人類疾病與生物化學肝的生化第五章優(yōu)秀課件

人類疾病與生物化學肝的生化第五章第一頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日下腔靜脈左肝靜脈

肝動脈肝門靜脈

總膽管

膽囊第二頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日肝是人體最大的實質(zhì)性器官；肝也是體內(nèi)最大的腺體；肝具有復雜多樣的生物化學功能。大約重1500g占人體重的2.5%第三頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日第四頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日肝的組織結(jié)構(gòu)和化學組成特點:肝具有肝動脈和門靜脈雙重血液供應;肝存在肝靜脈和膽道系統(tǒng)雙重輸出通道;肝具有豐富的肝血竇;肝細胞含有豐富的細胞器如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、溶酶體、過氧化物酶體等和豐富的酶體系，有些甚至是肝所獨有的。第五頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日肝血竇：hepaticsinusoid

肝血竇是相鄰肝板之間的腔隙，是一種特殊的毛細血管。肝血竇的竇壁由內(nèi)皮細胞構(gòu)成，內(nèi)皮有孔，細胞之間的間隙較大，故肝血竇的通透性較大，有利于肝細胞與血流之間進行物質(zhì)交換。肝血竇內(nèi)有肝巨噬細胞(又稱為庫普弗細胞，Kupffercell)，有較強的吞噬能力。在電鏡下觀察，肝血竇內(nèi)皮細胞與肝細胞之間有一狹窄間隙，稱竇周隙(Disse腔)。其內(nèi)充滿血漿，是肝細胞與血漿之間進行物質(zhì)交換的場所。竇周隙內(nèi)還有貯脂細胞，主要貯存維生素A。第六頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日第七頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日獨特的組織結(jié)構(gòu)和化學組成特點賦予肝復雜多樣的生物化學功能多種物質(zhì)代謝的中樞生物轉(zhuǎn)化作用分泌作用（分泌膽汁酸等）排泄作用（排泄膽紅素等）第八頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日第一節(jié)

肝在物質(zhì)代謝中的作用FunctionofLiverinMaterialMetabolism第九頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日作用：一、維持血糖水平相對穩(wěn)定維持血糖水平相對穩(wěn)定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細胞的能量供應。第十頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日回顧：肝內(nèi)主要進行那些糖代謝途徑？糖異生肝糖原的合成與分解糖酵解途徑糖的有氧氧化磷酸戊糖途徑第十一頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日不同營養(yǎng)狀態(tài)下肝內(nèi)如何進行糖代謝？飽食狀態(tài)：肝糖原合成↑過多糖則轉(zhuǎn)化為脂肪，以VLDL形式輸出肝糖原分解↑以糖異生為主脂肪動員↑→酮體合成↑→節(jié)省葡萄糖饑餓狀態(tài)：空腹狀態(tài)：第十二頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日二、肝在脂類代謝中占據(jù)中心地位作用：在脂類的消化、吸收、合成、分解與運輸均具有重要作用。第十三頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日脂肪酸的氧化；脂肪酸的合成及酯化；酮體的生成；膽固醇的合成與轉(zhuǎn)變；脂蛋白與載脂蛋白的合成(VLDL、HDL、apoCⅡ)；脂蛋白的降解(LDL)回顧：肝內(nèi)進行的脂類代謝途徑主要有哪些？第十四頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日肝在脂類代謝各過程中的作用消化吸收分泌膽汁，其中膽汁酸為脂類消化吸收所必需肝內(nèi)脂酸的代謝肝一方面調(diào)節(jié)脂酸氧化與酯化的關(guān)系，另一方面調(diào)節(jié)乙酰CoA進入三羧酸循環(huán)氧化分解與合成酮體的關(guān)系。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的酯化作用線粒體內(nèi)的氧化作用第十五頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日飽食后合成甘油三酯、膽固醇、磷脂，并以VLDL形式分泌入血，供其他組織器官攝取與利用；合成酮體的唯一器官：“肝內(nèi)生酮肝外用”；肝是合成膽固醇最主要器官，合成量占全身總合成量的3/4以上。合成第十六頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日脂肪酸的β氧化分解；肝是降解LDL的主要器官；肝合成膽汁酸是肝降解膽固醇的最重要途徑；肝是體內(nèi)膽固醇的重要排泄器官。分解運輸合成與分泌VLDL;HDL;apoCⅡ;LCAT；apoCⅡ是毛細血管內(nèi)皮細胞LPL(脂蛋白脂肪酶)的激活劑；肝合成與分泌LCAT(卵磷脂膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶)將血漿膽固醇酯化。第十七頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日肝在調(diào)節(jié)機體膽固醇代謝平衡上起中心作用肝是合成膽固醇最活躍的器官，是血漿膽固醇的主要來源；膽汁酸的生成是肝降解膽固醇的最重要途徑；肝也是體內(nèi)膽固醇的主要排泄器官；肝對膽固醇的酯化也具有重要作用。高LCAT活性有利于HDL成熟和膽固醇逆轉(zhuǎn)運，應對動脈粥樣硬化有防護作用第十八頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日三、肝的蛋白質(zhì)合成及分解代謝均非?；钴S肝在人體蛋白質(zhì)合成、分解和氨基酸代謝中起重要作用。第十九頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日肝細胞的一個重要功能是合成與分泌血漿蛋白質(zhì)；肝還是清除血漿蛋白質(zhì)（清蛋白除外）的重要器官。肝在血漿蛋白質(zhì)代謝中的作用第二十頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日肝是體內(nèi)除支鏈氨基酸以外的所有氨基酸分解和轉(zhuǎn)變的重要場所。它們的分解代謝主要在骨骼肌內(nèi)進行。

