利拉魯肽調(diào)節(jié)骨代謝促進(jìn)骨再生的研究進(jìn)展,藥學(xué)論文

利拉魯肽調(diào)節(jié)骨代謝促進(jìn)骨再生的研究進(jìn)展,藥學(xué)論文內(nèi)容摘要：利拉魯肽是一種治療糖尿病的新型藥物，具有降低血糖、控制體重的重要作用。近些年大量實(shí)驗(yàn)證明利拉魯肽能夠通太多種信號(hào)通路調(diào)節(jié)骨代謝和炎癥反響，在骨質(zhì)疏松癥、糖尿病、牙周炎等多種疾病中起骨保衛(wèi)作用。本文將對(duì)利拉魯肽影響骨代謝的機(jī)制及其在不同疾病中的促進(jìn)成骨作用進(jìn)行綜述，為利拉魯肽在口腔疾病中的治療應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。本文關(guān)鍵詞語：利拉魯肽;免疫系統(tǒng);骨再生;ResearchProgressofLiraglutideRegulatingBoneMetabolismandPromotingBoneRegenerationAbstract：Liraglutideisanewdruginthetreatmentofdiabetes,whichplaysanimportantroleinreducingbloodglucoseandcontrollingbodyweight.Inrecentyears,alargeamountofexperimentalevidencehasshownthatliraglutidecanregulatebonemetabolismandinflammatoryresponsethroughavarietyofsignalingpathways,whichplaysaboneprotectiveroleinosteoporosis,diabetes,periodontitis,andotherdiseases.Thisarticlereviewsthemechanismofliraglutideaffectingbonemetabolismanditsosteogeniceffectindifferentdiseases,whichprovidestheoreticalbasisfortheapplicationofliraglutideinthetreatmentoforaldiseases.Keyword：liraglutide;immunesystem;boneregeneration;頜面部腫瘤、創(chuàng)傷、牙周病常造成頜骨缺損、牙槽骨喪失、牙齒脫落等一系列不可逆的硬組織損害，嚴(yán)重影響患者的生理功能和身心健康，頜面部骨損傷后的修復(fù)一直是臨床急于解決的難題。傳統(tǒng)的骨移植方式方法存在易發(fā)生排異反響、相容性差等問題，隨著組織工程學(xué)的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)通過生物活性材料搭載具有成骨作用的細(xì)胞因子或藥物具有更高層次效、穩(wěn)定的優(yōu)勢(shì)。利拉魯肽(Liraglutide,Lira),是一種長(zhǎng)效的胰高血糖素樣肽受體沖動(dòng)劑，具有維持人體血糖穩(wěn)定和控制體重的重要作用，現(xiàn)已應(yīng)用于臨床治療糖尿病和肥胖癥[1]。利拉魯肽除了對(duì)大腦、胰腺、肝臟等多種組織和器官表現(xiàn)出多效性作用外，越來越多了實(shí)驗(yàn)證實(shí)了利拉魯肽對(duì)骨合成代謝具有一定的促進(jìn)作用，能夠提高骨質(zhì)疏松癥、糖尿病、牙周炎等不同疾病狀態(tài)下的骨密度，改善骨質(zhì)條件。本文將對(duì)新型降糖藥物利拉魯肽對(duì)骨代謝的影響及其在多種疾病中的促進(jìn)成骨作用進(jìn)行綜述。1利拉魯肽調(diào)節(jié)骨代謝骨代謝牽涉多種骨細(xì)胞及信號(hào)通路，華而不實(shí)由成骨細(xì)胞介入的骨構(gòu)成與破骨細(xì)胞介入的骨吸收是骨代謝的兩個(gè)基本經(jīng)過。成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞分泌的旁分泌因子如趨化因子、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子在數(shù)量和功能上相當(dāng)，有利于維持骨代謝的平衡，當(dāng)體內(nèi)破骨細(xì)胞異常增加，骨代謝平衡被打破，將引起骨質(zhì)疏松癥等骨代謝疾病?，F(xiàn)有研究證實(shí)利拉魯肽能夠調(diào)控骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞、成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的增殖、分化及凋亡，并且通過免疫調(diào)節(jié)影響骨代謝經(jīng)過。