先天性巨細胞病毒感染

先天性巨細胞病毒感染1第一頁，共四十頁，2022年，8月28日人巨細胞病毒(humancytomegalovirus,HCMV)：屬于皰疹病毒科β皰疹病毒亞科的線性雙鏈DNA病毒，是胎兒宮內感染中最主要的致畸病原體之一。具有種屬特異性弱致病力一旦感染，終身帶毒第二頁，共四十頁，2022年，8月28日傳染途徑垂直傳播（母嬰傳染）

宮內感染圍產期感染

產時感染產后感染水平傳播醫(yī)源性感染？第三頁，共四十頁，2022年，8月28日感染類型(時間)先天感染：出生后≤14天，證實感染。圍生期感染：出生后14天內，證實無感染；3-12周內證實有感染依據。生后感染：12周后出現(xiàn)的感染，一般經水平途徑傳染：密切接觸，輸血，臟器移植等。第四頁，共四十頁，2022年，8月28日先天性HCMV感染流行病學美國：所有活產兒中感染率達0.5～2.2%荷蘭：所有活產兒中感染率達0.9%英國：所有活產兒中感染率達0.32%瑞典：所有活產兒中感染率達0.46%中國：所有活產兒中感染率達0.8～3.8%絕大部分發(fā)達國家的報道發(fā)病率：0.5-1%

發(fā)展中國家的報道發(fā)病率高于發(fā)達國家第五頁，共四十頁，2022年，8月28日根據臨床癥狀的分類無癥狀性感染（asymptomaticinfection）：

真正的無癥狀性感染：HCMV感染證據，無癥狀和體征

亞臨床感染（subclinicalinfection）：HCMV感染證據，伴有病變臟器體征或功能異常占先天性HCMV感染的85-90%。第六頁，共四十頁，2022年，8月28日根據臨床癥狀的分類癥狀性感染（symptomaticinfection）：病變集中在某一臟器或系統(tǒng)癥狀累積2個或2個以上器官系統(tǒng)—全身性感染（systemicinfection）占先天性HCMV感染的10-15%。巨細胞包涵體病

巨細胞病第七頁，共四十頁，2022年，8月28日臨床癥狀臨床癥狀發(fā)生率（%）臨床癥狀發(fā)生率（%）瘀點76ALT升高83神經系統(tǒng)68血小板減少癥小頭畸形嗜睡吸吮力差驚厥5327197＜100×109/L＜50×109/L7753結合膽紅素增高＞2mg/dL＞4mg/dL8169黃疸67肝脾腫大60溶血51小于胎齡兒50CSF中蛋白增高(＞1.2g/L)46早產34BoppanaSB,PassRF,BrittWJ,etal.Symptomaticcongenitalcytomegalovirusinfection:neonatalmorbidityandmortality.PediatrInfectDisJ1992;11:93.第八頁，共四十頁，2022年，8月28日臨床癥狀臨床癥狀發(fā)生率（%）臨床癥狀發(fā)生率（%）病理性黃疸95.89頭顱CT異常23.29肝腫大73.97NBNA評分＜3613.70嘔吐、腹瀉、腹脹24.66原始反射異常36.99ALT增高17.81尿常規(guī)異常36.99消化道出血5.48貧血23.29消化道穿孔4.11血小板減少6.85肝硬化腹水2.74氣促、肺部羅音4.11脾大2.74X線胸片異常4.11耳聲發(fā)射雙側未通過8.22發(fā)熱49.32皮疹30.14

陳平洋,賀曉日,王濤,等.新生兒先天性巨細胞病毒感染的臨床研究.實用兒科臨床雜志.2007,22(22):1697-1698.第九頁，共四十頁，2022年，8月28日臨床癥狀臨床癥狀發(fā)生率（%）臨床癥狀發(fā)生率（%）瘀點77.2ALT升高89.1吸吮力差24.8血小板減少癥小頭畸形33.7＜100×109/L71.3驚厥11.9結合膽紅素增高黃疸76.2＞2mg/dL55.4肝脾腫大71.3聽力未通過13.8間質性肺炎61.3CSF中蛋白增高(＞1.2g/L)14.28CT腦室周圍鈣化17.6

楊長儀,陳涵強,石惠英,等.新生兒先天性巨細胞病毒感染的診斷及治療探討.中華圍產醫(yī)學雜志.2009,12（5）：359-362.第十頁，共四十頁，2022年，8月28日臨床癥狀臨床癥狀發(fā)生率（%）臨床癥狀發(fā)生率（%）病理性黃疸91.89NBNA評分＜36分45.95肝腫大64.86脾腫大13.51原始反射異常67.57ALT增高67.57耳聲發(fā)射未通過56.77

