2014cua前列腺癌指南內(nèi)分泌治療解讀

2014CUA版前列腺癌

診療指南內(nèi)分泌治療部分解讀指南更新中國(guó)前列腺癌診斷治療指南2011.中國(guó)前列腺癌診斷治療指南2014.前列腺癌診治指南更新概述前列腺癌流行病學(xué)的更新前列腺癌治療的更新前列腺癌診斷的更新內(nèi)分泌治療部分解讀總結(jié)中國(guó)前列腺癌診斷治療指南2011.中國(guó)前列腺癌診斷治療指南2014.SNP=singlenucleotidepolymorphism前列腺癌流行病學(xué)的更新遺傳外源性因素(飲食、生活習(xí)慣等)年齡種族遺傳性外源性因素(飲食、生活習(xí)慣等)單核苷酸多態(tài)性(SNP)危險(xiǎn)因素存在任意5個(gè)或以上的SNP的男性與不含任何SNP的男性相比，患前列腺癌的優(yōu)勢(shì)比為9.46前列腺癌診斷的更新中國(guó)前列腺癌診斷治療指南2014.2014年指南新增內(nèi)容：經(jīng)直腸前列腺穿刺術(shù)前準(zhǔn)備：穿刺前通常需要預(yù)防性口服抗生素3天，并進(jìn)行腸道準(zhǔn)備；通過(guò)對(duì)目前已發(fā)表數(shù)據(jù)的總結(jié)顯示，初始的飽和穿刺檢測(cè)前列腺癌的效果比逐步穿刺的效果好，同時(shí)也并未增加相關(guān)并發(fā)癥的出現(xiàn)率；前列腺穿刺并發(fā)癥：感染是經(jīng)直腸途徑穿刺最嚴(yán)重的并發(fā)癥，甚至可能導(dǎo)致死亡。其它常見并發(fā)癥包括血尿、血精以及迷走神經(jīng)反射等。前列腺穿刺活檢前列腺癌診斷的更新中國(guó)前列腺癌診斷治療指南2014.2014年指南新增內(nèi)容：前列腺腺癌的一些亞型和特殊形態(tài)的腺癌的Gleason評(píng)分前列腺導(dǎo)管腺癌的Gleason分級(jí)為4前列腺粘液腺癌：依粘液中的腺體結(jié)構(gòu)而定，即忽視粘液而根據(jù)腺體的結(jié)構(gòu)給予Gleason分級(jí)和評(píng)分前列腺腺癌的細(xì)胞含有細(xì)胞漿內(nèi)空泡(印戒樣細(xì)胞)：應(yīng)該忽略這些空泡，根據(jù)腺體本身的結(jié)構(gòu)來(lái)給出Gleason分級(jí)和評(píng)分前列腺腺癌含有膠原性微結(jié)節(jié)(粘液性纖維增生)：忽略膠原性微結(jié)節(jié)，根據(jù)腺體的結(jié)構(gòu)來(lái)給出Gleason分級(jí)和評(píng)分泡沫樣腺體前列腺癌：忽略泡沫樣細(xì)胞質(zhì)，根據(jù)腺體本身的結(jié)構(gòu)來(lái)給出Gleason分級(jí)和評(píng)分假增生性前列腺腺癌：Gleason分級(jí)為3前列腺小細(xì)胞癌：不給Gleason分級(jí)和評(píng)分Gleason評(píng)分前列腺癌治療的更新中國(guó)前列腺癌診斷治療指南2011.中國(guó)前列腺癌診斷治療指南2014.等待觀察治療根治性手術(shù)外放射治療近距離照射試驗(yàn)性局部治療內(nèi)分泌治療等待觀察治療根治性手術(shù)外放射治療近距離照射試驗(yàn)性局部治療內(nèi)分泌治療化療*2014指南對(duì)主動(dòng)監(jiān)測(cè)、根治性手術(shù)、外放射治療、內(nèi)分泌治療和化療部分都有所更新前列腺癌治療的更新中國(guó)前列腺癌診斷治療指南2014.機(jī)器人輔助腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)(RALP，Robot-AssistedLaparoscopicProstatectomy)正在逐步取代恥骨后前列腺癌根治術(shù)(RRR)成為臨床局限性前列腺癌治療的金標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方案，但是目前尚缺乏高質(zhì)量、前瞻性、多中心的對(duì)照研究，以證明RALP在提高尿控率、保留勃起功能和降低切緣陽(yáng)性率等方面較傳統(tǒng)手術(shù)方式存在顯著優(yōu)勢(shì)。同RRP相比，RALP能夠減少術(shù)中失血及降低輸血率；在術(shù)后并發(fā)癥總體發(fā)生率及手術(shù)切緣陽(yáng)性率方面，兩者并無(wú)顯著差異；RALP術(shù)后1年、3年、5年、7年無(wú)生化復(fù)發(fā)生存率分別為95.1%、90.6%、86.6%及81.0%，但是由于缺乏隨訪時(shí)間足夠的預(yù)后研究證據(jù)，目前尚不能就RALP與RRP在術(shù)后生化復(fù)發(fā)率及生存率等方面的差異得出結(jié)論。機(jī)器人輔助前列腺癌根治術(shù)指南更新前列腺癌診治指南更新概述內(nèi)分泌治療部分解讀2014版更新部分解讀2014版內(nèi)分泌治療部分概覽總結(jié)內(nèi)分泌治療的隨訪中國(guó)前列腺癌診斷治療指南2011.中國(guó)前列腺癌診斷治療指南2014.2014版內(nèi)分泌治療部分概覽單純?nèi)?shì)(手術(shù)或

