2020年經(jīng)導(dǎo)管左心耳封堵術(shù)治療：現(xiàn)有證據(jù)、指南與焦點問題(全文)

2020年經(jīng)導(dǎo)管左心耳封堵術(shù)治療：現(xiàn)有證據(jù)、指南與焦點問題（全文）引言心房顫動是一種常見的心律失常，是缺血性卒中的重要危險因素。中華醫(yī)學(xué)會心電生理和起搏分會與中國醫(yī)師協(xié)會心律學(xué)專業(yè)委員會心房顫動防治專家工作委員會共同撰寫的《心房顫動：目前的認(rèn)識和治療建議-2015[1]指出患病率隨著人口老齡化而增加；（2）AF是缺血性卒中的獨立危險因素，特別是隨著年齡的增長，25％高齡患者的卒中發(fā)生與 AF相關(guān)；（3）長期口服抗凝藥（oraln華法林可以顯著降低F患者的卒中風(fēng)險（）與華法林相比，新型口服抗凝藥（neworalanticoagulants，NOACs）可產(chǎn)生類似或更大幅度的降低風(fēng)險的作用尤其是對于出血性卒中2016年歐洲心臟病學(xué)會（EuropeanSocietyofCardiology，ESC）"心房顫動管理指南"[2]提示，20%~30％缺血性卒中患者在事件發(fā)生前、發(fā)生期間或發(fā)生后診斷為AF《〈中國心血管病報告2018〉概要[3]指出，在中國年齡和性別校正后的人群中AF患病率為0.77%，≥60歲人群的患病率為1.83%。2014年美國心臟協(xié)會（AmericanHeartAssociation，美國心臟病學(xué)會Collegeof）／美國心律協(xié)會Rhythm心房顫動患者管理指南"[4]中推薦CHA2DS2-VASc評分為卒中和體循環(huán)栓塞風(fēng)險為中-高危的AF患者需OAC治療以預(yù)防卒中然而這一有效預(yù)防措施并沒有得到充分落實，不規(guī)范治療導(dǎo)致的安全性問題也是需要考慮。有研究證實[5,6,7]，中國人CHA2DS2-VASc評分≥2的AF患者接受抗凝治療比例為12.7%~36.5%，接受抗凝治療患者1年內(nèi)停藥比例高達44.4%。左心耳（leftatrialappendage，LAA）被認(rèn)為是AF患者血栓栓塞的主要來源[8]，而左心耳封堵術(shù)（leftatrialappendageclosure，LAAC）是不能長期抗凝治療的AF患者進行卒中預(yù)防的一種替代治療策略[9]。隨機對照研究的長期隨訪結(jié)果和觀察性隊列研究的數(shù)據(jù)均證實，與華法林抗凝治療相比，LAAC能夠減少AF患者缺血性卒中的風(fēng)險。左心耳封堵術(shù)有效性和安全性的新證據(jù)及相關(guān)問題的討論LAAC早期臨床研究主要是PROTECT-AF試驗[10]和PREVAIL試驗[11]，研究對象為血栓栓塞風(fēng)險高、適合長期抗凝治療、術(shù)后可接受抗凝治療方案的AFAF在減少心腦血管不良事件復(fù)合終點方面優(yōu)于華法林。新近的臨床數(shù)據(jù)包括2前瞻性觀察隊列研究結(jié)果，以及大型注冊研究結(jié)果，其目的是進一步評價LAACF2（±1.7）年。研究證實LAAC效終點不劣于或優(yōu)于華法林治療，LAACPROTECT-AFPREVAILMeta13]是通過對長期隨訪數(shù)據(jù)的分析，進一步評估和比較適合抗凝治療的AFLAAC（卒中或體循環(huán)栓塞）發(fā)生率二者相似；各種原因的卒中和體循環(huán)栓塞事件死亡、全因死亡和術(shù)后出血事件發(fā)生率，LAACPROTECT-AFPREVAIL14]顯示，6LAACASAP15AFLAAC6個月，之后單一抗血小板治療，平均隨訪時間為55.4個月。