肝通過鳥氨酸循環(huán)將有毒的氨合成無毒的尿素。肝還可將氨轉(zhuǎn)變成谷氨酰胺。肝也是胺類物質(zhì)的重要生物轉(zhuǎn)化器官肝在氨基酸代謝中的作用肝的另一重要功能是解氨毒。第二十一頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日四、肝參與多種維生素和輔酶的代謝肝在維生素的吸收、儲存、運輸及轉(zhuǎn)化等方面起重要作用。第二十二頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日脂溶性維生素的吸收；維生素的儲存：肝是VitA、E、K和B12的主要儲存場所；維生素的運輸：肝合成視黃醇結(jié)合蛋白、VitD結(jié)合蛋白的合成；維生素的轉(zhuǎn)化：VitD3→25-(OH)-VitD3B族維生素→輔酶或輔基的組成成分第二十三頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日五、肝參與多種激素的滅活激素的滅活(inactivation):

激素主要在肝中轉(zhuǎn)化、降解或失去活性的過程稱為激素的滅活。主要方式：生物轉(zhuǎn)化作用第二十四頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日第二節(jié)

肝的生物轉(zhuǎn)化作用BiotransformationFunctionofLiver第二十五頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日一、生物轉(zhuǎn)化作用的概念和意義（一）生物轉(zhuǎn)化的概念機體對內(nèi)、外源性的非營養(yǎng)物質(zhì)進行代謝轉(zhuǎn)變，經(jīng)過氧化、還原、水解和結(jié)合等反應，使脂溶性較強的物質(zhì)獲得極性基團使其水溶性提高，極性增強，易于通過膽汁或尿液排出體外的過程稱為生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)。第二十六頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日非營養(yǎng)物質(zhì):