1.1利拉魯肽對(duì)干細(xì)胞的影響骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bonemarrowmesenchymalstemcells,BMSCs)是一種在特定條件下能夠誘導(dǎo)分化為成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞的多潛能干細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)利拉魯肽能夠促進(jìn)BMSCs的成骨分化，抑制其成脂分化，提高了Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2(Runt-relatedtranscriptionfactor2,RUNX2)、Ⅰ型膠原蛋白(collagentype-Ⅰ,Col-Ⅰ)、堿性磷酸酶(alkalinephosphatase,ALP)等成骨分化標(biāo)志物的表示出，與濃度呈正相關(guān)關(guān)系[2],將磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制劑參加培養(yǎng)體系后，利拉魯肽顯著提高了PI3K和蛋白激酶B(Akt)的磷酸化水平，證明利拉魯肽通過激活PI3K/Akt信號(hào)通路促進(jìn)BMSCs的成骨分化[3]。脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞(adipose-derivedstemcells,ADSCs)的前體為BMSCs,被以為是骨組織再生領(lǐng)域的研究熱門。利拉魯肽能夠通過激活Wnt/GSK-3/-catenin信號(hào)通路影響hADSCs的腸-脂肪-骨軸，上調(diào)細(xì)胞中Runx2等成骨標(biāo)志物的表示出，抑制了GSK-3的表示出[4]。以上結(jié)果提示利拉魯肽影響干細(xì)胞的分化經(jīng)過，在減少脂質(zhì)構(gòu)成的同時(shí)促進(jìn)成骨分化，干細(xì)胞是當(dāng)前組織工程學(xué)的重點(diǎn)研究對(duì)象，通過局部注射或藥物搭載等方式將利拉魯肽應(yīng)用于干細(xì)胞再生技術(shù)，對(duì)骨骼的再生與修復(fù)具有重要意義。1.2利拉魯肽對(duì)成骨細(xì)胞的影響成骨細(xì)胞由間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymalstemcells,MSCs)分化而來，主要通過合成Ⅰ型膠原和沉積礦物質(zhì)來促進(jìn)新骨的構(gòu)成。利拉魯肽能夠作用于MC3T3-E1表示出的GLP-1受體(GLP-1receptor,GLP-1R),激活cAMP/PKA、ERK5等信號(hào)通路，增加Runx2、Col-Ⅰ、骨保衛(wèi)素(osteoprotegerin,OPG)等成骨分化標(biāo)志物的表示出，顯著加強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)ALP活性水平和礦化結(jié)節(jié)數(shù)量，促進(jìn)了成骨細(xì)胞的增殖與分化[5]。除此之外，利拉魯肽能夠通過激活cAMP/PKA/-catenin、PI3K/AKT/GSK3和Notch/Wnt/Hedgehog信號(hào)通路，對(duì)血清剝奪誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞凋亡起抑制作用[6,7]。由于成骨分化經(jīng)過需要能量代謝介入，在大鼠顱骨的成骨細(xì)胞中，利拉魯肽增加了線粒體的生物發(fā)生，使GLP-1R和線粒體發(fā)生因子AdipR1的表示出均被提高，推斷利拉魯肽刺激了線粒體的功能進(jìn)而促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖與分化[8]。最新研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽能夠通過IRE1-XBP1信號(hào)通路刺激成骨細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反響來促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖與分化[9]。1.3利拉魯肽對(duì)破骨細(xì)胞的影響破骨細(xì)胞由造血干細(xì)胞分化而來，在巨噬細(xì)胞集落刺激因子和細(xì)胞核因子B受體活化因子配體(receptoractivatorofNF-Bligand,RANKL)的共同刺激下分化成熟[10],通過向局部釋放酸性物質(zhì)及蛋白酶行使骨吸收功能。OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)對(duì)破骨細(xì)胞的增殖分化起著主要的調(diào)節(jié)作用，華而不實(shí)RANKL與其受體NF-B受體活化因子(receptoractivatorofNF-B,RANK)的結(jié)合作用會(huì)被OPG競(jìng)爭(zhēng)性的抵消，RANKL/OPG能夠用來表示破骨細(xì)胞的活化狀態(tài)[11]。