貧血、藥物熱．最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為溶血性貧血、過敏性休克甚至導(dǎo)致死亡。 典型病例：患者74歲，女性，因腦動(dòng)脈彈性減退給予葛根素注射液500mg加入0.9%氯化鈉注射液300ml中靜脈滴注，1次/d，用藥第8天，輸完液體后患者出現(xiàn)一過性腰骶刺痛、全身乏力，以下肢明顯，食欲不振、精神差、尿黃加重呈茶色。因療程未結(jié)束，次日繼續(xù)用藥，輸注完后再次出現(xiàn)上述情況。診斷：急性藥物溶血。停用葛根素，給予地塞米松10mg，靜脈滴注，洗滌紅細(xì)胞2u，靜脈滴注，1次/d，2d后體溫正常，癥狀好轉(zhuǎn)，7d后復(fù)查，恢復(fù)正常。第三十五頁，共五十九頁，2022年，8月28日中藥注射劑不良反應(yīng)介紹蓮必治注射液ADR

全身性損害主要表現(xiàn)為過敏性休克、過敏樣反應(yīng)、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等，其中過敏性休克約占嚴(yán)重病例報(bào)告總數(shù)的43%；呼吸系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為呼吸困難、胸悶、氣促等；皮膚粘膜損害表現(xiàn)為重癥藥疹等；其他損害包括血小板減少、紫癜、急性腎衰竭等。 典型病例：患者，女，28歲，因上呼吸道感染靜脈滴注穿琥寧注射液（劑量不詳），約10分種后，患者感到胸悶、憋氣，繼而出現(xiàn)口唇紫紺，大汗淋漓，血壓不能測到。立即停止輸液，予以腎上腺素和多巴胺等搶救治療，5小時(shí)后，病人癥狀逐漸消失，血壓恢復(fù)正常。第三十六頁，共五十九頁，2022年，8月28日中藥注射劑不良反應(yīng)介紹魚腥草注射液ADR魚腥草具有清熱解毒、排膿消癰、利尿通淋的作用。1978年首次批準(zhǔn)肌肉注射液；1994年初次批準(zhǔn)靜注。截至2006年,全國魚腥草注射液生產(chǎn)廠家195家,年制劑產(chǎn)量6億支,制劑年產(chǎn)值約85億元。全國每年使用魚腥草注射液的患者達(dá)2.8億人次。發(fā)展到魚腥草素鈉、合成魚腥草素鈉、新魚腥草素鈉等多個(gè)制劑品種。第三十七頁，共五十九頁，2022年，8月28日中藥注射劑不良反應(yīng)介紹魚腥草注射液截止到06年5月31日共收到魚腥草注射液等7個(gè)品種的不良反應(yīng)報(bào)告5488例。嚴(yán)重不良反應(yīng)病例258例,其中過敏性休克132例，死亡35例。特別是2006年1－5月死亡病例報(bào)告25例。第三十八頁，共五十九頁，2022年，8月28日第三十九頁，共五十九頁，2022年，8月28日中藥注射劑不良反應(yīng)介紹總結(jié)：

最近幾年，中藥不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)量占ADR報(bào)告總數(shù)的15％左右，其中中藥注射劑不良反應(yīng)報(bào)告占中藥不良反應(yīng)病例報(bào)告總數(shù)的50%以上。

中藥注射劑不良反應(yīng)不僅數(shù)量多，而且危害性大，類型多種多樣，可累及人體的各個(gè)系統(tǒng)和器官，使人們對中藥注射劑的安全性空前關(guān)注。第四十頁，共五十九頁，2022年，8月28日三、中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生原因分析1、中藥注射劑不良反應(yīng)原因總體分析2、中藥注射劑不良反應(yīng)原因案例分析第四十一頁，共五十九頁，2022年，8月28日研發(fā)

貯存臨床應(yīng)用中藥注射劑ADR生產(chǎn) 流通第四十二頁，共五十九頁，2022年，8月28日原藥材成分說明書輔料

中藥注射劑ADR

雜質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)第四十三頁，共五十九頁，2022年，8月28日葛根素注射液不良反應(yīng)原因（藥源性）：

有研究人員從細(xì)胞和動(dòng)物兩方面進(jìn)行了較為系統(tǒng)的葛根素注射液致溶血發(fā)生機(jī)制的試驗(yàn)研究,確定了葛根素注射液藥源性非免疫性溶血的反應(yīng)類型,發(fā)現(xiàn)葛根素非特異性作用于紅細(xì)胞、高濃度的葛根素改變紅細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)、規(guī)整性是葛根素致溶血的前提。