既不作為構(gòu)建組織細胞的成分，又不作為能源物質(zhì)。內(nèi)源性：如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、胺類等外源性：如食品添加劑、藥物、毒物等非營養(yǎng)物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化的對象第二十七頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日肝是生物轉(zhuǎn)化的主要器官；腎、肺、胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功能。生物轉(zhuǎn)化的主要場所第二十八頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日（二）生物轉(zhuǎn)化的意義生物轉(zhuǎn)化可對體內(nèi)的大部分非營養(yǎng)物質(zhì)進行代謝轉(zhuǎn)化，使其生物學活性降低或喪失(滅活)，或使有毒物質(zhì)的毒性減低或消除(解毒)。通過生物轉(zhuǎn)化作用可增加這些非營養(yǎng)物質(zhì)的水溶性和極性，從而易于從膽汁或尿液中排出。肝的生物轉(zhuǎn)化作用≠解毒作用（detoxification）第二十九頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日二、肝的生物轉(zhuǎn)化包括兩相反應第一相反應：氧化、還原、水解反應第二相反應：結(jié)合反應有些物質(zhì)經(jīng)過第一相反應，使其某些基團轉(zhuǎn)化或分解，理化性質(zhì)改變，即可順利排出體外。有些物質(zhì)即使經(jīng)過第一相反應后，極性改變不大，必須與某些極性更強的物質(zhì)結(jié)合,即第二相反應，才能最終排出。第三十頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日生物轉(zhuǎn)化反應的特點轉(zhuǎn)化反應的連續(xù)性:

一種物質(zhì)在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化往往同時或先后發(fā)生多種反應，產(chǎn)生多種產(chǎn)物。反應類型的多樣性:

同一種或同一類物質(zhì)在體內(nèi)也可進行多種不同反應。解毒與致毒的雙重性:

一種物質(zhì)經(jīng)過一定的轉(zhuǎn)化后，其毒性可能減弱（解毒）,也可能增強（致毒）。第三十一頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日（一）氧化反應----最多見的生物轉(zhuǎn)化第一相反應加單氧酶系是一個復合物，至少包括兩種組分：細胞色素P450、NADPH-細胞色素P450還原酶。該酶又稱羥化酶或混合功能氧化酶(mixedfunctionoxidase,MFO)。１.加單氧酶系是氧化異源物最重要的酶RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2O加單氧酶第三十二頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日單加氧酶反應過程第三十三頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日肝的生物轉(zhuǎn)化作用細胞色素P450第三十四頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日

產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物舉例：苯胺對氨基苯酚第三十五頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日意義：加單氧酶系的羥化作用增加藥物或毒物的水溶性，有利于排泄，還參與體內(nèi)許多重要物質(zhì)的羥化過程。維生素D3羥化成為具有生物學活性的維生素1,25,(OH)2D3膽汁酸和類固醇激素合成過程中的羥化作用黃曲霉素B1經(jīng)加單氧酶作用生成致癌物質(zhì)第三十六頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日黃曲霉素B1經(jīng)加單氧酶作用生成的黃曲霉素2,3環(huán)氧化物可與DNA分子中的鳥嘌呤結(jié)合，引起DNA突變，成為原發(fā)性肝癌發(fā)生的重要危險因素。第三十七頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日多環(huán)芳烴的生物轉(zhuǎn)化過程第三十八頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日２.單胺氧化酶類氧化脂肪族和芳香族胺類RCH2NH2+O2+H2ORCHO+NH3+H2O2單胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)存在于線粒體內(nèi)。催化的反應：催化胺類物質(zhì)氧化脫氨基生成相應的醛類。第三十九頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日３.醇脫氫酶與醛脫氫酶將乙醇最終氧化成乙酸存在部位：胞液中催化的反應:醇脫氫酶(ADH)催化醇類氧化成醛醛脫氫酶(ALDH)催化醛類生成酸第四十頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日

肝微粒體乙醇氧化系統(tǒng)

