兒童侵襲性肺部真菌感染診治

兒童侵襲性肺部真菌感染診治1第一頁，共五十六頁，2022年，8月28日侵襲性肺部真菌感染定義

肺部是侵襲性真菌感染最常見的部位，

侵襲性肺部真菌感染（InvasivePulmonaryFungalInfections,IPFIs）指真菌侵入氣管支氣管及肺組織引起的感染，不包括真菌寄生和過敏引起的肺部病變。2第二頁，共五十六頁，2022年，8月28日IPFI診斷

宿主(高危)因素

組織病理學

微生物學證據(jù)

臨床證據(jù)

分級診斷模式確診臨床診斷擬診診斷依據(jù)

三個級別

3第三頁，共五十六頁，2022年，8月28日侵襲性肺部真菌感染診斷—

宿主因素宿主因素侵入性操作原發(fā)性免疫缺陷病：聯(lián)合免疫缺陷病、慢性肉芽腫病繼發(fā)性免疫功能低下基礎疾病

環(huán)境危險因素4第四頁，共五十六頁，2022年，8月28日宿主因素－原發(fā)性免疫功能缺陷病

各類原發(fā)性免疫功能缺陷病，尤其是聯(lián)合免疫缺陷病、細胞免疫缺陷病、慢性肉芽腫病.

慢性肉芽腫病的診斷線索:卡介苗接種處化膿或接種腋窩鈣化,肛周膿腫,淋巴結或皮膚化膿,肺部感染

5第五頁，共五十六頁，2022年，8月28日宿主因素

早產(chǎn)

3個月以下小嬰兒念珠菌感染6第六頁，共五十六頁，2022年，8月28日宿主因素－繼發(fā)性免疫功能低下

外周血中性粒細胞減少、長期應用廣譜抗生素激素以及其它免疫抑制劑、艾滋病存在移植物抗宿主病的癥狀和體征、麻疹病毒等病毒感染后7第七頁，共五十六頁，2022年，8月28日宿主因素－侵入性操作

留置血管內(nèi)導管、尿管、氣管插管或氣管切開、腹膜透析和血液凈化治療等，機械通氣，全胃腸外營養(yǎng)8第八頁，共五十六頁，2022年，8月28日宿主因素－原發(fā)-環(huán)境因素

免疫功能正常個體，由于吸入大量真菌孢子超過機體抵抗力而發(fā)病，多見于肺隱球菌病，其次是侵襲性肺曲霉菌病

9第九頁，共五十六頁，2022年，8月28日診斷依據(jù)－臨床依據(jù)1、發(fā)熱、咳嗽和肺部體征經(jīng)抗生素治療無好轉或出現(xiàn)新的發(fā)熱、咳嗽和肺部體征

2、影像學提示肺部病變經(jīng)抗生素治療無好轉或肺部出現(xiàn)新的非原發(fā)病的浸潤影10第十頁，共五十六頁，2022年，8月28日提示侵襲性肺曲霉病的影像學征象

早期出現(xiàn)胸膜下密度增高的結節(jié)實變影和（或）楔形實變影、團塊狀陰影，病灶周圍可有暈輪征(halosign)；

數(shù)天后肺實變區(qū)液化、壞死，出現(xiàn)空腔陰影或新月形空氣征(air-crescentsign)。11第十一頁，共五十六頁，2022年，8月28日

曲霉也可引起侵襲性支氣管感染

肺部感染可通過血流引起全身播散,如肝脾、腦、腎12第十二頁，共五十六頁，2022年，8月28日提示肺隱球菌病的影像學征象

免疫功能低下兒童，多見斑片狀或大片狀實變，單側或多側，與其他病原體肺炎難以區(qū)別；

免疫功能正常的兒童，多見結節(jié)狀陰影，單發(fā)或多發(fā)，常位于胸膜下，大小不一；彌漫性類似粟粒陰影或間質(zhì)病變見于全身播散。

氣管支氣管旁淋巴結腫大者等較少見。

13第十三頁，共五十六頁，2022年，8月28日提示肺念珠菌病的影像學征象

結節(jié)實質(zhì)影和（或）大片狀實變，少有空洞形成。血行感染或由肺發(fā)生播散者，多呈彌漫粟粒狀陰影。

14第十四頁，共五十六頁，2022年，8月28日

念珠菌也可引起侵襲性支氣管感染近來發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性念珠菌增多,細菌或支原體引起的重癥肺炎繼發(fā)肺部感染可通過血流引起全身播散,如肝脾、腎、腦、引起多發(fā)性膿腫15第十五頁，共五十六頁，2022年，8月28日提示肺孢子菌肺炎的影像學

