第八章細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)定

第八章細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)提綱第一節(jié)概述第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第三節(jié)G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第四節(jié)酶連受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第五節(jié)信號(hào)的整合與控制親水性信號(hào)親脂性信號(hào)胞外受體胞內(nèi)受體胞外受體和胞內(nèi)受體第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激素結(jié)合位點(diǎn)抑制蛋白復(fù)合物轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域基因結(jié)合位點(diǎn)胞內(nèi)受體未與激素結(jié)合，抑制蛋白復(fù)合物阻礙受體與基因結(jié)合胞內(nèi)受體與激素結(jié)合，抑制蛋白復(fù)合物被解離抑制蛋白復(fù)合物被解離后，受體與基因結(jié)合，基因轉(zhuǎn)錄被激活細(xì)胞內(nèi)受體DNA一、細(xì)胞內(nèi)核受體及其對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)初級(jí)反應(yīng)階段：直接活化少數(shù)特殊基因轉(zhuǎn)錄；發(fā)生迅速次級(jí)反應(yīng)階段：初級(jí)反應(yīng)的基因產(chǎn)物繼續(xù)活化其他基因產(chǎn)生延遲的次級(jí)反應(yīng)。甾類激素誘導(dǎo)的基因活化分為兩個(gè)階段：第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)二、NO作為氣體信號(hào)分子進(jìn)入靶細(xì)胞直接與酶結(jié)合(1)NO為脂溶性自由基性質(zhì)的可以迅速跨膜結(jié)合靶細(xì)胞的氣體分子。(2)NO的合成：

L-Arg+NADPH-------NO+L-瓜氨酸NO合酶(NOS)心絞痛的治療機(jī)理第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)NO在導(dǎo)致血管平滑肌舒張中的作用第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)思考血糖升高的原因？霍亂病患者的癥狀是嚴(yán)重腹瀉的原因？第八章信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第三節(jié)

G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)一、G蛋白耦聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)與激活二、G蛋白耦聯(lián)受體所介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路第八章信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)一、

G蛋白耦聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)與激活1.G-蛋白（1）也叫GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白(GTPbindingregulatoryprotein)，此類蛋白由于其生理活性有賴于三磷酸鳥苷(GTP)的結(jié)合以及具有GTP水解酶的活性而得名。（2）細(xì)胞內(nèi)的G蛋白一般分為兩大類:“大G蛋白”,“小G蛋白”。第八章信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)G-蛋白結(jié)合位點(diǎn)配體結(jié)合位點(diǎn)細(xì)胞質(zhì)溶質(zhì)細(xì)胞外2.G-蛋白耦聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)圖解G-蛋白耦聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)圖解上一頁(yè)二、G-蛋白耦聯(lián)的受體所介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（信號(hào)通路）

1.環(huán)腺苷酸(cAMP)信號(hào)系統(tǒng)

2.磷脂酰肌醇雙信使信號(hào)系統(tǒng)

第八章信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)GTP激活的腺苷酸環(huán)化酶G蛋白關(guān)聯(lián)受體信號(hào)分子激活的G蛋白亞基亞基胞外區(qū)細(xì)胞質(zhì)溶質(zhì)A激酶：cAMP依賴性蛋白質(zhì)激酶(cAMP-dependentproteinkinase,cAPK)糖原葡萄糖1-磷酸糖酵解無活性磷酸化酶激酶激活的磷酸化酶激酶ATPADP

cAMPATP骨骼肌細(xì)胞中cAMP刺激糖原降解過程圖解ATPADP無活性糖原磷酸化酶磷酸化激活的糖原磷酸化酶無活性的A激酶激活的A激酶葡萄糖第八章信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)cAMPATP激活的腺苷酸環(huán)化酶G蛋白關(guān)聯(lián)受體信號(hào)分子激活的G蛋白亞基亞基胞外區(qū)細(xì)胞質(zhì)溶質(zhì)GTP質(zhì)膜激活的A激酶核孔細(xì)胞核cAMP濃度提高后激活特定基因轉(zhuǎn)錄的途徑轉(zhuǎn)錄RNA翻譯新蛋白無活性磷酸化調(diào)節(jié)蛋白激活的磷酸化調(diào)節(jié)蛋白無活性A激酶激活的A激酶激活的靶基因DNA(cAPK)返回1.環(huán)腺苷酸信號(hào)系統(tǒng)