降低葛根素濃度(劑量)、添加膜穩(wěn)定劑---牛磺酸均可消除葛根素的溶血作用。該實(shí)驗(yàn)為臨床消除或減少葛根素注射液的不良反應(yīng)的應(yīng)對措施提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。第四十四頁，共五十九頁，2022年，8月28日魚腥草注射液不良反應(yīng)原因（輔料）：模擬魚腥草注射液臨床靜脈給藥的用法用量,分別給予草犬、Beagle犬靜脈滴注,觀察給予成品魚腥草注射液、魚腥草蒸餾液、聚山梨酯80氯化鈉注射液后動(dòng)物不良反應(yīng)情況。

結(jié)果:兩種犬靜脈滴注魚腥草注射液、聚山梨酯80氯化鈉注射液后均在10分鐘內(nèi)出現(xiàn)煩躁、皮膚騷癢、面部及腹部皮膚紅斑,耳唇頰水腫、眼內(nèi)鞏膜充血、精神萎靡、無力等嚴(yán)重不良反應(yīng),滴注速度對不良反應(yīng)的發(fā)生無明顯影響,聚山梨酯80濃度低至0.01mg/ml不良反應(yīng)發(fā)生不明顯;魚腥草蒸餾液無不良反應(yīng)發(fā)生;不同工藝制備的魚腥草蒸餾液、聚山梨酯80氯化鈉注射液試驗(yàn)結(jié)果一致。

結(jié)論:魚腥草注射液靜脈滴注可引起犬嚴(yán)重不良反應(yīng),其原因可能是其所含聚山梨酯80所致,魚腥草蒸餾液未見不良反應(yīng)發(fā)生;聚山梨酯80靜脈給藥不良反應(yīng)的發(fā)生可能與其質(zhì)量、工藝過程、滴注速度、濃度無關(guān)。第四十五頁，共五十九頁，2022年，8月28日雜質(zhì)造成不良反應(yīng):中藥成分復(fù)雜，在生產(chǎn)過程中的雜質(zhì)未除凈，尤其是鞣質(zhì)、樹脂、蛋白質(zhì)等可引起不良反應(yīng)。

清開靈注射液中含有水牛角成分，水牛角中的蛋白質(zhì)對人體是一種異體蛋白，進(jìn)入人體作為抗原刺激免疫系統(tǒng)而引起變態(tài)反應(yīng)。第四十六頁，共五十九頁，2022年，8月28日說明書不詳造成不良反應(yīng)：國家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于修訂穿琥寧注射劑說明書的通知（國食藥監(jiān)注[2005]561號(hào)）各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：根據(jù)對穿琥寧注射劑的安全性評價(jià)，為保證臨床用藥安全，現(xiàn)對該藥品說明書做如下修訂，并將有關(guān)事宜通知如下：一、穿琥寧注射劑說明書應(yīng)當(dāng)按照下列要求進(jìn)行修訂：〔兒童用藥〕項(xiàng)內(nèi)容增加“目前尚無足夠兒童用藥的臨床資料”，刪除用法用量項(xiàng)“小兒酌減或遵醫(yī)囑”?！膊涣挤磻?yīng)〕項(xiàng)修改為“靜脈滴注后可發(fā)生過敏性休克，血小板減少， 也可發(fā)生皮膚過敏（如藥疹等），小兒腹瀉，肝功能損害，血管刺激 疼痛，胃腸不適。呼吸困難，寒戰(zhàn)，發(fā)熱等?！薄沧⒁馐马?xiàng)〕增加“用藥過程應(yīng)定期檢查血象，發(fā)現(xiàn)血小板減少應(yīng)及時(shí)停藥，并給予相應(yīng)處理?！倍?、涉及上述事項(xiàng)的藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)于本通知下發(fā)之日起20日內(nèi)按照藥品補(bǔ)充申請的要求修訂說明書。自補(bǔ)充申請批準(zhǔn)之日起出廠的藥品不得再使用原藥品說明書。三、藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)將修訂的內(nèi)容及時(shí)通知到相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥品經(jīng)營企業(yè)等單位和部門，并盡快對已出廠的藥品說明書予以更換。由于未及時(shí)更換說明書而引起的不良后果，由藥品生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)。四、藥品包裝標(biāo)簽涉及上述事項(xiàng)的應(yīng)當(dāng)一并進(jìn)行修改。國家食品藥品監(jiān)督管理局 二五年十一月二十五日第四十七頁，共五十九頁，2022年，8月28日總結(jié)：