結(jié)果顯1.8CHADS2AF75%。美國左心耳封堵設(shè)備上市后的早期臨床應(yīng)用[16]是一項多中心、前瞻性注冊研究，目的是評估臨床應(yīng)用時的手術(shù)安全性和并發(fā)癥發(fā)生率。手術(shù)95.650min1.36%，其1.020.0780.24%。EWOLUTION注冊研究[17]是一項前瞻性、多中心、觀察性研究，人群年齡較大，卒中和出血風(fēng)險高，多數(shù)患者存在抗凝治療禁忌。2年的隨訪結(jié)果顯示，卒中發(fā)生率為1.3/100患者年，與歷史數(shù)據(jù)相比減少83%；主要非手術(shù)出血事件發(fā)生率為 2.7/100患者年，與歷史數(shù)據(jù)相比減少46%；卒中和出血率較歷史數(shù)據(jù)持續(xù)降低，早期停止抗栓治療的患者出血率較低，早期停用雙聯(lián)抗血小板治療的患者出血率最低。4.1％的患者觀察到設(shè)備相關(guān)血栓，與隨訪期間的藥物治療無關(guān)。Amulet全球觀察性注冊研究[18]是一項大型前瞻性、非隨機對照研AF患者，其中83％患者有抗凝治療禁忌3.2%，包括心包積液或心包壓塞血管并發(fā)癥（0.9%）、圍手術(shù)期卒中（0.2%）、死亡（0.2%）及圍手術(shù)期設(shè)備相關(guān)栓塞（0.1%）54％患者接受雙聯(lián)抗血小板治療，18.9％（transesophagealechocardiography，TEE）隨訪，殘余漏發(fā)生率1.8%，設(shè)備血栓發(fā)生率1.50.17d31.4%。20192014—2017WatchmanLAAC65867.79.2）歲，CHA2DS2-VASc評分為3.7±1.6，HASB-LED評分為2.5±1.1。其中患者基線中出血風(fēng)險升高的占45.6%，9％患者服用抗凝藥后有出血事件發(fā)（internationalnormalizedLAAC97.7%，并發(fā)癥發(fā)生率為0.6%。結(jié)果表明，在我國真實世界中，LAAC《中華心血管病雜志（網(wǎng)絡(luò)版）》發(fā)表了李雙等的研究《左心耳封堵術(shù)圍手術(shù)期有效性和安全性的單中心回顧性研究》[19]，分析了LAAC的有效性及圍手術(shù)期安全性。封堵成功率為99.6%，完全封堵率為90.7%，殘余分流（peri-deviceleakPDL）≤3mm99.3%；"塞式"封堵器（plug-likeoccluderPLO）和"盤式"封堵器（disk-likeoccluderPDL≤3mm（seriouseE發(fā)生率為有較高的有效性和安全性；PLOAFDLOLAA來自德國的前瞻性、多中心、觀察性注冊研究（LAARGEregistry）[20,21,22,23]是全球首個多中心全患群注冊研究，入選為長期OAC治療1transientischemicattack，TIA）、系統(tǒng)性栓塞和患者滿意度等。研究分別報道了左心耳形LAACventricularejectionfraction，LVEF）LAAC臨床結(jié)果和慢性腎?。╟hronickidneydisease，CKD）LAACLAALAAA形態(tài)的患者C98.14.5%，MACE率為2％和LAACLVEF>55%（56%）36%~55%（36%）和≤35%（8%），LVEF降低既不影響手術(shù)成功率，也不影響預(yù)防卒中的有效性和安全性。