（cAMP信號(hào)通路）ATPcAMP

降解cAMP是第二信使。

腺苷酸環(huán)化酶(AC)磷酸二脂酶AC的結(jié)構(gòu)模型例子：細(xì)菌毒素（霍亂毒素）的

G蛋白修飾作用霍亂毒素具有ADP-核糖轉(zhuǎn)移酶活性，進(jìn)入細(xì)胞催化胞內(nèi)的NAD+的ADP-核糖基共價(jià)結(jié)合到Gs的亞基上，致使Gs的亞基喪失了GTP酶的活性，與Gs的亞基結(jié)合的GTP不能水解成GDP，結(jié)果GTP永久結(jié)合在Gs的亞基上，使Gs的亞基處于持續(xù)活化狀態(tài)，因而腺苷酸環(huán)化酶不可逆地永久活化。

cAMP的降解cAMP信號(hào)通路的組成（5種成分）激活型激素受體（Rs）抑制型激素受體（Ri）激活型調(diào)節(jié)蛋白（Gs）抑制型調(diào)節(jié)蛋白（Gi）腺苷酸環(huán)化酶（AC）cAMP信號(hào)通路的組成圖解(以脂肪細(xì)胞為例)Gs的調(diào)節(jié)作用A:配體與受體Rs結(jié)合受體活化受體與Gs結(jié)合

Gs被激活Gs與AC結(jié)合AC被激活B:AC催化ATP生成cAMPGs與AC分離AC、Gs失活Gi的調(diào)節(jié)作用途徑一：配體與受體Ri結(jié)合受體活化受體與Gi結(jié)合Gi被激活Gi與AC結(jié)合AC被抑制途徑二：Gi的亞基復(fù)合物與Gs的亞基結(jié)合阻斷Gs的亞基與AC的結(jié)合AC被抑制cAMP信號(hào)通路的主要效應(yīng)(P234)A.激活靶酶；B.開啟基因表達(dá)。效應(yīng)的實(shí)現(xiàn)通過蛋白激酶A（PKA）完成。

蛋白激酶A總結(jié)：cAMP信號(hào)通路的反應(yīng)鏈該信號(hào)途徑涉及的反應(yīng)鏈可表示為：激素→G蛋白偶聯(lián)受體→G蛋白→腺苷酸環(huán)化酶→cAMP→依賴cAMP的蛋白激酶A→基因調(diào)控蛋白（或激活靶酶）→基因轉(zhuǎn)錄next2.磷脂酰肌醇（PI）雙信使信號(hào)通路

（1）PI通路所涉及的反應(yīng)鏈胞外信號(hào)分子細(xì)胞表面G蛋白耦聯(lián)型受體G蛋白磷脂酶C（PLC)IP3PIP2DAG打開鈣庫(kù)活化CAM激活靶酶激活PKC激活Na\H轉(zhuǎn)運(yùn)體胞內(nèi)pH上升底物蛋白磷酸化基因轉(zhuǎn)錄IP3和DAG的作用（2）PI信號(hào)通路的最大特點(diǎn)通過胞外信號(hào)刺激，產(chǎn)生兩種第二信使，分別引起IP3\Ca2+和DAG\PKC兩條信號(hào)傳遞途徑------“雙信號(hào)系統(tǒng)”。（3）IP3\Ca2+調(diào)控途徑IP3與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的IP3配體門鈣通道結(jié)合，開啟鈣通道，使胞內(nèi)Ca2+濃度升高。激活各類依賴鈣離子的蛋白。IP3信號(hào)的終止是通過去磷酸化形成IP2，或被磷酸化形成IP4。（4）DAG\PKC調(diào)控途徑(P241)DAGPKCMAPK基因調(diào)控蛋白磷酸化抑制蛋白磷酸化基因調(diào)控蛋白活化并入核內(nèi)激活特殊基因轉(zhuǎn)錄DAG通過兩種途徑終止其信使作用：一是被DAG-激酶磷酸化成為磷脂酸，進(jìn)入磷脂酰肌醇循環(huán)；二是被DAG酯酶水解成單酯酰甘油?；罨腜KC激活基因轉(zhuǎn)錄的兩條細(xì)胞內(nèi)途徑(三)G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)離子通道的調(diào)控1.離子通道耦聯(lián)受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體的特點(diǎn)：