利拉魯肽能夠降低RANKL/OPG的比值，抑制糖尿病或骨質(zhì)疏松癥誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞增加，這可能是由于利拉魯肽影響了NF-B和MAPK通路，降低了Nfatc1及其介導(dǎo)的下游破骨細(xì)胞標(biāo)記基因的表示出，進(jìn)而起到抑制骨吸收的作用[12]。除此之外，由于糖基化終產(chǎn)物(advancedglycationendproducts,AGEs)能夠直接誘導(dǎo)骨細(xì)胞的凋亡，并在高糖環(huán)境下促進(jìn)骨吸收及抑制骨構(gòu)成，利拉魯肽通過AMPK信號(hào)通路減少細(xì)胞外表AGE受體的數(shù)量，進(jìn)而減輕AGEs產(chǎn)生的不利影響[13],有效抑制了破骨細(xì)胞的發(fā)生，改善骨代謝經(jīng)過。1.4利拉魯肽通過免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)骨代謝骨免疫學(xué)這一概念于2000年由Arron等人提出，初次說明了骨骼系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)在發(fā)生與發(fā)展上的嚴(yán)密聯(lián)絡(luò)。T細(xì)胞是影響骨骼功能的重要免疫細(xì)胞，在特定條件下能夠分泌TNF-、RANKL等多種骨吸收因子。利拉魯肽阻斷了T細(xì)胞中的糖酵解并降低了Glut1mRNA表示出，抑制T細(xì)胞增殖[14]。除此之外，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatoryTcells,Tregs)能夠通過調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的增殖分化促進(jìn)骨合成。利拉魯肽能夠通過免疫調(diào)節(jié)作用增加體內(nèi)Tregs的數(shù)量和抗炎因子IL-4、IL-10的分泌，調(diào)節(jié)Tregs的產(chǎn)生與功能，促進(jìn)骨構(gòu)成[15]。巨噬細(xì)胞作為機(jī)體重要的固有免疫細(xì)胞，主要分為經(jīng)典活化巨噬細(xì)胞(M1型)和替代性活化巨噬細(xì)胞(M2型),在骨組織愈合的經(jīng)過中分別調(diào)控炎癥早期的破骨經(jīng)過和中后期骨組織的修復(fù)，是骨折愈合的必要條件。利拉魯肽能夠調(diào)節(jié)糖尿病患者體內(nèi)的炎癥反響，通過影響巨噬細(xì)胞的表型減少炎性巨噬細(xì)胞的數(shù)量，促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞特征性分泌因子IL-10的表示出。在體外BMDMs細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和ApoE-/-小鼠的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，Lira在減弱CCR7、TNF-、IL-6、IL-1的表示出的同時(shí)加強(qiáng)了MR、Arg-1、CD163的表示出[16],證明利拉魯肽推動(dòng)了M1型巨噬細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞極化，在成骨微環(huán)境中通過免疫調(diào)節(jié)作用促進(jìn)骨代謝。2利拉魯肽在多種疾病中的促進(jìn)成骨作用利拉魯肽作為一種新型降糖藥，近年來在降糖和降脂領(lǐng)域表現(xiàn)優(yōu)異，由于利拉魯肽對(duì)心血管、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)等組織器官均具有保衛(wèi)作用，其聯(lián)合治療也逐步在其他疾病中廣泛應(yīng)用。華而不實(shí)利拉魯肽對(duì)骨組織的保衛(wèi)作用值得我們關(guān)注，研究發(fā)現(xiàn)利拉魯肽在糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、牙周炎等疾病中起到骨保衛(wèi)作用，這可能對(duì)頜面部骨骼的重建與修復(fù)、牙周組織再生具有重要意義。2.1利拉魯肽對(duì)糖尿病的成骨作用2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)是全球最常見的慢性疾病之一，已被證實(shí)會(huì)對(duì)患者體內(nèi)骨小梁的構(gòu)造和機(jī)械性能產(chǎn)生不同程度的負(fù)面影響，增加了骨質(zhì)疏松癥和脆性骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)糖尿病患者應(yīng)用具有骨保衛(wèi)作用的降糖藥物或許有望緩解糖尿病對(duì)骨骼產(chǎn)生的不利影響。Meta分析顯示，應(yīng)用利拉魯肽治療糖尿病與骨折風(fēng)險(xiǎn)率的降低顯著相關(guān)[17],在一項(xiàng)為期26周的臨床實(shí)驗(yàn)中，隨著T2DM患者體重的降低，利拉魯肽防止了患者體內(nèi)骨質(zhì)的流失，保持了髖骨的骨密度[18]。