中藥注射劑不良反應(yīng)的發(fā)生原因非常復(fù)雜，可能由原藥材成分、輔料、雜質(zhì)引起，也可能質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說明書不規(guī)范所造成。中藥注射劑不良反應(yīng)可能出現(xiàn)在研制、生產(chǎn)、流通及臨床應(yīng)用的各個(gè)環(huán)節(jié)。第四十八頁，共五十九頁，2022年，8月28日四、中藥注射劑不良反應(yīng)防治探討1、研制過程的防治2、生產(chǎn)過程的防治3、流通與貯存過程的防治4、臨床應(yīng)用過程的防治5、綜合手段第四十九頁，共五十九頁，2022年，8月28日不良反應(yīng)防治措施探討1、研制：一、嚴(yán)把立項(xiàng)關(guān)急重癥立項(xiàng)原則；審慎開發(fā)大復(fù)方。二、提高注射劑質(zhì)量嚴(yán)格執(zhí)行GAP、GMP，提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。三、加強(qiáng)上市前安全性評價(jià)嚴(yán)格執(zhí)行GLP、GCP；加強(qiáng)過敏試驗(yàn)研究。四、注射劑輔料的安全性研究魚腥草輔料問題的提示。第五十頁，共五十九頁，2022年，8月28日不良反應(yīng)防治措施探討雙黃連質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)問題：

現(xiàn)行雙黃連粉針劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制指標(biāo)18項(xiàng)(不包括制劑通則中的必檢項(xiàng)目)，對三個(gè)原料的主要成分均進(jìn)行了高標(biāo)準(zhǔn)的含量控制，規(guī)定了上下限，同時(shí)規(guī)定了10個(gè)有關(guān)有害物質(zhì)及安全性指標(biāo)，使產(chǎn)品達(dá)到了安全、有效、可控。而雙黃連注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與粉針對比有著巨大的不同，雙黃連注射液目前執(zhí)行的是1994年部頒標(biāo)準(zhǔn)，控制質(zhì)量指標(biāo)只有7項(xiàng)，僅有一項(xiàng)含量指標(biāo)黃芩苷，且限量很低，比粉針低2.5倍，對樹脂、砷鹽等多項(xiàng)有害物質(zhì)及總成分未進(jìn)行控制，無法保證其安全性、有效性及可控性，該標(biāo)準(zhǔn)不能有效控制產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量。第五十一頁，共五十九頁，2022年，8月28日不良反應(yīng)防治措施探討2、生產(chǎn)：加強(qiáng)生產(chǎn)管理（GMP)原料基原、藥用部位、產(chǎn)地、采收期、炮制加工、儲(chǔ)存、藥材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥材的質(zhì)量穩(wěn)定性工藝過程工藝條件（工藝參數(shù)）設(shè)置不合理，特別是關(guān)鍵工藝參數(shù)不符合注射劑安全性的要求，如無菌保證水平、去除熱源、去除高分子雜質(zhì)等。質(zhì)量控制生產(chǎn)過程中使用的溶劑、吸附劑、脫色劑、澄清劑等不符合藥用要求輔料或包材不符合注射劑要求（輔料為非注射用，輔料的雜質(zhì)，包材的相容性等）說明書使用范圍（功能主治）、劑量、特殊人群、合并用藥（藥物相互作用）、不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)第五十二頁，共五十九頁，2022年，8月28日不良反應(yīng)防治措施探討污染熱原的途徑–從溶劑中帶入：如注射用水貯藏時(shí)間過長都會(huì)污染熱原，故應(yīng)使用新鮮注射用水。–從原料中帶入：如容易滋長微生物的藥物，貯存年久包裝損壞常致污染熱原。–從容器、用具、管道和裝置等帶入：因此在生產(chǎn)中對這些容器用具要進(jìn)行處理后使用。–制備過程中的污染：如潔凈度差，操作時(shí)間長，裝置 不密閉，均增加污染細(xì)菌的機(jī)會(huì)，而可能產(chǎn)生熱原。第五十三頁，共五十九頁，2022年，8月28日不良反應(yīng)防治措施探討3、流通貯存：典型案例：2008年10月，云南，完達(dá)山藥廠刺五加注射液，致3人死亡，死于菌毒癥，藥品在庫存中被雨水浸泡污染——藥液已混濁。嚴(yán)格執(zhí)行GSP要規(guī)范進(jìn)貨渠道，要按照中藥注射劑的儲(chǔ)藏、運(yùn)輸、保管、使用的環(huán)境條件和溫濕度要求進(jìn)行儲(chǔ)藏、運(yùn)輸、保管和使用，并定期進(jìn)行質(zhì)量檢查。第五十四頁，共五十九頁，2022年