受體/離子通道復(fù)合體，四次/六次跨膜蛋白

跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)無需中間步驟

主要存在于神經(jīng)細(xì)胞或其他可興奮細(xì)胞間的突觸信號(hào)傳遞

有選擇性：配體的特異性選擇和運(yùn)輸離子的選擇信號(hào)途徑：通過遞質(zhì)門離子通道實(shí)現(xiàn)化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)換為電信號(hào)2.G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的離子通道及其調(diào)控(1)化學(xué)感受器中的G蛋白氣味分子與化學(xué)感受器中的G蛋白耦聯(lián)型受體結(jié)合腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生cAMP，開啟cAMP門控陽(yáng)離子通道（cAMP-gatedcationchannel）鈉離子內(nèi)流，膜去極化，產(chǎn)生神經(jīng)沖動(dòng)，形成嗅覺或味覺。(2)M型乙酰膽堿受體在心肌細(xì)胞上工作模型(3)視覺感受器中的G蛋白視覺感受器的換能反應(yīng)鏈光信號(hào)→Rh激活→Gt活化→cGMP磷酸二酯酶激活→胞內(nèi)cGMP減少→Na+通道關(guān)閉→離子濃度下降→膜超極化→神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少→視覺反應(yīng)。第四節(jié)酶連受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)一、受體酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信號(hào)通路二、細(xì)胞表面其它與酶偶聯(lián)的受體三、細(xì)胞表面整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)1.受體酪氨酸激酶及RTK-Ras信號(hào)通路（1）受體酪氨酸激酶（receptorproteintyrosinekinases，RPTKs，RTK

）的胞外區(qū)是結(jié)合配體結(jié)構(gòu)域，配體是可溶性或膜結(jié)合的多肽或蛋白類激素，包括胰島素和多種生長(zhǎng)因子。胞內(nèi)段是酪氨酸蛋白激酶的催化部位，并具有自磷酸化位點(diǎn)。配體（如EGF）在胞外與受體結(jié)合并引起構(gòu)象變化，導(dǎo)致受體二聚化（dimerization）形成同源或異源二聚體，在二聚體內(nèi)彼此相互磷酸化胞內(nèi)段酪氨酸殘基，激活受體本身的酪氨酸蛋白激酶活性。受體酪氨酸激酶參與的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（2）RTK的結(jié)合蛋白接頭蛋白（adaptor）偶聯(lián)活化受體和其他信號(hào)分子，參與構(gòu)成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物，本身無酶活性，不能傳遞信號(hào)分子。有關(guān)酶蛋白：GAP(GTP酶活化蛋白),蛋白磷酸酯酶(SyP）以及Src類的非受體酪氨酸蛋白激酶等。共同特點(diǎn)：含有兩個(gè)高度保守而無催化活性的結(jié)構(gòu)域即SH2（結(jié)合磷酸Tyr殘基）和SH3（結(jié)合富含Pro的序列）。（3）Ras蛋白受體酪氨酸激酶（RTK）結(jié)合信號(hào)分子，形成二聚體，并發(fā)生自磷酸化而活化，活化的RTK激活Ras，活化的Ras引起蛋白激酶的磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)Ras蛋白要釋放GDP，結(jié)合GTP的才能激活，GDP的釋放需要鳥苷酸釋放因子（GRF）參與Ras本身的GTP酶活性不強(qiáng)，需要GTP酶活化蛋白（GAP）的參與，使Ras結(jié)合的GTP水解而失活，GAP具有SH2結(jié)構(gòu)域可直接與活化的受體結(jié)合。RTK-Ras信號(hào)通路可概括如下：配體→

RTK→adaptorGRF→Ras→Raf（MAPKKK）→MAPKK→MAPK→進(jìn)入細(xì)胞核→轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化修飾→基因表達(dá)?？傊?，RTK-Ras信號(hào)通路不需要G蛋白介導(dǎo)，而是通過受體本身偶聯(lián)的酪氨酸激酶的激活來實(shí)現(xiàn)信號(hào)跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)。RTK-Ras信號(hào)通路上一頁(yè)

細(xì)胞表面其它與酶偶聯(lián)的受體受體絲氨酸/蘇氨酸激酶受體酪氨酸磷酸酯酶受體鳥苷酸環(huán)化酶（ANPs-signals）酪氨酸蛋白激酶聯(lián)系的受體