藥物去勢(shì))(Castration)單一抗雄激素治療(AAM)最大限度雄激素阻斷(MAB)根治性治療前新輔助內(nèi)分泌治療(NHT)間歇內(nèi)分泌治療(IHT或IAD)輔助內(nèi)分泌治療(AHT)單純?nèi)?shì)(手術(shù)或

藥物去勢(shì))(Castration)單一抗雄激素治療(AAM)雄激素生物合成抑制劑最大限度雄激素阻斷(MAB)根治性治療前新輔助內(nèi)分泌治療(NHT)間歇內(nèi)分泌治療(IHT或IAD)輔助內(nèi)分泌治療(AHT)中國(guó)前列腺癌診斷治療指南2011.中國(guó)前列腺癌診斷治療指南2014.2014版內(nèi)分泌治療部分概覽1.去勢(shì)治療(castration)手術(shù)去勢(shì)

手術(shù)去勢(shì)主要的不良反應(yīng)：

對(duì)患者的心理影響治療中無(wú)法靈活調(diào)節(jié)方案等問(wèn)題少數(shù)患者對(duì)內(nèi)分泌治療無(wú)效藥物去勢(shì)人工合成的黃體生成素釋放激素類似物(LHRH-a)是目前雄激素剝奪治療的主要方法因此一般應(yīng)該首先考慮藥物去勢(shì)中國(guó)前列腺癌診斷治療指南2014.2014版內(nèi)分泌治療部分概覽目的：?jiǎn)我粦?yīng)用較高劑量的雄激素受體拮抗劑，抑制雄激素對(duì)前列腺癌的刺激作用及雄激素依賴前列腺癌的生長(zhǎng)，而且?guī)缀醪挥绊懟颊哐宀G酮和黃體生成素的水平適應(yīng)癥：適用于治療局部晚期，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移前列腺癌，即T3-4NxM0方法：推薦應(yīng)用非類固醇類抗雄激素類藥物，如比卡魯胺150mgQd結(jié)果：與藥物或手術(shù)去勢(shì)相比，總生存期無(wú)顯著差異；服藥期間，患者性能力和體能均明顯提高，心血管和骨質(zhì)疏松發(fā)生率降低2.單一抗雄激素治療(AAM)中國(guó)前列腺癌診斷治療指南2014.2014版內(nèi)分泌治療部分概覽3.雄激素生物合成抑制劑治療前列腺癌接受去勢(shì)治療后，體內(nèi)仍存在低水平雄激素，前列腺也可產(chǎn)生雄激素，醋酸阿比特龍通過(guò)抑制雄激素合成途徑的關(guān)鍵酶CYP17，從而抑制睪丸、腎上腺和前列腺癌細(xì)胞的雄激素合成中國(guó)前列腺癌診斷治療指南2014.2014版內(nèi)分泌治療部分概覽目的：同時(shí)去除或阻斷睪丸來(lái)源和腎上腺來(lái)源的雄激素方法：常用的方法為去勢(shì)加抗雄激素藥物