關(guān)于不同階段CKD對LAAC的影響，分為估算的腎小球濾過率（estimatedglomerularfiltrationrate，eGFR）<15mL·min-1·(1.73m2)-1eGFR15~2973eGFR30~59mL·min-1·(1.73m2)-1CKDCKDLAAC美國國家心血管數(shù)據(jù)庫LAAO注冊研究[24]統(tǒng)計分析了美國Watchman4951318381581±1c評分為6±53.0±1.127.369.3LAAC手術(shù)量中位數(shù)分別為30次和12次。所有患者LAAC設(shè)備植入比例為%，≥5mm0.22.16%，常見并（%（%（%、死亡（0.19%）和設(shè)備相關(guān)栓塞（0.07%）很少見。LAAO注冊研究是迄今為止樣本量最大、數(shù)據(jù)質(zhì)量優(yōu)異的研究，入選患者的年齡和種族分布更廣泛并且更高危，與既往參與隨機臨床試驗的患者相比，其基線血栓栓塞和出血風(fēng)險顯著增高。設(shè)備植入成功率高于既往試驗，而住院的主要不良事件發(fā)生率較低。中止或取消手術(shù)者的主要住院不良事件發(fā)生率明顯高于整個隊列。AFLAAC（PRAGUE-17）[25AF評分≥3和HAS-BLED評分>2?；颊唠S機接受LAAC或NOACs治療。主要的復(fù)合終點是卒中、TIA、全身性栓塞、心血管死亡、主要或非主要臨床相關(guān)出血或手術(shù)／設(shè)備相關(guān)并發(fā)癥。結(jié)果顯示，入選高危患者（CHA2DS2VASc4.7±1.5）隨機接受LAAC（n=201）或NOACS（n=201）治療。LAAC設(shè)備植入成功率為90.0%（181/201），NOACs組中，阿哌沙班是最常用的藥物（192/201，95.5%）。平均隨訪19.9NOACS合終點事件年發(fā)生率分別為10.9913.42%[亞分布風(fēng)險比ndR4（interval，CI）：0.53~1.31；P=0.44；非劣效性P=0.004]。兩組之間的復(fù)合終點事件：卒中／TIA（sHR=1.00；95%CI：0.40~2.51）、出血（sHR=0.81；95%CI：0.44~1.52）和心血管死亡（sHR=0.75；95%CI：0.34~1.62）。研究證實，卒中和出血風(fēng)險高危的患者中，LAAC在預(yù)防AF相關(guān)的心血管、神經(jīng)和出血事件方面并不比NOACs差。左心耳封堵術(shù)適應(yīng)證拓展與討論LAAC作為不能長期抗凝治療／需要抗凝治療AF患者預(yù)防卒中的一種和爭議。ESC最早在"心房顫動管理指南"中對LAAC治療進行了適應(yīng)證界定和推薦，分別于2012和2016均給予Ⅱb級推薦[2,26]，認(rèn)為"長期抗凝治療禁忌（如既往有危及生命的出血，但原因不可逆）的AF患者，LAAC可考慮用于預(yù)防卒中"。2014年歐洲心律協(xié)會（EuropeanHeartRhythmAssociation）／歐洲經(jīng)皮心血管介入治療協(xié)會（EuropeanAssociationforPercutaneousCardiovascularIntervention，EAPCI）"經(jīng)導(dǎo)管左心耳封堵術(shù)專家共識"[27LAAC（1）適合抗凝治療且出血風(fēng)險不高的患者，可作為抗凝治療的替代，且應(yīng)向患者告知；（2）不能抗凝治療的患者，如抗凝治療禁忌（顱內(nèi)出血或危及生命的出血，其原因無法消除）或抗凝治療出血風(fēng)險增加的患者，可作為抗凝治療的替代；（3）作為抗凝治療的補充，如充分抗凝治療的情況下LAACOACAF（5）雖然NOACs療效和安全性優(yōu)于華法林，但沒有與LAACNOACsLAAC。