兩大家族：一是與Src蛋白家族相聯(lián)系的受體；二是與Janus激酶家族聯(lián)系的受體。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（signaltransducerandactvatoroftranscription，STAT）與JAK-STAT途徑。

上一頁(yè)TGF-β受體與活化返回ANPs-signalsANPs(配體)受體cGMPPKG

腎細(xì)胞排水、排鈉導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞松弛，血壓下降。返回Jak-STAT信號(hào)通路下一頁(yè)三、由細(xì)胞表面整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)●整聯(lián)蛋白與粘著斑●粘著斑的功能：

一是機(jī)械結(jié)構(gòu)功能；

二是信號(hào)傳遞功能●通過粘著斑由整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號(hào)傳遞通路：由細(xì)胞表面到細(xì)胞核的信號(hào)通路由細(xì)胞表面到細(xì)胞質(zhì)核糖體的信號(hào)通路（1）由細(xì)胞表面到細(xì)胞核的信號(hào)通路胞外配體→細(xì)胞表面整聯(lián)蛋白→整聯(lián)蛋白簇集，粘著斑處Tyr激酶Src活化→粘著斑激酶JAK的Tyr磷酸化→結(jié)合具有SH2的接頭蛋白Grb2和Sos→Grb2-Sos復(fù)合物→Ras活化→→→MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)→激活涉及細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄上一頁(yè)由細(xì)胞表面到細(xì)胞質(zhì)核糖體的信號(hào)通路FAK（黏著斑激酶）的Tyr磷酸化→與PI（3）K的SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合→PI（3）K被活化→PI-3，4-二磷酸和PI-3，4，5-三磷酸→P70s6k活化→磷酸化核糖體小亞基的S6蛋白（優(yōu)先被利用，翻譯某些特定信使RNA，合成細(xì)胞從G1運(yùn)行到S期所需要的某些蛋白。上一頁(yè)第五節(jié)細(xì)胞信號(hào)傳遞的基本特征與蛋白激酶的網(wǎng)絡(luò)整合信息一、細(xì)胞對(duì)信號(hào)的整合（一）細(xì)胞信號(hào)傳遞的基本特征1.信號(hào)通路具有收斂性或發(fā)散性；2.信號(hào)傳遞具有專一性和相似性；3.信號(hào)傳遞的放大機(jī)制與終止機(jī)制并存；4.面對(duì)長(zhǎng)期刺激，細(xì)胞反應(yīng)會(huì)逐漸降低；（二）蛋白激酶的網(wǎng)絡(luò)整合信息與信號(hào)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)中的crosstalk二、細(xì)胞對(duì)信號(hào)的控制下一頁(yè)信號(hào)通路具有收斂性u(píng)p信號(hào)通路具有發(fā)散性u(píng)p信號(hào)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)upRTKGLRLigandLigand