如：諾雷得+康士得4.最大限度雄激素阻斷(maximalandrogenblockade,MAB)中國(guó)前列腺癌診斷治療指南2014.2014版內(nèi)分泌治療部分概覽目的：在根治性前列腺切除術(shù)前，對(duì)前列腺癌患者進(jìn)行一定時(shí)間的內(nèi)分泌治療，以期縮小腫瘤體積、降低臨床分期、降低前列腺切緣腫瘤陽(yáng)性率方法：采用LHRH-a聯(lián)合抗雄激素藥物的MAB方法，也可單用LHRH-a或抗雄激素藥物，但MAB方法療效更為可靠5.根治術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療(neoadjuvanthormornaltherapy,NHT)中國(guó)前列腺癌診斷治療指南2014.2014版內(nèi)分泌治療部分概覽優(yōu)點(diǎn)：提高患者生活質(zhì)量，降低治療成本，可能延長(zhǎng)腫瘤對(duì)雄激素依賴的時(shí)間，與傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療相比可能有生存優(yōu)勢(shì)方法：多采用MAB方法，也可用藥物去勢(shì)(LHRH-a)6．間歇內(nèi)分泌治療(intermittenthormonaltherapy,IHT)中國(guó)前列腺癌診斷治療指南2014.2014版內(nèi)分泌治療部分概覽概念：指前列腺癌根治性切除術(shù)后或根治性放療后，輔以內(nèi)分泌治療目的：是治療切緣殘余病灶、殘余的陽(yáng)性淋巴結(jié)、微小轉(zhuǎn)移病灶，提高長(zhǎng)期存活率方法：1最大限度雄激素阻斷(MAB)；2藥物或手術(shù)去勢(shì)；3抗雄激素治療(anti-androgens)：包括甾體類和非甾體類7.前列腺癌的輔助內(nèi)分泌治療(adjuvanthormonaltherapy,AHT)中國(guó)前列腺癌診斷治療指南2014.2014版更新部分解讀藥物去勢(shì)肯定了長(zhǎng)效LHRH類似物在藥物去勢(shì)中的地位，增加以下描述：“長(zhǎng)效LHRH類似物(比如戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林)已經(jīng)用于晚期前列腺癌超過(guò)了15年，是目前雄激素剝奪治療的主要方式?！苯庾x：長(zhǎng)期的臨床經(jīng)驗(yàn)；豐富的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及各大指南推薦中國(guó)前列腺癌診斷治療指南2014.LHRHa在前列腺癌治療中的地位NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuideline?)ProstateCancer.Version4.2013NCCN2013腫瘤臨床實(shí)踐指南：前列腺癌ADT是前列腺癌治療常用方法藥物去勢(shì)(LHRHa等)和手術(shù)去勢(shì)同等有效雄激素剝奪治療(ADT)是前列腺癌治療的常用方法。ADT可以通過(guò)切除雙側(cè)睪丸(手術(shù)去勢(shì))或促黃體激素釋放激素(LHRH，又稱促性腺激素釋放激素或GnRH)激動(dòng)劑或抑制劑(藥物去勢(shì))實(shí)現(xiàn)，兩者均有效，效果相當(dāng)。Androgendeprivationtherapy(ADT)iscommonlyusedinthetreatmentofprostatecancer.ADTcanbeplishedusingbilateralorchiectomy(surgicalcastration)oraluteinizing-hormonereleasinghormone(LHRH,alsoknownashormoneorGnRH)agonistorantagonist(medicalcastration),whichareequallyeffective.LHRHa在前列腺癌治療中的地位EAU指南2012.從1941年開始，雄激素抑制已成為晚期前列腺癌治療的主流長(zhǎng)效LHRH類似物(比如戈舍瑞林)已經(jīng)用于晚期前列腺癌超過(guò)了15年，是目前雄激素剝奪治療的主要方式In1941…Sincethen,androgen-suppressingstrategieshaveethemainstayofadvancedPCamanagement.Long-actingLHRHagonists(busereline,gosereline,leuproreline,triptoreline)havebeenusedinadvancedPCaformorethan15yearsandarecurrentlythemainformsofADT.EAU2012前列腺癌指南：ADT成為晚期前列腺癌治療主流LHRH類似物(LHRHa)是目前ADT的主要方式2014版更新部分解讀未提及劑型問(wèn)題與1個(gè)月的劑型相比3個(gè)月的劑型使用更方便(諾雷得10.8mg)藥物去勢(shì)中國(guó)前列腺癌診斷治療指南2011.中國(guó)前列腺癌診斷治療指南2014.諾雷得10.8mg的注冊(cè)臨床研究R諾雷得10.8mgq12w(n=77)諾雷得3.6mgq4w*3之后使用諾雷得10.8mg(n=83)2項(xiàng)多中心對(duì)照研究(0001/1805)經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的局部晚期(T3/T4)或轉(zhuǎn)移性(M1)前列腺癌患者基線血清睪酮水平處于正常范圍預(yù)期壽命6個(gè)月以上(N=160)共48周主要研究終點(diǎn)平均睪酮水平*排除既往接受睪丸切除或激素治療的患者FernandezdelMoralP,etal.Urology1996;48(6):894-900.人口學(xué)與基線特征諾雷得3.6mg(n=83)諾雷得10.8mg(n=77)年齡：平均值/范圍(歲)72/52-8973/49-88體重：平均值/范圍(kg)76/48-10877/53-105分期(TMN分期)

