促智力藥治療老年性癡呆

促智力藥治療老年性癡呆第一頁，共二十九頁，2022年，8月28日促智力藥又稱認(rèn)知增強(qiáng)劑，是一類改善記憶障礙，智能損害，促進(jìn)認(rèn)知功能恢復(fù)的藥物。特點(diǎn)：以對癥為主，作用機(jī)制不確切，作用靶位不專一，療效有限。包括以下10類：第二頁，共二十九頁，2022年，8月28日膽堿酯酶抑制劑抗氧化劑促腦代謝及腦循環(huán)藥谷氨酸受體拮抗劑雌激素抗B-淀粉樣蛋白藥神經(jīng)營養(yǎng)因子降脂藥非甾體抗炎藥鈣拮抗劑第三頁，共二十九頁，2022年，8月28日一膽堿酯酶抑制劑作用機(jī)制：AD的膽堿能假說認(rèn)為，AD的認(rèn)知障礙與中樞的膽堿能缺陷相關(guān)。根據(jù)是：1.AD皮層和海馬膽堿能神經(jīng)元減少。2.AD腦的膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（ChAT）活性減少。3.膽堿能缺陷與認(rèn)知損害密切相關(guān)，破壞基底前腦復(fù)合體的膽堿能神經(jīng)元的胞體，可引起動物學(xué)習(xí)，記憶能力下降，膽堿能神經(jīng)元的破壞程度與學(xué)習(xí)記憶的程度密切相關(guān)。4.AChEI能改善AD病人的癥狀。第四頁，共二十九頁，2022年，8月28日AChEI的藥物1.他克林1993年FDA批準(zhǔn)第一個上市的AChEI，用于治療AD。有效率百分之30-40。１０ｍｇ，ｑｉｄ，持續(xù)６ｗ后增至２０ｍｇ，ｑｉｄ．副作用有膽堿能作用，胃腸道反應(yīng)，特別是常見而嚴(yán)重的肝臟毒性反應(yīng)，致該藥基本淘汰。第五頁，共二十九頁，2022年，8月28日AChEI的藥物２.多奈哌齊１９９６年１１月ＦＤＡ批準(zhǔn)上市的第二個AChEI。改善認(rèn)知功能方面有肯定效果，遠(yuǎn)期效果不理想。５ｍｇ，ｑｎ．藥物依從性好，不良反應(yīng)小。第六頁，共二十九頁，2022年，8月28日AChEI的藥物３.利斯的明１.５ｍｇｂｉｄ，２ｗ后遞增至３－６ｍｇｂｉｄ．副作用小，過量可用阿托品。第七頁，共二十九頁，2022年，8月28日AChEI的藥物４加蘭他敏療效與他克林相似，沒有肝臟毒性。２０-４０ｍｇ每天，分次服用，６-８ｗ顯效。癲癇，哮喘，心絞痛，心動過緩病人慎用。第八頁，共二十九頁，2022年，8月28日AChEI的藥物５石杉堿甲我國研制，從石杉科植物千層塔中提取的一種生物堿，１９９６年上市，療效弱于多奈哌齊，強(qiáng)于他克林.片劑５０ｕｇ/片，常用１００-２００ｕｇ，ｂｉｄ．癲癇。腎功能不全，機(jī)械性腸梗阻，尿路阻塞，心絞痛，心動過緩，哮喘等病人禁用。第九頁，共二十九頁，2022年，8月28日二抗氧化劑１ＶｉｔＥ流行病學(xué)顯示，高劑量ＶｉｔＥ與ＡＤ的低發(fā)生率顯著相關(guān)，抗氧化劑能延緩ＡＤ的發(fā)展。１００ｍｇ，ｂｉｄ或ｔｉｄ．矛盾為一般劑量效果不好或無效，大劑量副作用太大，包括惡心，嘔吐，口角炎，視物模糊，性腺功能障礙，低血糖，長期大劑量還可引起血栓性靜脈炎，肺栓塞，下肢水腫等。第十頁，共二十九頁，2022年，8月28日二抗氧化劑２銀杏葉提取物（金納多，天保寧，達(dá)納康，舒血寧）有抗氧化和擬膽堿作用，可改善認(rèn)知功能，副作用小而少見，口服４０-８０ｍｇｔｉｄ．或者５-１０ｍｌ稀釋后ｉｖｇｔｔ．Ｑｄ或ｂｉｄ．第十一頁，共二十九頁，2022年，8月28日二抗氧化劑３司來吉蘭本品為ＭＡＯ－Ｂ抑制劑，具有神經(jīng)元保護(hù)作用，亦可增加兒茶酚胺水平，增強(qiáng)記憶功能。特點(diǎn)適用于不宜應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑的病人。副作用主要是體位性低血壓，嚴(yán)重者不能耐受。５ｍｇ/片，５ｍｇ，ｂｉｄ，早，午。第十二頁，共二十九頁，2022年，8月28日三促腦代謝及腦循環(huán)藥１吡拉西坦。（分子式:C6H10N2O2）是ＧＡＢＡ的衍生物，直接作用于大腦皮質(zhì)，具有激活，保護(hù)和修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞的功能。通過激活腺苷酸激酶，促使腦內(nèi)ＡＤＰ轉(zhuǎn)化為ＡＴＰ。增加大腦對氨基酸，蛋白質(zhì)，葡萄糖的吸收和利用，促進(jìn)腦細(xì)胞代謝，改善腦功能。０.８-１.６ｔｉｄ或８.０ｉｖｇｔｔｑｄ副作用小，但錐體外系疾病，亨廷頓病禁用。第十三頁，共二十九頁，2022年，8月28日