雙肺磨玻璃陰影

16第十六頁，共五十六頁，2022年，8月28日診斷依據(jù)－微生物學證據(jù)

有臨床診斷意義的微生物學檢查

有確診意義的微生物學檢查17第十七頁，共五十六頁，2022年，8月28日有確診意義的微生物學證據(jù)（1）肺組織真菌培養(yǎng)陽性；（2）胸腔積液等無菌部位真菌培養(yǎng)陽性；（3）血液真菌培養(yǎng)陽性(曲霉和除馬尼菲青霉以外的青霉需除外污染)；（4）合格痰液或支氣管肺泡灌洗液發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體；（5）胸腔積液和血液直接鏡檢發(fā)現(xiàn)新生隱球菌。18第十八頁，共五十六頁，2022年，8月28日有臨床診斷意義的微生物學證據(jù)（1）合格痰標本直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，且培養(yǎng)連續(xù)2次以上分離到同種真菌；（2）支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)陽性；（3）合格痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢或培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)新生隱球菌；（4）血液標本曲霉半乳甘露聚糖抗原（GM）檢測連續(xù)2次吸光指數(shù)（I）值>0.8或單次I

值

>1.5；（5）血液標本真菌細胞壁成分1,3-β-D葡聚糖抗原（G試驗）連續(xù)2次陽性；（6）血液或支氣管肺泡灌洗液隱球菌抗原陽性。19第十九頁，共五十六頁，2022年，8月28日G試驗1-3-β-D-Glucan葡聚糖存在于念珠菌、曲霉等的細胞壁中，能特異性激活G因子，從而激活鱟試驗，此過程稱為G試驗?？谘什磕钪榫』蛘婢ㄖ睪試驗結果陰性隱球菌,毛霉菌感染G試驗假陰性20第二十頁，共五十六頁，2022年，8月28日(1→3)-β-D-葡聚糖檢測假陽性沒有真菌感染的患者血液中也會出現(xiàn)β-D-葡聚糖：

-血液透析

-使用血制品（白蛋白、丙球）

-使用含有葡聚糖的紗布臨床上陽性結果出現(xiàn)較晚使用某種抗生素是否會導致假陽性？

21第二十一頁，共五十六頁，2022年，8月28日Gtest特點：在2小時內(nèi)可以得到結果，有利于快速診斷，但費用較貴。假陽性：應用含內(nèi)毒素或葡聚糖的玻璃器皿、血液透析、輸入血漿成分、術中應用明膠海綿、輸入白蛋白或球蛋白等。陽性結果不能確定是哪一種真菌感染，且不能檢測出新型隱球菌及接合菌感染，卡氏肺囊蟲病人結果可能為陽性，曲霉球病人的標本結果不一致。22第二十二頁，共五十六頁，2022年，8月28日GMtest：GM（半乳甘露聚糖）是真菌細胞壁的多糖成分，真菌在組織中生長過程中將GM釋放入血，通過檢測GM抗原從而有助于診斷侵襲性曲霉菌感染?？蓪ρ?、支氣管灌洗液、尿液、腦脊液等標本進行檢測，目前可應用兩種技術，即乳膠顆粒凝聚試驗和ELISA（后者更敏感）。23第二十三頁，共五十六頁，2022年，8月28日影響GM檢測的因素宿主曲霉菌疾病譜高?；颊叩闹委烥M的其它來源GM的循環(huán)動力學抗GM抗體真菌曲霉菌種類？營養(yǎng)情況GM釋放的動力學？策略采樣頻率標本種類陽性定義試驗設計方法Cut-off方法/實驗室內(nèi)差異手工vs自動化24第二十四頁，共五十六頁，2022年，8月28日假陽性常見/肯定技術污染派拉西林/他唑巴坦β-內(nèi)酰胺類？不常見/不肯定飲食交叉反應自身抗體同抗生素使用相關的假陽性可能同新生兒腸道內(nèi)的菌群有交叉反應（Bifidobacteriumbifidum）實體器官移植