在不同類型的糖尿病動(dòng)物模型中，均發(fā)現(xiàn)利拉魯肽逆轉(zhuǎn)了糖尿病對(duì)骨基質(zhì)產(chǎn)生的不利影響，提高血清骨鈣素的水平，降低RANKL/OPG的比值，改善骨基質(zhì)的生物力學(xué)特性和骨構(gòu)成部位的骨組織材料性能，保衛(wèi)了骨微構(gòu)造，在糖尿病骨質(zhì)疏松大鼠模型中，利拉魯肽的存在改變了骨髓外泌體介導(dǎo)的miRNA信號(hào)通路，升高血清中OC表示出的同時(shí)降低CTX-1的表示出和RANKL/OPG的比值，降低的骨密度得以改善[19,20]。噻唑烷二酮類降糖藥物會(huì)對(duì)骨骼產(chǎn)生骨量減少、增加骨折風(fēng)險(xiǎn)等負(fù)面影響，利拉魯肽對(duì)糖尿病患者的抗骨吸收作用為口腔種植修復(fù)或骨科手術(shù)的糖尿病患者在臨床用藥的選擇上提供了新思路。2.2利拉魯肽對(duì)骨質(zhì)疏松癥的成骨作用骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)是臨床上最常見的一種骨骼疾病，患者常發(fā)生全身進(jìn)行性骨量減少以及骨質(zhì)構(gòu)造的改變，會(huì)對(duì)頜面部骨損傷后的愈合和牙槽骨等牙周硬組織產(chǎn)生不同程度的影響。近期的研究發(fā)現(xiàn)利拉魯肽提高了骨質(zhì)疏松狀態(tài)下的骨結(jié)合。在卵巢切除術(shù)或糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松大鼠模型中利拉魯肽均發(fā)揮了骨保衛(wèi)作用，降低體內(nèi)炎癥因子的水平，改善大鼠的骨密度、骨強(qiáng)度和骨微構(gòu)造，逆轉(zhuǎn)了OP[21]。雌激素(estrogen,E2)具有調(diào)節(jié)骨代謝的作用，E2缺乏能夠直接導(dǎo)致OP的發(fā)生，利拉魯肽改善E2缺乏對(duì)組織產(chǎn)生的不利影響，兩者協(xié)同調(diào)節(jié)組織代謝[22]。除此之外，常用的雙磷酸鹽類抗骨質(zhì)疏松藥物還伴隨著依靠性強(qiáng)，易引發(fā)藥物性下頜骨壞死等不容忽視的問題，利拉魯肽的成骨效應(yīng)為長(zhǎng)期受抗骨質(zhì)疏松藥物的不良反響困擾的患者帶來了福音。2.3利拉魯肽在口腔疾病中的成骨作用牙周炎是最常見的口腔疾病之一，是一種基于炎癥、不可逆的牙周組織毀壞，表現(xiàn)為不同程度的牙槽骨喪失。利拉魯肽對(duì)牙周炎有抑制炎癥發(fā)展和保衛(wèi)牙槽骨丟失的作用。利拉魯肽通過JAK2/STAT3信號(hào)通路下調(diào)了牙周炎大鼠血清中炎癥因子的表示出，改善炎癥反響的同時(shí)抑制了破骨細(xì)胞的活性，提高牙齦組織中Ranx2和ALP的表示出，減少牙槽骨吸收的同時(shí)促進(jìn)新骨的構(gòu)成[23]。在體外，利拉魯肽能夠顯著加強(qiáng)人牙周膜細(xì)胞(humanperiodontalligamentcells,hPDLCs)的增殖，通過Wnt/-catenin信號(hào)通路加強(qiáng)ALP和Runx2的表示出，增加礦化節(jié)點(diǎn)的構(gòu)成，減少牙周炎導(dǎo)致的大鼠上頜第一磨牙牙槽骨的喪失，同時(shí)抑制了脂多糖誘導(dǎo)的IL-6和TNF-等炎癥因子表示出的增加，緩解了牙齦出血、發(fā)紅等炎癥[24]。利拉魯肽還能夠通過免疫調(diào)節(jié)減少M(fèi)1型巨噬細(xì)胞對(duì)牙齦的浸潤(rùn)來改善牙周炎癥[25]。當(dāng)前臨床上并沒有治療牙周炎的特效藥物，利拉魯肽能夠通過免疫調(diào)節(jié)緩解牙周炎癥，有效防止牙槽骨的喪失。利拉魯肽還具有促進(jìn)傷口愈合預(yù)防術(shù)后感染的作用。血管壁內(nèi)皮細(xì)胞與血管平滑肌細(xì)胞維持著血管內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。利拉魯肽通過影響mTORC2/Akt、AKT/GSK-3/-catenin信號(hào)通路促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、血管分化和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的分泌，通過PCSK9/LDLR通路抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移，下調(diào)IL-1B和IL-6的表示出顯著降低氧化應(yīng)激和炎癥反響[26,27]。Yu等[28]制作了一種搭載利拉魯肽的聚乳酸-羥基乙酸/明膠(PLGA/Gel)納米纖維支架緩釋系統(tǒng)，顯著縮短了糖尿病患者皮膚創(chuàng)面的愈合時(shí)間，同時(shí)血管密度增加，膠原沉積和排列升高。由于良好的血供是骨折愈合的必要條件，血管化能夠明顯促進(jìn)新骨生成，利拉魯肽對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的積極作用間接影響成骨。