三促腦代謝及腦循環(huán)藥茴拉西坦（分子式:C12H13NO3）本品可以激活丘腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的膽堿能通路，增加ＡＣｈ釋放。ＡＣｈ是通過膽堿受體興奮中樞運(yùn)動神經(jīng)元的興奮介質(zhì)，與學(xué)習(xí)記憶有關(guān)。并能刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)中谷氨酸受體而產(chǎn)生促智作用。０.２ｔｉｄ，治療劑量０.６-１.５/ｄ第十四頁，共二十九頁，2022年，8月28日三促腦代謝及腦循環(huán)藥二氫麥角堿作用機(jī)制：１.增加ＡＣｈ合成，增加膽堿能受體數(shù)量，可改善記憶。２.抑制ATP酶和腺苷酸環(huán)化酶的活性，從而增加神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)ATP水平，使神經(jīng)細(xì)胞能量增加。3本品為a受體阻滯劑，同時作用于中樞DA和5HT受體，緩解血管痙攣，改善腦的微循環(huán)，增加腦血流量和對氧的利用，改善腦細(xì)胞代謝功能。3-6mg/d,po,副作用輕微，但應(yīng)避免與吩噻嗪類，利尿劑和降壓藥合用。急慢性精神病，低血壓，心臟器質(zhì)性損害，嚴(yán)重心動過緩，腎功能不全禁用。第十五頁，共二十九頁，2022年，8月28日三促腦代謝及腦循環(huán)藥阿米三嗪/蘿巴新（都可喜）阿米三嗪作用于勁動脈體化學(xué)感受器，興奮呼吸，增加氣體交換，增加動脈血氧分壓和血氧飽和度；蘿巴新可增加腦細(xì)胞線粒體對氧的利用，并增強(qiáng)阿米三嗪的作用強(qiáng)度和作用時間；共同使腦組織供氧和氧利用增強(qiáng)，促進(jìn)代謝，達(dá)到改善腦代謝和微循環(huán)的作用。片劑每片含阿米三嗪30mg和蘿巴新10mg,每次一片，一天兩次，副作用少。忌與MAO合用。孕乳期慎用。第十六頁，共二十九頁，2022年，8月28日三促腦代謝及腦循環(huán)藥吡硫醇（腦復(fù)新）VitB6的類似物，能促進(jìn)腦內(nèi)新陳代謝，增加腦血流量，改善腦功能。用于腦動脈硬化，AD。0.2tid副作用少，偶有惡心，皮疹。第十七頁，共二十九頁，2022年，8月28日三促腦代謝及腦循環(huán)藥環(huán)扁桃酯對照研究表明，本品能提高AD病人的注意力，改善情緒。0.3-0.9/d,tid或qid.維持量。副作用可有顏面潮紅，皮膚灼熱感，頭痛和胃腸反應(yīng)。第十八頁，共二十九頁，2022年，8月28日三促腦代謝及腦循環(huán)藥萘呋胺能增加腦細(xì)胞ATP合成，增加腦細(xì)胞葡萄糖利用，有報道能增進(jìn)記憶，提高智力測驗評分。100mgpotid可有失眠，胃不適反應(yīng)。第十九頁，共二十九頁，2022年，8月28日三促腦代謝及腦循環(huán)藥腦蛋白水解物（腦活素）當(dāng)中具有活性的多肽能透過血腦屏障進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，改善腦能量代謝，并影響突觸的可塑性及傳遞。2-5mlimqd或10-30ml稀釋于250ml液體中靜脈緩慢滴注。偶有過敏反應(yīng)癲癇發(fā)作，腎功能不全，孕婦禁用。第二十頁，共二十九頁，2022年，8月28日四谷氨酸受體拮抗劑理論依據(jù)：谷氨酸能神經(jīng)功能異常假說-神經(jīng)元受到谷氨酸異常強(qiáng)烈的作用，引起大量的鈣離子內(nèi)流，產(chǎn)生活性氧物質(zhì)，可能會導(dǎo)致神經(jīng)元變性壞死。這種由氨基酸興奮引起的毒性稱為興奮性神經(jīng)毒性。