2017年意大利醫(yī)院心臟病專家協(xié)會（NationalAssociationofHospitalCardiologists，ANMCO）/意大利介入心臟病協(xié)會／意大利心臟病協(xié)會（ItalianSocietyofCardiology，SIC）／意大利心臟外科協(xié)會發(fā)布的《非瓣膜性心房顫動患者經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)共識：適應(yīng)證、患者選擇、技能、組織和培訓(xùn)》[28]認(rèn)為，應(yīng)該擴大可從這項技術(shù)中獲益的患者范圍：（1）不能耐受OAC的患者，可作為OAC的替代；（2）高卒中和高出血風(fēng)險的患者；（3）OACNOACs（無法確定出血的其他來源（4C指征的患者。這種療法也可考慮用于以下臨床情況：高血栓栓塞和高出血（nonvalvularatrial患者；需要進行長期三重抗栓治療的患者；出血風(fēng)險增加的腫瘤患者，其出血評分被低估；OACLAANOACs（高齡、（如精神疾病、視力障礙）；OAC/NOACs2019年EHRA/EAPCI聯(lián)合發(fā)布的《經(jīng)導(dǎo)管左心耳封堵術(shù)專家共識》[29CHA2DS2-VASc評分≥女性≥3）且不符合長期口服抗凝條件（絕對禁忌證）的AF患者，如可以接受單一抗凝藥的最短治療周期（2~4），LAAC（2）對于長期抗（如顱內(nèi)出血后AFOACLAAC之間進行個體風(fēng)險-效益評估，部分患者可以考慮LAAC。對于NVAF患CHA2DS2-VASC評分≥2（女性≥3），4（1）需長期服用OAC的NVAF患者；（2）OAC禁忌的患者；（3）需評估出血風(fēng)險的長期服用OAC的患者；（4）依從性差的患者（不愿或不能服用C（（服用抗凝藥仍發(fā)生卒中（左心耳電隔離后的患者；（3）AFLAAC（4）用于特定患者的卒中"一級"預(yù)防。如無AF的房間隔缺損（atrialseptal患者，擬行ASD封堵前，同期行LAAC。因這類患者發(fā)生AFASDLAAC2014ACC/AHA/HRS以缺乏足夠證據(jù)和美國食品藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）尚未批準(zhǔn)為由，沒有在其"心LAACAHA／美國卒中協(xié)會（AmericanStrokeAssociation，ASA）發(fā)布的《卒中和短暫性腦缺血發(fā)作患者卒中預(yù)防指南》則對LAAC給予Ⅱb級推薦（證據(jù)等級B）[30]。2015年3月FDA正式批準(zhǔn)Watchman左心耳封堵器用于臨床，并對LAAC適應(yīng)證提供了建議：（1）存在較高的卒中和系統(tǒng)性血栓栓塞風(fēng)險；（2）和有效性上有理由選擇非藥物方法替代華法林。2019ACC/AHA/HRS對其"心房顫動管理指南"進行了更新[31]，把LAAC作為Ⅱb推薦用于具有高卒中風(fēng)險、不能耐受長期抗凝治療的NVAF中國專家共識《左心耳干預(yù)預(yù)防心房顫動患者血栓栓塞事件：目前的認(rèn)識和建議-2019》[9LAACTEE/LAA1（CHA2DS2-VASC0或1分）或低出血風(fēng)險（HAS-BLED評分<3分）；需華法林抗凝治療的除AF外的其他疾??；存在卵圓孔未閉合合并房間隔瘤和右向左分流；需要接受擇期心外科手術(shù)患者。目前雖無證據(jù)證實，心功能低下為的不利因素，但射血分?jǐn)?shù)（ejectionfractions，EF）<0.35NYHALAAC。