（microsomalethanoloxidizingsystem,MEOS）MEOS是乙醇-P450加單氧酶，產(chǎn)物是乙醛，僅在血中乙醇濃度很高時才被誘導而起作用。乙醇誘導MEOS不但不能使乙醇氧化產(chǎn)生ATP(NADH)，還可增加對氧和NADPH的消耗，而且還可催化脂質(zhì)過氧化產(chǎn)生羥乙基自由基，后者可進一步促進脂質(zhì)過氧化，引發(fā)肝損傷。第四十一頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日ADH與MEOS之間的比較ADHMEOS肝細胞內(nèi)定位胞液微粒體底物與輔酶乙醇、NAD+乙醇、NADPH、O2對乙醇的Km值2mmol/L8.6mmol/L乙醇的誘導作用無有與乙醇氧化相關(guān)的能量變化氧化磷酸化釋能耗能第四十二頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日硝基化合物多見于食品防腐劑、工業(yè)試劑等。偶氮化合物常見于食品色素、化妝品、紡織與印刷工業(yè)等。有些可能是前致癌物。這些化合物分別在微粒體硝基還原酶和偶氮還原酶的催化下，從NADH或NADPH接受氫，還原生成相應的胺類。（二）硝基還原酶和偶氮還原酶是第一相反應的主要還原酶第四十三頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日硝基苯亞硝基苯羥氨基苯NO2NO硝基還原酶硝基還原酶NHOHH2O2HH2O2HNH2硝基還原酶H2O2H苯胺NH2偶氮還原酶H2O2H偶氮還原酶H2O2H偶氮苯苯胺肝的生物轉(zhuǎn)化作用二苯肼第四十四頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日肝細胞的胞液與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中含有多種水解酶類，主要有酯酶(esterases)、酰胺酶(amidase)和糖苷酶(glucosidase)，分別水解酯鍵、酰胺鍵和糖苷鍵類化合物，以減低或消除其生物活性。這些水解產(chǎn)物通常還需進一步反應，以利排出體外。（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶

——生物轉(zhuǎn)化的主要水解酶第四十五頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日O+HO(CH2)2N(C2H5)2二乙氨基乙醇酯酶（快）+H2O普魯卡因?qū)Π被郊姿酧+H2N(CH2)2N(C2H5)2二乙氨基乙胺酰氨酶（慢）普魯卡因酰胺對氨基苯甲酸+H2O第四十六頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日乙酰水楊酸的生物轉(zhuǎn)化過程：第四十七頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素等均可發(fā)生結(jié)合反應。葡糖醛酸、硫酸、乙?；?、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸等物質(zhì)或基團。（四）結(jié)合反應是生物轉(zhuǎn)化第二相反應結(jié)合對象：結(jié)合物：第四十八頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日1.葡糖醛酸結(jié)合是最重要、最普遍的結(jié)合反應葡糖醛酸基的直接供體2NAD+2NADH+2H+UDPG脫氫酶——尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)第四十九頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日催化酶:葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UDP-glucuronyltransferase,UGT)UGTR+ROHUDP第五十頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日2.硫酸結(jié)合也是常見的結(jié)合反應硫酸供體：3′-磷酸腺苷-5′-磷酸硫酸(PAPS)催化酶：硫酸轉(zhuǎn)移酶(sulfatetransferase)舉例：雌酮＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯第五十一頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日3′磷酸腺苷5′磷酸硫酸（PAPS）3′磷酸腺苷5′磷酸（PAP）結(jié)合反應第五十二頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日主要轉(zhuǎn)化對象：芳香胺類3.乙?；呋福阂阴；D(zhuǎn)移酶(acetyltransferase)異煙肼乙酰輔酶A乙酰異煙肼輔酶A第五十三頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日4.谷胱甘肽結(jié)合是細胞應對親電子性異源物的重要防御反應結(jié)合對象：鹵代、環(huán)氧化物催化酶：谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)第五十四頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日５.甲基化是代謝內(nèi)源化合物的重要反應甲基供體：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)第五十五頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日結(jié)合對象：含羧基化合物6.甘氨酸主要參與含羧基異源物的結(jié)合轉(zhuǎn)化第五十六頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日三、生物轉(zhuǎn)化作用的調(diào)節(jié)和影響年齡對生物轉(zhuǎn)化作用的影響很明顯;某些生物轉(zhuǎn)化反應有明顯的性別差異;營養(yǎng)狀況對生物轉(zhuǎn)化作用亦產(chǎn)生影響;疾病尤其嚴重肝病也可明顯影響生物轉(zhuǎn)化作用;遺傳因素亦可顯著影響生物轉(zhuǎn)化酶的活性。第五十七頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日許多異源物可以誘導合成一些生物轉(zhuǎn)化酶類，在加速其自身代謝轉(zhuǎn)化的同時，亦可影響對其他異源物的生物轉(zhuǎn)化。由于多種物質(zhì)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化常由同一酶系的催化，因此同時服用多種藥物時可出現(xiàn)藥物之間對同一轉(zhuǎn)化酶系的競爭性抑制作用，使多種藥物的生物轉(zhuǎn)化作用相互抑制，可導致某些藥物藥理作用強度的改變。此外，食物中亦常含有誘導或抑制生物轉(zhuǎn)化酶的非營養(yǎng)物質(zhì)。“輕壯幼虛、老弱病殘、陰盛陽衰、藥物誘導”第五十八頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日第三節(jié)