T0/T1/T2/T3/T4/Tx0/0/7/46/26/42/2/21/38/11/3

M0/M1/Mx28/43/1225/44/8

G1/G2/G3/Gx15/38/26/49/38/26/4諾雷得10.8mg組的睪酮水平變化與3.6mg組相當(dāng)兩組間無(wú)差異平均睪酮濃度(nmol/L)周2418120024121624486208去勢(shì)水平=2.0nmol/L諾雷得3.6mg22201614108421106141822363諾雷得10.8mgFernandezdelMoralP,etal.Urology1996;48(6):894-900.99.4%患者的睪酮水平得到充分抑制諾雷得10.8mg組對(duì)睪酮水平的影響與3.6mg組相當(dāng)睪酮水平(nmol/L)(n=75)(n=75)(n=76)(n=73)(n=70)(n=70)(n=65)(n=69)治療時(shí)間FernandezdelMoralP,etal.Urology1996;48(6):894-900.諾雷得10.8mg組的PSA降低與3.6mg組相當(dāng)患者(%)FernandezdelMoralP,etal.Urology1996;48(6):894-900.諾雷得10.8mg與3.6mg的療效比較：小結(jié)諾雷得10.8mg治療1個(gè)月可顯著降低睪酮水平至去勢(shì)范圍并持續(xù)抑制，并顯著降低血清PSA水平諾雷得10.8mg對(duì)睪酮水平及PSA的影響與諾雷得3.6mg相當(dāng)FernandezdelMoralP,etal.Urology1996;48(6):894-900.2014版更新部分解讀在注射LHRH-a后，睪酮水平逐漸升高，在1周時(shí)達(dá)到最高點(diǎn)(睪酮一過(guò)性升高)，然后逐漸下降，至3-4周時(shí)可達(dá)到去勢(shì)水平，但有10%的LHRH-a治療患者睪酮不能達(dá)到去勢(shì)水平在注射LHRH-a后，睪酮水平逐漸升高，在1周時(shí)達(dá)到最高點(diǎn)(睪酮一過(guò)性升高)，然后逐漸下降，至3-4周時(shí)可達(dá)到去勢(shì)水平，有極少數(shù)對(duì)激素治療不敏感患者的睪酮不能達(dá)到去勢(shì)水平*中國(guó)前列腺癌診斷治療指南2011.中國(guó)前列腺癌診斷治療指南2014.OefeleinMG,CornumR.JUrol2000;164(3Pt1):726-729.這是一篇小樣本的研究，38例患者中只有1例使用的是諾雷得，其他都是亮丙瑞林藥物去勢(shì)2014版更新部分解讀輔助內(nèi)分泌治療的時(shí)機(jī)前列腺癌的輔助內(nèi)分泌治療時(shí)機(jī)：多數(shù)主張術(shù)后或放療后即刻開始前列腺癌的輔助內(nèi)分泌治療時(shí)機(jī)：多數(shù)主張術(shù)后或放療后即刻開始。根據(jù)國(guó)外已有的臨床研究提示，前列腺癌輔助內(nèi)分泌治療的時(shí)間最少應(yīng)為18個(gè)月中國(guó)前列腺癌診斷治療指南2011.中國(guó)前列腺癌診斷治療指南2014.PCSIV：比較高危前列腺癌盆腔放療聯(lián)合