朱宏斌，張鳳仙，郭彩萍.更昔洛韋治療新生兒先天性癥狀性巨細胞病毒感染.中華實驗和臨床病毒學雜志.2012,26(1):57-59.第十一頁，共四十頁，2022年，8月28日臨床癥狀其他一些少見的癥狀：視網膜脈絡膜炎心肌炎腦炎膽道閉鎖腎病PPHN第十二頁，共四十頁，2022年，8月28日實驗室檢查間級證據血清抗HCMV-IgG和HCMV-IgM、HCMV-IgA：新生兒期單純IgG的陽性不能證實感染；但特異性IgG抗體從陰性轉為陽性；抗HCMV-IgM、IgA陽性而抗HCMV-IgG陰性或低親和力IgG陽性表明原發(fā)感染。第十三頁，共四十頁，2022年，8月28日雙份血清抗HCMV-IgG滴度增高≥4倍；抗HCMV-IgG和HCMV-IgM、IgA均陽性提示活動性感染。新生兒期HCMV-IgM可出現(xiàn)假陰性。體內高水平IgG或類風濕因子可致特異性IgM抗體假陽性。CMV-IgM陽性率波動較大，檢出率從0.6％～8.5％至86.8％不等。第十四頁，共四十頁，2022年，8月28日直接證據病毒分離：金標準。陽性率低，時間長。傳統(tǒng)：細胞培養(yǎng)法，需4-6周。改進：殼瓶培養(yǎng)法，將接種細胞用結合的IEA或EA染色，CMV感染細胞在接種18-72小時可發(fā)現(xiàn)細胞膜和細胞核熒光顯現(xiàn)。第十五頁，共四十頁，2022年，8月28日電子顯微鏡找病毒顆?；蚬鈱W顯微鏡找包涵體免疫標志技術病毒抗原檢測：IEA,EA,LA,pp65等CMV-DNA檢測CMV-mRNA檢測第十六頁，共四十頁，2022年，8月28日診斷CMV感染：具有實驗室確診證據，包括：病毒分離陽性；檢測出病毒抗原；檢測出CMV-mRNA；血中HCMV-IgM或IgA陽性之一的。CMV?。篊MV感染的相關癥狀、體征及CMV感染實驗室證據，并排除其他病因。第十七頁，共四十頁，2022年，8月28日CID可能性：黃疸、肝脾腫大、皮膚黏膜出血點、周圍血中異常淋巴細胞增多，但血清嗜異凝集反應陰性。第十八頁，共四十頁，2022年，8月28日為什么要治療為什么要治療？癥狀性感染：CID的新生兒期死亡率20-30%，第一年末仍有10%的死亡率，60-90%有后遺癥，其中神經系統(tǒng)后遺癥為50-90%。CMVDisease相對好一些。無癥狀感染：10-15%出現(xiàn)后遺癥。早產兒（LBW和VLBW）第一年死亡率20%。第十九頁，共四十頁，2022年，8月28日常見后遺癥感覺性神經性耳聾智力障礙運動功能障礙腦癱癲癇視力障礙BPD第二十頁，共四十頁，2022年，8月28日治療指征有中樞神經系統(tǒng)累及的先天性CMV感染。有明顯活動期癥狀的CMV感染，如肺炎、肝炎、腦炎或視網膜脈絡膜炎等。-----第四版實用新生兒學（人民衛(wèi)生出版社）-----第八版兒科學（人民衛(wèi)生出版社）第二十一頁，共四十頁，2022年，8月28日治療指征符合臨床診斷或確定診斷的標準并有較嚴重的或易致殘的HCMV疾病，包括間質性肺炎，黃疸型或淤膽型肝炎，腦炎和視網膜脈絡膜炎（可累及黃斑而致盲），尤其是免疫抑制者如艾滋病病人。移植后預防性用藥。有中樞神經損傷（包括感音神經性耳聾）的先天性感染者，早期應用可防止聽力和中樞神經系統(tǒng)損傷的惡化。----中華醫(yī)學會兒科學分會感染學組.兒童巨細胞病毒性疾病診斷和防治的建議.中華兒科雜志.2012,50（4）：290-292.第二十二頁，共四十頁，2022年，8月28日治療指征CMV-infectedneonateswhomanifestCNSdiseaseforpreventionofhearingimpairment.Anotherpossibleindicationischorioretinitis.Athirdpossibleindicationisthecriticallyillpreterninfantwhoacquirestheinfectionnatallyorpostnatally.-----Neonatology:Management,Procedures,On-Callproblems,Disease,andDrugs（SixthEdition）第二十三頁，共四十頁，2022年，8月28日治療指征AllinfantswithcongenitalCMVinfectionwithanyevidenceofCNSinvolvement(microcephaly,abnormalCNSimagingstudy,positiveCSFforCMVDNA,chorioretinitis,orevidenceofSNHL).Anyinfantswithsevereorlife-threateningend-organCMVdisease,wetheracquiredviacongenitalorviaapostnatalroute..----AVERY’SDISEASESOFTHENEWBORN（NinthEdition）第二十四頁，共四十頁，2022年，8月28日治療藥物更昔洛韋（ganciclovir）擷更昔洛韋(valganciclovir)膦甲酸(foscarnet)西多福韋(cidofovir)第二十五頁，共四十頁，2022年，8月28日更昔洛韋9-（1，3-二羥基-2-丙氧甲基）鳥嘌呤作用機制：是2’脫氧鳥苷酸類似物。在體內首先被磷酸化為三磷酸活化物，競爭性抑制DNA聚合酶，使病毒DNA延伸終止。第二十六頁，共四十頁，2022年，8月28日更昔洛韋藥動學：主要是通過腎小球濾過作用以原型排出。腎功能正常的患者，以5mg/kg體重的劑量持續(xù)注射1h后，其半衰期為2.9h，平均清除率為3.64mL/min/kg體重。兒童藥物動力學與成人相似。不良反應：白細胞及血小板減少最常見，少見的有貧血，發(fā)熱，皮疹，肝功能異常，浮腫，感染，乏力等。注射處可見感染，疼痛，靜脈炎。第二十七頁，共四十頁，2022年，8月28日用法用量誘導治療：5mg/kg(靜滴＞1h)，q12h，維持2-3周；維持治療：5mg/kg，qd，連續(xù)5-7天，總療程3-4周。中華醫(yī)學會兒科學分會感染學組.兒童巨細胞病毒性疾病診斷和防治的建議.中華兒科雜志.2012,50（4）：290-292.第二十八頁，共四十頁，2022年，8月28日用法用量6mg/kg(靜滴＞1h)，q12h，共6周。----第四版實用新生兒學（人民衛(wèi)生出版社）----第八版兒科學（人民衛(wèi)生出版社）