膽汁與膽汁酸的代謝MetabolismofBileandBileAcids第五十九頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日膽道系統(tǒng)肝膽汁膽囊膽汁(肝細胞分泌)(肝膽汁經(jīng)膽囊濃縮)一、膽汁的組成膽汁酸鹽(含量最高50-70%)膽固醇膽色素多種酶類等膽汁的主要有機成分：第六十頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日兩種膽汁的百分組成和部分性質(zhì)肝膽汁膽囊膽汁比重1.009～1.0131.026～1.032pH7.1～8.55.5～7.7水96～9780～86固體成分3～414～20無機鹽0.2～0.90.5～1.1粘蛋白0.1～0.91～4膽汁酸鹽0.5～21.5～10膽色素0.05～0.170.2～1.5總脂類0.1～0.51.8～4.7膽固醇0.05～0.170.2～0.9磷脂0.05～0.080.2～0.5第六十一頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日膽汁酸(bileacids)是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡稱膽鹽(bilesalts)。二、膽汁酸第六十二頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日游離膽汁酸(freebileacid)結(jié)合膽汁酸(conjugatedbileacid)膽汁酸按結(jié)構(gòu)分：第六十三頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日游離膽汁酸例：膽酸COOH例：鵝脫氧膽酸第六十四頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日結(jié)合膽汁酸CONHCH2CH2SO3H例：?；悄懰崂焊拾蹦懰酑ONHCH2COOH第六十五頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日初級膽汁酸(primarybileacid)次級膽汁酸(secondarybileacid)初級膽汁酸：在肝細胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及其與甘氨酸或?；撬岬慕Y(jié)合產(chǎn)物。次級膽汁酸：在腸道受細菌作用，第7位α羥基脫氧生成的膽汁酸稱為次級膽汁酸，主要包括脫氧膽酸和石膽酸及其與甘氨酸或牛磺酸的結(jié)合產(chǎn)物。膽汁酸按來源分：第六十六頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日7α-羥基脫氧膽酸脫氧膽酸初級膽汁酸次級膽汁酸第六十七頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日7α-羥基脫氧鵝脫氧膽酸石膽酸次級膽汁酸初級膽汁酸第六十八頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日三、膽汁酸的生理功能膽汁酸的立體構(gòu)型——親水與疏水兩個側(cè)面，賦予膽汁酸很強的界面活性，成為較強的乳化劑。（一）促進脂類的消化與吸收第六十九頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日疏水側(cè)親水側(cè)甘氨膽酸的立體構(gòu)型第七十頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日人體內(nèi)約99%的膽固醇隨膽汁經(jīng)腸道排出體外，其中?以膽汁酸形式，?以直接形式排出體外。膽汁中的膽汁酸鹽與卵磷脂協(xié)同作用，使膽固醇分散形成可溶性微團，使之不易結(jié)晶沉淀而隨膽汁排泄。膽固醇是否從膽汁中沉淀析出主要取決于膽汁中膽汁酸鹽和卵磷脂與膽固醇之間的合適比例（正常比值10︰1）。（二）維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)以抑制膽固醇析出第七十一頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日四、膽汁酸的代謝及膽汁酸的腸肝循環(huán)膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝的主要去路。第七十二頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日部位：肝細胞的胞液和微粒體中原料：膽固醇膽汁酸的合成反應：包括膽固醇核的羥化、側(cè)鏈縮短和加輔酶A等多步反應限速酶：膽固醇7α-羥化酶（一）初級膽汁酸在肝內(nèi)以膽固醇為原料生成第七十三頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日膽固醇(27C)7α-羥化膽固醇初級膽汁酸(24C)結(jié)合型初級膽汁酸7α-羥化酶