目前，LAAC治療適應(yīng)證與早期相比，有明顯的拓展趨勢。需要強調(diào)LAAC中國左心耳封堵術(shù)適應(yīng)證的指南推薦與治療現(xiàn)狀A(yù)FAF2018《心房顫動：目前的認(rèn)識和治療建議-2015[1]與《心房顫動：目前的認(rèn)識和治療的建議（2018）》[32]，對LAAC預(yù)防NVAF導(dǎo)致的卒中事件給予了Ⅱa類推薦，并對 LAAC的適應(yīng)證也給予了具體建議，即對于CHA2DS2-VASC評分≥2分的NVAF患者如具有下列情況之一不適合長期規(guī)范口服抗凝藥；（2）長期規(guī)范抗凝治療基礎(chǔ)上仍發(fā)生卒中或栓塞事件出血評分≥3分者可行LAAC預(yù)防血栓栓塞事件（證據(jù)等級B）。雖然推薦級別高于歐美指南，但從臨床路徑的選擇以及適應(yīng)證的描述分析，與歐美發(fā)達國家保持基本一致。LAAC治療目前已在全球范圍內(nèi)廣泛開展，2009年歐洲、澳大利亞率LAAC30002015LAAC1000LAACLAAC5年的發(fā)展已逐漸普及，除西藏自治區(qū)外，其他省、市、自治區(qū)2004000余例。2016—2019年國產(chǎn)封堵器LAmbreLAcbes作為AF患者綜合管理的重要組成部分，吸引了各大醫(yī)院心臟亞學(xué)科冠狀動脈介入醫(yī)師、電生理醫(yī)師、結(jié)構(gòu)性心臟病醫(yī)師的廣泛關(guān)注。左心耳封堵器械的研發(fā)進展目前商業(yè)化左心耳封堵器可以分為兩大類：一類是塞式設(shè)計，一類是盤式設(shè)計。其中塞式封堵器以美國波科公司W(wǎng)atchman封堵器為代表，由鎳鈦合金材料制成，外層表面覆蓋多孔覆網(wǎng)。由于Watchman封堵器上市較早，多個國家和地區(qū)進行了隨機對照、多中心注冊研究，手術(shù)流程標(biāo)準(zhǔn)且可進行準(zhǔn)確的量化評估，目前國際上Watchman封堵器的植入量約占植入總量85％以上。盤式封堵器以美國雅培公司ACP、中國先健科LAmbreLAcbesLAALAAAF有任何影響。盤式封堵器通過內(nèi)盤的固定和外盤的封堵，以期通過更大的可以覆蓋少數(shù)開口大于35mm、雙開口、房耳較淺、反彎雞翅等特殊解LAA，為這類患者提供心耳封堵的可能性?；诟菀撞僮?、圍手術(shù)期更加安全且長期有效性更佳的目的，封堵器的設(shè)計逐漸完善，造福廣大卒中高危的AF患者。國內(nèi)目前處在臨床試SCloseLaggerSeaLALeftearLeSifterLagger、SeaLA、LeftearLamax封堵器均為分體雙盤式設(shè)計，LeSifter和SClose封堵器為塞式設(shè)計。同時，國外也有一些已上市以及正在進行臨床研究的下一WatchmanFlx（美國、Amulet封堵器（美國）、WaveCrest封堵器（美國）、Ultraseal封堵器（美國）以及Occlutech封堵器（瑞士）等。其中WatchmanFlx、WaveCrestAmuletUltraseal無論塞式設(shè)計還是盤式設(shè)計，循證醫(yī)學(xué)研究表明其均可安全地完成LAAC治療，然而盤式封堵器長期隨訪的證據(jù)仍不夠充分，需要隨機對照的研究進行系統(tǒng)性分析。目前美國FDA也逐漸開展不同封堵器的對比分析，進而通過循證醫(yī)學(xué)結(jié)果推進LAAC預(yù)防卒中的臨床工作。我國左心耳封堵術(shù)亟待解決的問題LAAC治療已經(jīng)成為AF個體化綜合治療的重要組成部分，心源性卒中的診斷和干預(yù)也得到了越來越多的醫(yī)師