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文檔簡介

兒科呼吸道感染抗生素的臨床應(yīng)用第一頁,共四十四頁,2022年,8月28日抗生素是一把雙刃劍,既可以控制細(xì)菌感染,也可以誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥。

因此,在選用抗生素時(shí)要有一個一大三小原則:即要在治療中獲得最大的療效;最小的毒副作用;最小的誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥;最小的耐藥轉(zhuǎn)移。

第二頁,共四十四頁,2022年,8月28日一、醫(yī)生對將要使用的藥品和使用方法要有足夠的了解,包括:藥效學(xué)/藥動學(xué)=PD/PK=Pharmacodynamics/Pharmacokinetic第三頁,共四十四頁,2022年,8月28日T1/2:半衰期;血漿藥物濃度下降一半所需要的時(shí)間.

Tmax/h:平均達(dá)峰時(shí)間/小時(shí);

Cmax:平均血藥濃度;

AUC24:24小時(shí)藥時(shí)曲線下面積(表觀面積);大小反映藥物進(jìn)入血循環(huán)的總量.

第四頁,共四十四頁,2022年,8月28日第五頁,共四十四頁,2022年,8月28日MIC50和MIC90=最小抑菌濃度;MBC=最小殺菌濃度;抗生素后效應(yīng)(PostAntibioticEffect)將細(xì)菌暴露于濃度高于MIC的某種抗菌藥后,再去除培養(yǎng)基中的抗菌藥,去除抗菌藥后的一定時(shí)間范圍內(nèi)細(xì)菌繁殖不能恢復(fù)正常,這種現(xiàn)象稱為PAE;

第六頁,共四十四頁,2022年,8月28日濃度依賴型抗生素;時(shí)間依賴型抗生素;第七頁,共四十四頁,2022年,8月28日藥品不良反應(yīng)(AdverseDrugReaction,ADR);藥品不良事件(AdverseDrugEvent,ADE);

不良反應(yīng)的預(yù)防和抗生素持效時(shí)間。

第八頁,共四十四頁,2022年,8月28日重點(diǎn)掌握下面幾個問題⑴建立血藥濃度必須高于MIC并大于40%~50%的時(shí)間(%T>MIC值)的概念,這是時(shí)間依賴型抗生素殺菌活性的主要藥效動力學(xué)參數(shù),也是最好的療效預(yù)測參數(shù)。時(shí)間依賴型抗生素不是依賴濃度殺菌,而是與細(xì)菌接觸的時(shí)間相關(guān)。第九頁,共四十四頁,2022年,8月28日⑵值得注意和重視的MPC概念:MPCMutantpreventionconcentration,MPC=防突變濃度,即在接種細(xì)菌量為10×10CFU/ml的瓊脂平板上用稀釋法進(jìn)行藥敏試驗(yàn),不出現(xiàn)菌落生長的抗菌素濃度。第十頁,共四十四頁,2022年,8月28日血藥濃度>MPC時(shí)可限制突變耐藥菌株的產(chǎn)生,臨床療效好。

MSWMutantselectionwindow,MSW=細(xì)菌突變選擇窗,即以MPC為上限,MIC為下界,在這一濃度范圍內(nèi),敏感菌株受抑制,突變耐藥菌株仍可繁殖,臨床療效一定不好。

第十一頁,共四十四頁,2022年,8月28日血藥濃度<MIC時(shí),整體細(xì)菌繼續(xù)生長繁殖,同時(shí)促進(jìn)新的突變耐藥菌株產(chǎn)生,臨床療效一定不好。MPC的應(yīng)用是防止耐藥菌株產(chǎn)生的根本。第十二頁,共四十四頁,2022年,8月28日⑶掌握藥物的細(xì)胞外或細(xì)胞內(nèi)濃度:

如:阿奇霉素在人體細(xì)胞內(nèi)的濃度是紅霉素的50~100倍,而在人體細(xì)胞外的濃度只有紅霉素的1/10倍。

因此,阿奇霉素用于治療細(xì)胞內(nèi)菌是有效的,而用于治療細(xì)胞外菌,就會達(dá)不到療效。

第十三頁,共四十四頁,2022年,8月28日分枝桿菌(包括真菌)、傷寒沙門氏菌、衣原體都是細(xì)胞內(nèi)菌,其他細(xì)菌(包括支原體)都是細(xì)胞外菌。第十四頁,共四十四頁,2022年,8月28日⑷、在容許范圍內(nèi)加大給藥劑量,抬高M(jìn)IC的折點(diǎn)以提高療效,即在容許范圍內(nèi)加大β內(nèi)酰胺類抗生素的劑量,這樣可以盡可能地消耗掉β內(nèi)酰胺酶,以保證抗生素的作用。第十五頁,共四十四頁,2022年,8月28日⑸聯(lián)合用藥可避免出現(xiàn)耐藥菌株:單一抗生素自然耐藥變異率為10-8,聯(lián)用時(shí)的細(xì)菌耐藥變異率為10-8×10-8=10-16,在10-16