25第二十五頁，共五十六頁，2022年，8月28日GM假陽性假陽性：除了侵襲性曲霉病外導致的GM檢測陽性

-食物

-抗生素

-其它真菌假陽性：同其它分子表面的基團的交叉反應

-雙歧桿菌脂多糖

-隱球菌26第二十六頁，共五十六頁，2022年，8月28日GM與β內(nèi)酰胺類抗生素GM與哌拉西林/他唑巴坦、阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林、青霉素V有交叉反應交叉反應方式：>2.0(65.7%)，0.5-1.5(35.7%)，不定(14.3%)

27第二十七頁，共五十六頁，2022年，8月28日雙歧桿菌交叉反應：革蘭氏陽性菌細胞壁上的脂多糖脂多糖含有β-1,5-呋喃半乳糖側鏈母乳喂養(yǎng)、含雙歧桿菌的制劑、肺炎鏈球菌

28第二十八頁，共五十六頁，2022年，8月28日GMtest粘膜炎、細胞毒性化療藥物應用均可能導致假陽性；29第二十九頁，共五十六頁，2022年，8月28日GMtest價值動態(tài)前瞻性監(jiān)測異體造血干細胞移植受體內(nèi)GM抗原血癥。陽性及陰性預測值分別為94.4%和98.8%。發(fā)生侵襲性曲霉菌感染的病人中80%的病例GM抗原血癥陽性要先于影像學表現(xiàn)一周左右。

Useofcirculatinggalactomannanscreeningforearlydiagnosisofinvasiveaspergillosisinallogeneicstemcelltransplantrecipients.JInfectDis2002;186:1297–1306.30第三十頁，共五十六頁，2022年，8月28日隱球菌抗原檢測隱球菌莢膜多糖抗原

采用乳膠凝聚實驗

可測定血液或支氣管肺泡灌洗液、腦脊液31第三十一頁，共五十六頁，2022年，8月28日隱球菌抗原檢測假陽性極少，與類風濕因子交叉假陰性與感染部位有關單獨肺部，陽性率低，約50%

血行播散時如腹腔、腦部病變陽性率高，達到98%以上。32第三十二頁，共五十六頁，2022年，8月28日

診斷依據(jù)-組織病理學

存在真菌感染的病理改變，注意鑒別發(fā)現(xiàn)菌絲或孢子等真菌成分***33第三十三頁，共五十六頁，2022年，8月28日組織病理學證據(jù)

肺組織標本進行組織病理學檢查發(fā)現(xiàn)真菌感染的病理改變以及菌絲或孢子等真菌成分。34第三十四頁，共五十六頁，2022年，8月28日診斷標準

IPFI的分級診斷標準診斷級別

宿主因素a

臨床證據(jù)

微生物學

組織病理

確診＋＋＋＋臨床診斷＋＋＋－

擬診＋＋or＋－a:原發(fā)感染者可無宿主因素

注：①②③35第三十五頁，共五十六頁，2022年，8月28日注：①

兒童侵襲性肺真菌感染可以是原發(fā)性免疫缺陷病的首發(fā)表現(xiàn)，這時可無宿主高危因素，應根據(jù)臨床特征考慮真菌感染的可能，并積極尋找微生物學、組織病理學證據(jù)以及免疫功能檢查

36第三十六頁，共五十六頁，2022年，8月28日注：②

痰標本真菌培養(yǎng)陽性率較低，懷疑真菌感染時，應反復深吸合格標本進行真菌培養(yǎng)，有條件者，盡量進行BALF真菌培養(yǎng)37第三十七頁，共五十六頁，2022年，8月28日注：③

念珠菌和曲霉可引起侵襲性支氣管真菌感染，影像學主要表現(xiàn)為中央支氣管和細支氣管炎征象，如肺紋理增多，小葉中心性結節(jié)，樹芽征，細支氣管壁增厚、小斑片陰影38第三十八頁，共五十六頁，2022年，8月28日二IPFI的治療