36個(gè)月與18個(gè)月雄激素阻斷的隨機(jī)III期研究結(jié)果兩組基線患者特征分布均衡可比中位年齡71歲、中位PSA16ng/ml、中位GS8、大部分患者為T2-4中位隨訪77個(gè)月NabidA,etal.JClinOncol2013;31(suppl6;abstr3).盆腔放療(全盆腔44Gy/4.5周)前列腺放療(70Gy/7周)+36個(gè)月CAB治療(n=310)盆腔放療(全盆腔44Gy/4.5周)前列腺放療(70Gy/7周)+18個(gè)月CAB治療(n=320)淋巴結(jié)陰性高危 前列腺癌患者 (T2-4,PSA>20ng/ml或GS>7)N=630R主要終點(diǎn)：OS*抗雄治療包括新輔助、同步和輔助治療，藥物由康士得50mg/月+諾雷得10.8mg每三月PCSIV：比較高危前列腺癌盆腔放療聯(lián)合

36個(gè)月與18個(gè)月雄激素阻斷的隨機(jī)III期研究結(jié)果NabidA,etal.JClinOncol2013;31(suppl6;abstr3).36個(gè)月18個(gè)月P值死亡事件22.9%(71/310)23.8%(76/320)0.8025年OS(%)92.1(89.1-95.1)86.8(83.0-90.6)0.0525年DFS(%)97.6(95.9-99.4)96.4(94.2-98.6)0.47310年OS(%)63.6(55.7-71.5)63.2(54.7-71.7)0.42910年DFS(%)87.2(81.0-93.3)87.2(80.9-93.6)0.838PCSIV：比較高危前列腺癌盆腔放療聯(lián)合

36個(gè)月與18個(gè)月雄激素阻斷的隨機(jī)III期研究結(jié)果0204060801001201400.00.20.40.60.81.036個(gè)月(n=310)18個(gè)月(n=320)91.1(87.9-94.3)86.1(82.3-90)P=0.06061.9(54.1-69.7)58.6(49.8-67.4)P=0.275時(shí)間(月)OSNabidA,etal.JClinOncol2013;31(suppl6;abstr3).2014版更新部分解讀IHT的基礎(chǔ)是間歇去勢(shì)，因而只有可以取得去勢(shì)效果的藥物才能被考慮誘導(dǎo)期至少持續(xù)6-9個(gè)月只有在患者有明確的PSA反應(yīng)后才能停止治療當(dāng)有臨床進(jìn)展或PSA上升超過(guò)經(jīng)驗(yàn)性閾值時(shí)重新開始治療。依據(jù)取得PSA最低點(diǎn)需要的時(shí)間，與誘導(dǎo)期相同，治療至少持續(xù)6-9月必須嚴(yán)密隨訪，每3–6月檢測(cè)PSA

潛在的風(fēng)險(xiǎn)：應(yīng)該注意間歇期腫瘤是否會(huì)發(fā)生快速進(jìn)展中國(guó)前列腺癌診斷治療指南2014.間歇內(nèi)分泌治療2014版更新部分解讀中國(guó)前列腺癌診斷治療指南2014.雄激素生物合成抑制劑治療這一項(xiàng)是全新增加的：前列腺癌接受去勢(shì)治療后，體內(nèi)仍存在低水平雄激素，前列腺也可產(chǎn)生雄激素，醋酸阿比特龍通過(guò)抑制雄激素合成途徑的關(guān)鍵酶CYP17，從而抑制睪丸、腎上腺和前列腺癌細(xì)胞的雄激素