過程：復雜第七十四頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日膽固醇7-α羥膽固醇7-α羥化酶膽酰輔酶A鵝脫氧膽酰輔酶A膽酸鵝脫氧膽酸

羥化，加氫還原，側(cè)鏈氧化斷裂，輔酶A結(jié)合H2OCOASHH2OCOASH初級膽汁酸的生成第七十五頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日膽固醇7α羥膽固醇7α羥4膽固烯3酮7α,12α二羥4膽固烯3酮7α羥化酶（限速步驟）轉(zhuǎn)位羥化轉(zhuǎn)位側(cè)鏈氧化轉(zhuǎn)位側(cè)鏈氧化膽汁酸代謝初級膽汁酸的生成第七十六頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日3α,7α,12α三羥5β膽烷酸3α,7α二羥5β膽烷酸膽酰輔酶A鵝脫氧膽酰輔酶A鏈斷裂水解2HS~CoAHS~CoACH3CO~CoA鏈斷裂2HS~CoACH3CO~CoA水解HS~CoA膽汁酸代謝初級膽汁酸的生成第七十七頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日膽酸鵝脫氧膽酸游離型初級膽汁酸的合成膽汁酸代謝初級膽汁酸的生成第七十八頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日牛磺酸HSCoA甘氨酸HSCoA膽酰輔酶A?；悄懰岣拾蹦懰峤Y(jié)合膽汁酸的生成第七十九頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日膽固醇7α-羥化酶是膽汁酸合成的限速酶，而HMG-CoA還原酶是膽固醇合成的關(guān)鍵酶，兩者均系誘導酶，同時受膽汁酸和膽固醇的調(diào)節(jié)。肝細胞通過這兩個酶的協(xié)同作用維持肝細胞內(nèi)膽固醇的水平。

膽汁酸代謝的調(diào)節(jié)第八十頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日（二）次級膽汁酸在腸道由腸菌作用生成部位：小腸下段和大腸過程：初級膽汁酸次級膽汁酸腸菌水解、脫羥第八十一頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日腸菌水解、脫羥?；悄懰崦撗跄懰崮c菌水解、脫羥甘氨鵝脫氧膽酸石膽酸次級膽汁酸的生成次級膽汁酸的生成第八十二頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日（三）膽汁酸的腸肝循環(huán)膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，約95%膽汁酸可經(jīng)門靜脈重吸收入肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合膽汁酸,并與肝新合成的膽汁酸一道再次排入腸道，此循環(huán)過程稱膽汁酸的腸肝循環(huán)(enterohepaticcirculationofbileacid)。膽汁酸腸肝循環(huán)的概念:第八十三頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日膽汁酸的腸肝循環(huán)膽固醇結(jié)合膽汁酸游離膽汁酸0.4~0.6g/day20~30g/day小腸肝臟（代謝池3~5g）門靜脈大腸排泄0.4~0.6g/day腸菌作用重吸收95%第八十四頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日在于可使有限的膽汁酸庫存(約3～5克)循環(huán)利用，以滿足機體對膽汁酸的生理需求。膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義機體內(nèi)膽汁酸儲備的總量稱為膽汁酸庫(bileacidpool)。

第八十五頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日膽汁酸的代謝調(diào)節(jié)7-α羥膽固醇7-α羥化酶

羥化，加氫還原，側(cè)鏈氧化斷裂，輔酶A結(jié)合膽固醇初級膽汁酸（—）維生素C（+）甲狀腺素（+）第八十六頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日第四節(jié)