的情況下細(xì)菌幾乎不會出現(xiàn)耐藥菌株。兩個不同靶位作用的藥物合用為佳.細(xì)菌的耐藥性:使用抗菌藥是形成獲得耐藥的重要原因之一,也是抗菌藥物臨床應(yīng)用中的一個嚴(yán)重問題.第十六頁,共四十四頁,2022年,8月28日抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用目的:發(fā)揮協(xié)同作用擴(kuò)大抗菌范圍降低毒副作用延緩或減少細(xì)菌耐藥第十七頁,共四十四頁,2022年,8月28日適應(yīng)癥病因未明的嚴(yán)重感染單一用藥不能有效控制的嚴(yán)重感染或混合感染長期用藥易產(chǎn)生耐藥的細(xì)菌感染如結(jié)核病降低藥物毒性細(xì)菌感染所致的腦膜炎和骨髓炎第十八頁,共四十四頁,2022年,8月28日聯(lián)合用藥的可能效果:協(xié)同:繁殖期殺菌劑(Ⅰ)+靜止期殺菌劑(Ⅱ)相加:速效抑菌劑(Ⅲ)+慢效抑菌劑(Ⅳ)拮抗:(Ⅰ+Ⅲ)無關(guān)或相加:(Ⅰ+Ⅳ)第十九頁,共四十四頁,2022年,8月28日第二十頁,共四十四頁,2022年,8月28日⑹善于判讀藥敏試驗(yàn)報(bào)告。⑺十分注意患者對藥物的依從性。因?yàn)樗怯绊懪R床治療和細(xì)菌耐藥的重要因素之一。第二十一頁,共四十四頁,2022年,8月28日⑻掌握藥品的“應(yīng)用類別”,不要錯用藥物:青霉素類:除大家熟知的外,還有抗葡萄球菌(耐酶)青霉素:對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)有效如苯唑西林、氯唑西林等??辜賳伟嗝顾兀呼绕S青霉素、氧哌嗪青霉素、美洛西林等??笹-菌青霉素:美西林、替莫西林、匹莫西林。

第二十二頁,共四十四頁,2022年,8月28日頭孢菌素類:第一代、頭飽硫脒、頭飽羥氨芐第二代、頭飽替安、頭飽克洛第三代:第四代:頭飽匹羅、頭飽吡肟還有抗假單胞菌第三代頭孢菌素。此外,頭霉素類屬酶穩(wěn)定型頭孢菌素,如頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢替坦。第二十三頁,共四十四頁,2022年,8月28日單環(huán)類:氨曲南僅對G-性菌而對G+菌無抗菌活性,對病原菌未明的嚴(yán)重感染,必須與抗G+菌藥聯(lián)合應(yīng)用。酶抑制劑復(fù)合型抗生素除常用的以外,多屬抗假單胞菌類,如替卡西林+克拉維酸(特美丁、泰美?。?;哌拉西林+舒巴坦(特滅、白丁);美洛西林+舒巴坦(凱唯可、英力);哌拉西林+他唑巴坦(特智欣)等。第二十四頁,共四十四頁,2022年,8月28日口服抗生素應(yīng)該成為門診的主要使用藥品,應(yīng)盡量少用靜滴藥物,少用或不用抗耐藥菌株的藥物,口服抗生素也可用于門診或病房的序貫治療藥物。第二十五頁,共四十四頁,2022年,8月28日⑼特別提醒:①頭孢菌素在CSF中占同期血濃度的%率,頭孢呋辛為17%~88%;頭孢他啶為20%~40%;頭孢曲松為1.5%~9%。②慶大霉素主要損害前庭神經(jīng),耳蝸神經(jīng)次之,阿米卡星主要損害耳蝸神經(jīng),都有聽力障礙。③克林霉素具有抑制超抗原的作用。第二十六頁,共四十四頁,2022年,8月28日二、醫(yī)生對耐藥菌也要有足夠的了解細(xì)菌耐藥增加了治療的難度,因此要了解細(xì)菌耐藥機(jī)制的類別:⑴固有耐藥(intrinsicresistance),由染色體基因所決定,代代相傳的天然耐藥,如:第二十七頁,共四十四頁,2022年,8月28日腸道陰性桿菌對青霉素耐藥。鏈球菌屬對慶大霉素耐藥。嗜麥芽假單胞菌對碳青霉烯類耐藥。肺炎克雷白桿菌對氨芐青霉素耐藥。陰溝腸桿菌天然攜帶染色體介導(dǎo)的AmpC酶,因此對β內(nèi)酰胺類、酶抑制劑、喹諾酮類、氨基糖苷類、磺胺類、頭霉素天然耐藥。第二十八頁,共四十四頁,2022年,8月28日⑵獲得耐藥(acquiredresistance),通過質(zhì)粒介導(dǎo)或染色體介導(dǎo)發(fā)生變異獲得耐藥的細(xì)菌,其獲得耐藥的機(jī)制種類有:①細(xì)菌產(chǎn)生了新的青霉素結(jié)合蛋白(PBP1-6)亞類PBP1A、1B,PBP2’、2A、2B、2X,PBP3A、3B等。使抗生素?zé)o法與其結(jié)合而失效。第二十九頁,共四十四頁,2022年,8月28日②細(xì)菌產(chǎn)生滅活抗生素的水解酶ESBLs、AmpC、L1、L2等,改變抗生素結(jié)構(gòu)使其滅活。該酶類已達(dá)300余種③細(xì)菌的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、外膜通道蛋白、連接蛋白等共同作用,將抗生素快速從細(xì)菌體內(nèi)泵出。第三十頁,共四十四頁,2022年,8月28日④革蘭陰性菌的膜孔蛋白數(shù)量減少、孔徑變小或缺失,從而阻止藥物進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)。⑤細(xì)菌蛋白核糖體30s、50s、60s、70s的合成產(chǎn)生變異,使藥物失去作用的靶位。第三十一頁,共四十四頁,2022年,8月28日⑥細(xì)菌的DNA旋轉(zhuǎn)酶和細(xì)菌的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ發(fā)生變異,使藥物失去作用的靶位。⑦細(xì)菌通過轉(zhuǎn)座子、整合子、基因盒等將耐藥基因傳遞給另外的細(xì)菌。第三十二頁,共四十四頁,2022年,8月28日三種難治多重耐藥菌銅綠假單胞菌:鮑曼不動桿菌陰溝腸桿菌三種菌治療均需聯(lián)合用藥一定要用作用于兩個靶點(diǎn)的抗生素聯(lián)合應(yīng)用第三十三頁,共四十四頁,2022年,8月28日三、掌握耐藥菌,選好抗生素抑制ESBLs(超廣譜β內(nèi)酰胺酶extended-spectrumβ-lactamasesESBL是由質(zhì)粒介導(dǎo)的β內(nèi)酰胺酶,大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌是產(chǎn)ESBL最常見的細(xì)菌,陰溝腸桿菌等亦可產(chǎn)生,):第三十四頁,共四十四頁,2022年,8月28日經(jīng)驗(yàn)表明,ESBL可水解青霉素類、第1、2、3代頭孢菌素及單環(huán)類β內(nèi)酰胺抗生素,但對碳青霉烯類、頭霉素類抗生素?zé)o影響,酶抑制劑如棒酸、舒巴坦、他唑巴坦等對ESBL有抑制作用。第三十五頁,共四十四頁,2022年,8月28日因此臨床上可首選碳青霉烯類(亞胺培南泰能、美羅培南、帕尼培南等)、頭霉素類(頭孢美唑、頭孢西丁等)抗生素。β內(nèi)酰胺抗生素/酶抑制劑,如頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等也可選擇。第4代頭孢菌素對產(chǎn)ESBL菌感染的療效尚有爭議。喹諾酮類、氨基糖苷類抗生素有一定耐藥性,需參照體外藥敏試驗(yàn)選用。