由此可見利拉魯肽對(duì)軟硬組織的愈合均產(chǎn)生積極影響，將其通過藥物搭載的方式應(yīng)用于口腔種植修復(fù)，不僅利于提高種植體的骨結(jié)合率，還有利于術(shù)后傷口的愈合，促進(jìn)牙周組織再生，避免了術(shù)區(qū)感染、種植體周圍炎等相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。最新的研究發(fā)現(xiàn)利拉魯肽能夠通過作用于軟骨細(xì)胞外表的GLP-1R緩解軟骨的降解，在骨關(guān)節(jié)炎中發(fā)揮鎮(zhèn)痛、抗炎的效果[29],有望成為治療顳下頜關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的特效藥物，對(duì)緩解髁突軟骨退化、減少髁突骨質(zhì)毀壞、減輕關(guān)節(jié)疼痛具有重要意義。3結(jié)論與瞻望綜上所述，利拉魯肽能夠通過影響成骨相關(guān)細(xì)胞、免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)骨代謝經(jīng)過，在多種疾病中發(fā)揮積極的成骨作用。將其應(yīng)用在口腔領(lǐng)域，有助于緩解牙周炎癥，在種植修復(fù)中提高種植體周圍骨結(jié)合率，促進(jìn)牙周軟硬組織的愈合，還有望成為治療顳下頜關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的有效藥物。除此之外，利拉魯肽對(duì)骨骼、心血管、臟器的多效作用或許將一藥多治變成可能，提高患者的藥物依從性，減少了不同藥物之間不良事件的發(fā)生，大大減輕了患者的藥物負(fù)擔(dān)與多藥治療帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因而，將利拉魯肽通過高分子材料應(yīng)用到組織工程技術(shù)，或者通過最新研發(fā)的干細(xì)胞藥物輸送系統(tǒng)應(yīng)用于再生醫(yī)學(xué)，對(duì)修復(fù)口腔頜面部硬組織缺損具有重要意義。以下為參考文獻(xiàn)[1]YousefCC,ThomasA,MatarMA.etal.Liraglutideeffectsonglycemiccontrolandweightinpatientswithtype2diabetesMelius:Areal-World,observationalstudyandbriefnarrativereview[J].DiabetesResClinPract,2021,177:108871.[2]薛瑩，雨,司方瑩,等利拉魯肽對(duì)失重大鼠骨質(zhì)疏松及骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨細(xì)胞分化的影響[J]鄭州大學(xué)學(xué)報(bào),2021.56(1):16-21.[3]朱麗利，楊德圣,朱彪,等利拉魯肽促進(jìn)犬骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞骨向分化的體外研究[J].口腔頜面修復(fù)學(xué)雜志，2021,19(1):44-47.[4]LiY,FUH,WangH,etal.GLP-1promotesosteogenicdifferentiationofhumanAD-SCsviatheWnt/GSK-3/B-cateninpath-way[J].MolCellEndocrinol,2020,515:110921.[5]SunY,LiangY,LiZ,etal.LiraglutidepromotesosteoblasticdifferentiationinMC3T3-E1cellsbyERK5pathway[J].IntJEndocrinol,2020,2020:8821077.[6]HouHW,XueP,WangY,etalLiraglutideregulatesproliferation,differentiation,andapoptosisofpreosteoblaststhroughasignalingnetworkofNotch/Wnt/Hedgehogsignal-ingpathways[J].EurRevMedPharmacolSci,2020,24(23):12408-12422.[7]WuX,LiS,XueP.etal.LiraglutideinhibitstheapoptosisofMC3T3-E1cellsinducedbyserumdeprivationthroughCAMP/PKA/B-cateninandPI3KIAKT/GSK3signalingpathways[J].MolCells,2021,41(3):234-243.[8]PalS,MauryaSK,ChattopadhyayS,etal.Theosteogeniceffectofliraglutideinvolvesenhancedmitochondrialbiogenesisinosteoblasts[J].BiochemPharmacol,2022,164:34-44.[9]楊明明,解合蘭，朱慧靜，等.利拉魯肽對(duì)MC3T3-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