膽色素的代謝與黃疸MetabolismofBilePigmentandJaundice第八十七頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日2010年10月，普京訪問烏克蘭時被發(fā)現(xiàn)面部大面積“淤青”，有媒體猜測他是接受了整形手術(shù)，也可能只是“經(jīng)歷了一次不幸的柔道訓練”。

第八十八頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日膽色素(bilepigment)是體內(nèi)鐵卟啉類化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽綠素(biliverdin)、膽紅素(bilirubin)、膽素原(bilinogen)和膽素(bilin)等。膽紅素處于膽色素代謝的中心，是人體膽汁中的主要色素。第八十九頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日膽紅素空間結(jié)構(gòu)示意圖膽紅素的特有結(jié)構(gòu)賦予其親脂疏水的性質(zhì),易自由透過細胞膜進入血液。第九十頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日體內(nèi)的鐵卟啉化合物包括——血紅蛋白、肌紅蛋白、細胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶。正常人每天可生成250～350mg膽紅素，其中約80%以上來自衰老紅細胞破壞所釋放的血紅蛋白的分解。一、膽紅素主要源于血紅素的降解（一）膽紅素主要源于衰老紅細胞的破壞第九十一頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日（二）膽紅素的生成單核吞噬細胞、肝、脾、骨髓等細胞微粒體與胞液中。過程：血紅蛋白血紅素＋珠蛋白氨基酸膽紅素部位：第九十二頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日血紅蛋白血紅素膽綠素膽紅素珠蛋白O2Fe2＋＋CO2H血紅素加氧酶膽綠素還原酶αβγδVMVMMPPM血紅素MVMPPMMVO2NADPHNADP＋CO＋Fe2+膽綠素加氧酶膽紅素MVMPPMMVNADPHNADP＋膽綠素還原酶MVMPPMMV(M：-CH3P：-CH2CH2COOHV：-CH=CH2)膽紅素的生成第九十三頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日血紅素加氧酶(HO)有3種同工酶：HO-1、HO-2和HO-3。HO-1是迄今所知的誘導物最多的誘導酶，受血紅素和氧化應激等許多因素的誘導合成；HO-1誘導因素的多樣性是細胞重要的保護機制。第九十四頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日是人體內(nèi)強有力的內(nèi)源性抗氧化劑，是血清中抗氧化活性的主要成分。可以清除超氧化物和過氧化物自由基。膽紅素的這種抗氧化作用通過膽綠素還原酶循環(huán)(biliverdinreductasecycle)實現(xiàn)：膽紅素氧化成膽綠素，后者再在分布廣、活性強的膽綠素還原酶催化下，利用NADH或NADPH再還原成膽紅素。膽綠素還原酶循環(huán)可使膽紅素的作用增大10000倍。膽紅素的作用第九十五頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日二、血液中膽紅素的運輸一方面增加了膽紅素的水溶性，提高了血漿對膽紅素的運輸能力；另一方面限制了它自由通透各種細胞膜，避免了它對組織細胞造成的毒性，起到暫時性的解毒作用。運輸形式：膽紅素-清蛋白復合體意義:競爭結(jié)合劑：如磺胺藥、水楊酸、膽汁酸等。第九十六頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日過多的游離膽紅素則可與腦部基底核的脂類結(jié)合，干擾腦的正常功能，稱為膽紅素腦病(bilirubinencephalopathy)或核黃疸(kernicterus)。

游離膽紅素沒有在肝臟與葡糖醛酸結(jié)合生成葡糖醛酸膽紅素，也稱為間接膽紅素第九十七頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日四、膽紅素在肝細胞中的代謝（一）游離膽紅素可滲透肝細胞膜而被攝取膽紅素可以自由雙向通透肝血竇肝細胞膜表面進入肝細胞；膽紅素在胞漿與配體蛋白(Ｙ蛋白或Ｚ蛋白)結(jié)合，膽紅素-Y蛋白或膽紅素-Z蛋白形式將膽紅素攜帶至肝細胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。第九十八頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日（二）膽紅素在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)合葡糖醛酸生成水溶性結(jié)合膽紅素部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)反應：結(jié)合反應(主要結(jié)合物為UDP葡糖醛酸,UDPGA)催化酶：葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶產(chǎn)物：主要為雙葡糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素。意義：膽紅素與葡糖醛酸的結(jié)合是肝對有毒性膽紅素一種根本性的生物轉(zhuǎn)化解毒方式。第九十九頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日膽紅素葡糖醛酸一酯+UDP-葡糖醛酸UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶膽紅素葡糖醛酸二酯