1.預防治療和目標預防2.擬診治療（經(jīng)驗治療）

3.臨床診斷和確診治療39第三十九頁，共五十六頁，2022年，8月28日IPFIs的治療1．一般預防：包括醫(yī)院感染控制技術措施和抗真菌藥物預防。目前兒科公認的抗真菌藥物預防適應證為：粒細胞減少的血液系統(tǒng)患兒、造血干細胞移植以及慢性肉芽腫患兒。2．靶向預防：在高危患者預防某種特定的真菌感染，如在血液腫瘤和艾滋病患者應用甲氧芐啶-磺胺甲噁唑（TMP-SMZ）預防肺孢子菌肺炎。40第四十頁，共五十六頁，2022年，8月28日IPFIs的治療3．擬診治療：高危真菌感染患兒，臨床和影像學表現(xiàn)提示真菌感染（擬診）時，在積極尋找病因同時，應開始經(jīng)驗性抗真菌治療。常用藥物為氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑以及卡泊芬凈。4.臨床診斷治療：即先發(fā)治療，患兒符合臨床診斷，其抗真菌治療已有較強的選擇性用藥指征。5．確診治療：即靶向治療，針對確診患兒，應依據(jù)真菌種類、藥敏結果、病情輕重以及患兒的耐受性選擇用藥。41第四十一頁，共五十六頁，2022年，8月28日肺念珠菌病的治療

病情較輕者或對氟康唑敏感者，首選氟康唑。

對耐氟康唑者或病情較重者（合并播散、繼發(fā)肺部念珠菌病、血流動力學改變等），應用兩性霉素B(除外季也蒙念珠菌和葡萄牙念珠菌)，可聯(lián)合5-氟胞嘧啶(5-FC)、或應用卡泊芬凈、伏立康唑、伊曲康唑。

對于克柔和光滑念珠菌感染，如無藥物敏感試驗的條件，原則上首選卡泊芬凈、伏立康唑、兩性霉素B、伊曲康唑。42第四十二頁，共五十六頁，2022年，8月28日侵襲性肺曲霉病的治療

可選擇伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬凈、兩性霉素B，病情重者可聯(lián)合兩種抗真菌藥物治療。氟康唑對肺曲霉感染無效。兩性霉素B是治療侵襲性肺曲霉病的傳統(tǒng)藥物。目前認為病情較重者，可首選伏立康唑。卡泊芬凈適用于患者不能耐受其他藥物或其他藥物無效時的治療。43第四十三頁，共五十六頁，2022年，8月28日

肺隱球菌病的治療

對于輕度感染或無免疫功能缺陷的患者首選氟康唑。

重癥患者或合并腦膜炎、腹腔隱球菌病等或兒童存在免疫功能缺陷，可應用兩性霉素B，并聯(lián)合5-FC，待病情好轉后改用氟康唑維持治療。44第四十四頁，共五十六頁，2022年，8月28日

肺接合菌病的治療

目前惟一有效的治療是兩性霉素B,或聯(lián)合5-FC使用。45第四十五頁，共五十六頁，2022年，8月28日

肺孢子菌肺炎的治療

TMP-SMZ是首選藥物,療程2～3周?？ú捶覂魧Ψ捂咦泳窝子幸欢ǒ熜?，可用于TMP-SMZ耐藥或重癥患者。46第四十六頁，共五十六頁，2022年，8月28日肺組織胞漿菌病

病情較輕者，可選用氟康唑、伊曲康唑等治療。重癥患者首選兩性霉素B，有效后改用伊曲康唑維持治療。也可用兩性霉素B全程治療。47第四十七頁，共五十六頁，2022年，8月28日不明病原治療二性霉粟伏立康唑卡泊芬靜48第四十八頁，共五十六頁，2022年，8月28日三附件1.兒科應用抗真菌藥物的劑量問題2.治療患兒的用藥終點49第四十九頁，共五十六頁，2022年，8月28日兒科應用抗真菌藥物的劑量問題

氟康唑新的抗真菌藥物，多數(shù)的說明書沒有明確規(guī)范兒科的用藥劑量，有的還明確指出“尚無用于兒童的資料，除非用藥益處大于潛在危險時，不得用于兒童”。以下所列部分藥物的劑量，是兒科臨床醫(yī)生為挽救患兒生命，在家屬簽署知情同意書后，經(jīng)臨床實踐探索的經(jīng)驗劑量50第五十頁，共五十六頁，2022年，8月28日氟康唑1.適應癥：隱球菌和念珠菌屬（對光滑念珠菌為剤量依賴敏感，對克柔念珠菌無活性），對曲菌感染無效。2.本品在16歲以下少年兒童體內(nèi)的血漿半衰期與成人不同，其他藥代動力學參數(shù)與成人相似，故對不同年齡兒童推薦劑量如下：

①>4周的患兒：粘膜真菌感染：3mg/kg.d，每日給藥一次；深部系統(tǒng)真菌感染：6mg/kg.d，每日給藥一次；嚴重威脅