PLCRasACGPRafDAGIP3cAMPMAPKKMAPK

TranscriptionFactors

PKC

Ca2+CaMKPKA

PM考研真題1.簡(jiǎn)述CAMP信號(hào)系統(tǒng)（通路）的組成。2.親脂性與親水性信號(hào)分子作用方式有何不同？3.咖啡堿是所有磷酸二酯酶的抑制劑,該抑制劑如何影響培養(yǎng)細(xì)胞產(chǎn)生有利的葡萄糖?答：咖啡中的咖啡堿（caffeine）和茶葉中的茶堿（theophylline）能延長(zhǎng)腎上腺素的活性，可能是由于兩者有抑制磷酸二酯酶的活性，因而提高cAMP含量之故。煙中的尼古丁（nicotine）能促進(jìn)磷酸二酯酶的活性，因而尼古丁有降低細(xì)胞中cAMP含量的作用。4.細(xì)胞有哪幾種調(diào)節(jié)鈣離子濃度的途徑?5.繪圖比較從細(xì)胞表面到細(xì)胞內(nèi)的主要信號(hào)通路?高血糖素和腎上腺素是如何使靶細(xì)胞中的cAMP的濃度升高的?腎上腺素與受體結(jié)合后，受體被激活而作用于細(xì)胞膜內(nèi)面的腺苷酸環(huán)化酶，腺苷酸環(huán)化酶被激活而催化ATP轉(zhuǎn)化為cAMP。cAMP的作用是激活細(xì)胞質(zhì)中的蛋白質(zhì)激酶?；罨牡鞍踪|(zhì)激酶通過ATP的供能（磷酸化）而使磷酸化激酶活化，活化的磷酸化激酶又通過ATP的供能而使磷酸化酶活化，而一旦有了活化的磷酸化酶，糖原就可水解而成葡萄糖了。葡萄糖一部分進(jìn)入血液，一部分還可經(jīng)糖酵解而產(chǎn)生ATP。與此同時(shí)，活化的蛋白質(zhì)激酶還使細(xì)胞質(zhì)中的糖原合成酶磷酸化，而失去活性，因而細(xì)胞中產(chǎn)生的葡萄糖就不能轉(zhuǎn)化為糖原了。我們知道，腎上腺素大多是在身體處于緊急狀態(tài)時(shí)，才大量釋放，而釋放的結(jié)果則是增加了葡萄糖和ATP，并防止了葡萄糖重新合成為糖原。這就為應(yīng)急行為（如戰(zhàn)斗、負(fù)重、奔跑等）保證了能的供應(yīng)。激素的作用過去后，cAMP含量也恢復(fù)到正常的水平。胞質(zhì)溶漿中有磷酸二酯酶（phosphodiesterase），能使cAMP水解為AMP。在激素分泌時(shí)，蛋白質(zhì)激酶使磷酸二酯酶激化而失去活性，激素消失后，磷酸二酯酶恢復(fù)活性而使過量的cAMP迅速水解。至此，激素和cAMP完成了任務(wù)，細(xì)胞恢復(fù)了原初的狀態(tài)。6.簡(jiǎn)述受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號(hào)通路的組成和特點(diǎn)?7.請(qǐng)?jiān)O(shè)計(jì)一個(gè)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)某種藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)具有抑制作用,說明實(shí)驗(yàn)原理、方法及可能出現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果.8.詳述一氧化氮介導(dǎo)信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)過程和在探討記憶與學(xué)習(xí)機(jī)制上的意義?9.細(xì)胞膜受體有幾類?分別介紹各自的基本特征。10.簡(jiǎn)述G蛋白的作用機(jī)制。11.人類癌癥患者中約有30%與ras基因突變有關(guān)。利用細(xì)胞生物學(xué)知識(shí)分析ras基因異常導(dǎo)致癌變化的機(jī)制。名詞細(xì)胞通訊、細(xì)胞識(shí)別、細(xì)胞信號(hào)通路、受體、第二信使、分子開關(guān)、雙信號(hào)系統(tǒng)、接頭蛋白、信號(hào)分子選擇題：1.能充當(dāng)門控Ca2+通道的配體物質(zhì)有（）。（南京大學(xué)2001）A.精氨酸B.谷氨酸C.IP3D.DG2.處于活化狀態(tài)的三聚體G蛋白亞單位是（

）。A.α-GTP

B.α-GDPC.βγ-GTPD.βγ-GDPE.γ-GTP3．當(dāng)胰島素與其受體酪氨酸激酶結(jié)合后，隨后發(fā)生的事件是（）.(中山大學(xué)2004)A.IRS的結(jié)合→具有SH2區(qū)域的蛋白質(zhì)的磷酸化→效應(yīng)B.與具有SH2區(qū)域的蛋白質(zhì)→IRS磷酸化→效應(yīng)C.自磷酸化并將IRS磷酸化→與具有SH2區(qū)域的蛋白質(zhì)結(jié)合→效應(yīng)D.自磷酸化并與IRS結(jié)合→將具有SH2區(qū)域的蛋白激活→效應(yīng)簡(jiǎn)答與論述題霍亂毒素通過什么機(jī)制引起腹瀉的？答：霍亂毒素是一種作用于G蛋白的毒素，它可將NAD+上的ADP-核糖基團(tuán)共價(jià)結(jié)合到Gs的ａ亞基上，使蛋白核糖化，這樣抑制了ａ亞基的GTP酶活性，從而抑制了GTP的水解，使Gs一直處于激活狀態(tài)。結(jié)果使腺苷酸環(huán)化酶處于永久活性狀態(tài)。結(jié)果使腺苷酸環(huán)化酶處于永久活性狀態(tài)，cAMP的形成無法終止，引起鈉離子與水分子不斷分泌到腸腔，而導(dǎo)致嚴(yán)重腹瀉。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中第二信使指的是什么？試舉兩個(gè)第二信使的例子與它們?cè)诩?xì)胞內(nèi)的主要作用。答：第二信使