+UDP

膽紅素

+UDP-葡糖醛酸膽紅素葡糖醛酸一酯

+UDPUDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡糖醛酸膽紅素的生成:第一百頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日膽紅素葡糖醛酸二酯的結(jié)構(gòu):第一百零一頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日兩種膽紅素理化性質(zhì)的比較理化性質(zhì)未結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素同義名稱間接膽紅素、游離膽紅素直接膽紅素、肝膽紅素與葡糖醛酸結(jié)合未結(jié)合結(jié)合水溶性小大脂溶性大小透過細胞膜的能力及毒性大小能否透過腎小球隨尿排出不能能與重氮試劑反應間接陽性直接陽性第一百零二頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日結(jié)合膽紅素從肝細胞分泌至膽小管，再隨膽汁排入腸道，是肝臟代謝膽紅素的限速步驟。肝細胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素是一個逆濃度梯度的主動轉(zhuǎn)運過程。多耐藥相關(guān)蛋白2(MRP2)是肝細胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素的轉(zhuǎn)運蛋白;膽紅素排泄一旦發(fā)生障礙，結(jié)合膽紅素就可返流入血。（三）結(jié)合膽紅素的排泄第一百零三頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日四、膽紅素在腸道內(nèi)轉(zhuǎn)化為膽素原和膽素（一）膽素原是腸菌作用的產(chǎn)物葡糖醛酸膽紅素隨膽汁進入腸道，在回腸下段和結(jié)腸的腸菌作用下，脫去葡糖醛酸基，并被還原生成d-尿膽素原和中膽素原。進一步還原生成糞膽素原，這些物質(zhì)統(tǒng)稱為膽素原。在腸道下段，這些無色的膽素原接觸空氣后分別被氧化為相應的d-尿膽素(d-urobilin)、i-尿膽素(i-urobilin)和糞膽素(stercobilin，l-urobilin)，三者合稱膽素。第一百零四頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日結(jié)合膽紅素膽素原腸菌葡糖醛酸還原膽素氧化

膽素原生成過程：游離膽紅素第一百零五頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日膽素原與膽素的生成反應第一百零六頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日（二）少量膽素原可被腸粘膜重吸收，進入膽素原的腸肝循環(huán)腸道中有少量的膽素原可被腸粘膜細胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)(bilinogenenterohepaticcirculation)。膽素原的腸肝循環(huán)的概念：第一百零七頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日膽素原腸肝循環(huán)的過程第一百零八頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日五、高膽紅素血癥及黃疸正常血清膽紅素濃度：3.4～17.1μmol/L（0.2～1mg/dl)。4/5為游離膽紅素，其余為結(jié)合膽紅素。高膽紅素血癥（hyperbilirubinemia)：體內(nèi)膽紅素生成過多，或肝細胞對膽紅素的攝取、轉(zhuǎn)化及排泄能力下降等因素引起血漿膽紅素含量的增多。（一）正常人膽紅素的生成與排泄維持動態(tài)平衡第一百零九頁，共一百一十九頁，2022年，8月28日（二）黃疸依據(jù)病因有溶血性、肝細胞性和阻塞性之分體內(nèi)膽紅素生成過多，或肝細胞對膽紅素的攝取、轉(zhuǎn)化及排泄能力下降等因素均可引起血漿膽紅素含量增多，稱為高膽紅素血癥(hyperbilirubinemia)。膽紅素為橙黃色物質(zhì)，過量的膽紅素可擴散進入組織造成組織黃染，這一體征稱