谷氨酸受體過多的激活也會引起神經(jīng)元的變性和壞死。第二十一頁，共二十九頁，2022年，8月28日四谷氨酸受體拮抗劑美金剛（二甲金剛胺）德國產(chǎn)，已在歐洲批準(zhǔn)用于治療中，重度AD.本品對谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)具有雙重調(diào)節(jié)作用：1.谷氨酸釋放異常減少時，美金剛對相關(guān)谷氨酸能受體產(chǎn)生促進(jìn)作用，從而保證正常的谷氨酸能神經(jīng)傳導(dǎo)，促使學(xué)習(xí)和記憶功能的恢復(fù)。2.在突觸前谷氨酸釋放病理性增加，如腦缺血時，美金剛通過突觸后膜阻斷谷氨酸調(diào)節(jié)的離子通道（NMDA通道）抑制谷氨酸的作用，從而減少谷氨酸的興奮性毒性作用。第二十二頁，共二十九頁，2022年，8月28日四谷氨酸受體拮抗劑劑量和用法：起始劑量5mg/d,第2周加至10mg/d,第3周15mg/d,第4周20mg/d.療程4個月。下午宜在4點(diǎn)前服藥，以減少失眠。不宜與抗膽堿藥伍用。毒副作用不明顯，偶有興奮，激越，失眠，不安，運(yùn)動增多。第二十三頁，共二十九頁，2022年，8月28日五雌激素理論依據(jù)：1.流行病學(xué)調(diào)查表明，絕經(jīng)后婦女AD發(fā)病率比同齡組男性高1.5-3倍。2.據(jù)報道，雌激素能促進(jìn)膽堿能神經(jīng)元生長和生存，減少腦內(nèi)淀粉樣沉積。3.腦內(nèi)存在有雌激素受體表達(dá)的特定神經(jīng)元，其分布與AD病人腦內(nèi)病理改變區(qū)一致。4.AD女性病人雌激素水平較健康同齡婦女低。但療效和毒副作用的原因，雌激素對老年性癡呆的治療價值尚待研究。第二十四頁，共二十九頁，2022年，8月28日六抗Ｂ-淀粉樣蛋白藥理論依據(jù)：ＡＤ病理學(xué)特征是腦內(nèi)存在老年斑，神經(jīng)纖維纏結(jié)及選擇性神經(jīng)元死亡。老年斑的核心成分就是Ｂ-淀粉樣蛋白。是Ｂ-淀粉樣前體蛋白（ＡＰＰ）代謝異常導(dǎo)致Ｂ-淀粉樣蛋白沉積在神經(jīng)細(xì)胞外形成老年斑，造成神經(jīng)元損傷。使用能抑制與Ｂ-淀粉樣蛋白形成有關(guān)的蛋白酶，恢復(fù)神經(jīng)元對ＡＰＰ代謝的正常調(diào)節(jié)，阻止Ｂ-淀粉樣蛋白形成，可能達(dá)到治療目的。第二十五頁，共二十九頁，2022年，8月28日六抗Ｂ-淀粉樣蛋白藥目前已知有２種抗Ｂ折疊多肽，一種含１１個氨基酸，離體實驗中能抑制淀粉樣肽形成：另一種含５個氨基酸，對已形成的Ｂ-淀粉樣蛋白有更強(qiáng)的抑制和滅活作用。新近研制成功的Ｂ-淀粉樣蛋白“疫苗”，臨床試驗受挫已停止。第二十六頁，共二十九頁，2022年，8月28日七神經(jīng)營養(yǎng)因子是一組調(diào)控神經(jīng)元細(xì)胞生存和分化的分泌蛋白。已知的有：神經(jīng)生長因子（ＮＧＦ），腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（ＢＤＮＦ），神經(jīng)營養(yǎng)素３（ＮＴ－３），神經(jīng)營養(yǎng)素４/５（ＮＴ４/５）．大量動物實驗表明，ＮＧＦ能降低膽堿能神經(jīng)元變性的比率。但ＮＧＦ不能透過血腦屏障?，F(xiàn)已有藥進(jìn)入臨床試驗。第二十七頁，共二十九頁，2022年，8月28日八降脂藥流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在長期應(yīng)用他汀類降脂藥的病人中，AD發(fā)生率較少。推測：載脂蛋白E-4等位基因的存在增加AD發(fā)生的幾率，提示AD的發(fā)生與血中膽固醇水平增加有關(guān)。實驗室研究發(fā)現(xiàn)，降低膽固醇水平可使B-和Y-分泌酶的活性下降，a-分泌酶活性增加，從而減少Ｂ-淀粉樣蛋白的沉積。第二十八頁，共二十九頁，2022年，8月28日九非甾體抗炎藥流行病學(xué)調(diào)查顯示，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人中患AD的特別少