7.5mg/kg(靜滴＞1h)，q12h，共6-12周。誘導治療：7.5mg/kg(靜滴＞1h)，q12h，維持2周；維持治療：10mg/kg，qod，連續(xù)2-3月。----第四版實用新生兒學（人民衛(wèi)生出版社）第二十九頁，共四十頁，2022年，8月28日用法用量6mg/kg(靜滴＞1h)，q12h，共6周。----AVERY’SDISEASESOFTHENEWBORN（NinthEdition）----Neonatology:Management,Procedures,On-Callproblems,Disease,andDrugs（SixthEdition第三十頁，共四十頁，2022年，8月28日纈更昔洛韋學名：(S)-2-氨基-3-甲基丁酸(R,S)-2-[(2-氨基-6-氧代-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]-3-羥基丙酯纈更昔洛韋是鳥嘌呤類似物類抗病毒藥物，為更昔洛韋的L-纈氨酰酯。是更昔洛韋的前藥，口服后被胃腸道和肝酯酶迅速轉化為更昔洛韋。第三十一頁，共四十頁，2022年，8月28日纈更昔洛韋藥動學口服生物利用度約為60%，脂肪類食物能顯著提高生物利用度和血漿、組織藥物濃度。藥物達峰時間為2小時以更昔洛韋的形式通過尿消除，半衰期為4h。第三十二頁，共四十頁，2022年，8月28日劑量：16mg/kg/d，1天2次。

療程6weeks—6monthsCASG(CollaborativeAntiviralStudyGroup)初步研究提示：其安全性、耐受度及遠期療效與更昔洛韋相似。第三十三頁，共四十頁，2022年，8月28日膦甲酸第三十四頁，共四十頁，2022年，8月28日西多福韋中文名:[1-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1-基)-3-羥基丙烷-2-基]氧甲基膦酸

適應癥：AIDS病人的CMV視網膜炎（巨細胞病毒性視網膜炎）具有廣譜抗DNA病毒活性的無環(huán)膦酸胞苷，它通過競爭性抑制病毒DNA聚合酶而阻止病毒DNA的合成不良反應包括蛋白尿、血清肌酸酐升高、中性白細胞減少、發(fā)熱和酸中毒第三十五頁，共四十頁，2022年，8月28日第三十六頁，共四十頁，2022年，8月28日效果更昔洛韋治療：治療組聽力損失發(fā)生率6個月為0%，12個月為21%；對照組聽力損失發(fā)生率6個月為41%，12個月為68%.第三十七頁，共四十頁，2022年，8月28日In1994,Group1wastreatedwithGCV5mg/kgtwicedailyfortwoweeks.Group2