第三十六頁,共四十四頁,2022年,8月28日針對AmpC酶(產(chǎn)I型β內(nèi)酰胺酶)陰溝腸桿菌是最常見的產(chǎn)AmpC酶細(xì)菌,其他革蘭陰性菌如肺炎克雷伯桿菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌屬等也可產(chǎn)生。產(chǎn)AmpC酶細(xì)菌對青霉素類、1、2、3代頭孢菌素、頭霉素及酶抑制劑均耐藥,第三十七頁,共四十四頁,2022年,8月28日對碳青霉烯類及4代頭孢菌素(頭飽匹羅、頭飽吡肟)敏感,臨床上宜作為首選藥物。非β內(nèi)酰胺類抗生素(喹諾酮類、氨基糖苷類)部分有效,需根據(jù)藥敏試驗(yàn)選用。

第三十八頁,共四十四頁,2022年,8月28日針對耐甲氧西林肺炎鏈球菌(MRSP)和金葡菌(MRSA)有:耐青霉素肺炎鏈球菌(penicillin-resistantstreptococcuspneumoniaePRSP)該菌近年來的發(fā)生率呈上升趨勢,且國外高于國內(nèi)。

第三十九頁,共四十四頁,2022年,8月28日美國胸科學(xué)會(ATS)建議:若肺炎鏈球菌對青霉素的最低抑菌濃度(MIC)≤2mg/L,可選用頭孢呋新、大劑量阿莫西林、阿莫西林/棒酸、頭孢噻肟、頭孢曲松或新喹諾酮類抗生素;如果MIC≥4mg/L,則建議應(yīng)用新喹諾酮類抗生素、萬古霉素或克林霉素治療。第四十頁,共四十四頁,2022年,8月28日耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantstaphylococcusaureusMRSA)MRSA具有多重耐藥性,對所有β內(nèi)酰胺類抗生素(包括含酶抑制劑)耐藥,并常對喹諾酮類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素及克林霉素等耐藥。第四十一頁,共四十四頁,2022年,8月28日臨床證實(shí),糖肽類抗生素(萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧)對MRSA敏感,目前已成為臨床上首選藥物。第四十二頁,共四十四頁,2022年,8月28日由碳青霉烯類誘導(dǎo)產(chǎn)生的金屬酶

該群酶最大特點(diǎn)是可以水解碳青霉

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