兒童免疫缺陷病蘇州優(yōu)秀課件

兒童免疫缺陷病蘇州第一頁，共六十三頁，2022年，8月28日提綱概述分類癥狀體征實驗室檢查治療幾種常見免疫缺陷病預警癥狀第二頁，共六十三頁，2022年，8月28日概述一組由不同基因缺陷導致免疫系統(tǒng)功能損害的疾病遺傳因素基因突變(mutation)缺失（deletion）累及天然性或獲得性免疫應答ATAGGCTATCGGCTATAGGCTAT

GGCT第三頁，共六十三頁，2022年，8月28日分類2009年6月免疫學會國際聯(lián)合會的原發(fā)性免疫缺陷專家委員會將該類疾病分為8類T細胞和B細胞聯(lián)合免疫缺陷

抗體為主的缺陷

其他已明確的免疫缺陷綜合征

免疫失調(diào)性疾病

吞噬細胞數(shù)量、功能，或數(shù)量加功能的先天性缺陷

天然免疫缺陷

自身炎癥性疾病

補體缺陷NotarangeloLD,etal.Primaryimmunodeficiencies:2009update.JAllergyClinImmunol2009,124:1161-78.第四頁，共六十三頁，2022年，8月28日50%18%2%抗體補體吞噬細胞、中性粒細胞細胞免疫10%聯(lián)合免疫缺陷20%第五頁，共六十三頁，2022年，8月28日第六頁，共六十三頁，2022年，8月28日癥狀反復感染感染起病發(fā)生的年齡40％于1歲以內(nèi)，1～5歲占40％，6～16歲占15％，僅5％發(fā)病于成人成人期發(fā)病者多為普通變異型免疫缺陷病T細胞缺陷和聯(lián)合免疫缺陷病發(fā)病于出生后不久以抗體缺陷為主者，因存在母體抗體，在生后6～12個月才發(fā)生感染第七頁，共六十三頁，2022年，8月28日免疫球蛋白發(fā)育第八頁，共六十三頁，2022年，8月28日感染的部位以呼吸道最常見；其次為胃腸道，如慢性腸炎。皮膚感染可為膿癤、膿腫或肉芽腫。也可為全身性感染，癥狀不典型，白細胞不高，不發(fā)熱，肺啰音不多，胸片肺部陰影不明顯抗體缺陷易發(fā)生化膿性感染。T細胞缺陷易發(fā)生病毒、結(jié)核桿菌和沙門菌屬等細胞內(nèi)病原體感染，也易于發(fā)生真菌和原蟲感染補體成分缺陷好發(fā)生奈瑟菌屬感染中性粒細胞功能缺陷時的病原體常為金黃色葡萄球菌發(fā)生感染的病原體的毒力可能并不很強，為弱毒菌株：表皮葡萄球菌、大腸桿菌、副大腸桿菌、白色念珠菌、隱球菌，或巨細胞病毒、EB病毒等常呈機會感染感染的過程：常反復發(fā)作或遷延不愈，治療效果欠佳第九頁，共六十三頁，2022年，8月28日易患腫瘤和自身免疫性疾病尤其是淋巴系統(tǒng)腫瘤發(fā)生率較正常人群高數(shù)10倍乃至100倍以上淋巴瘤最常見，以B細胞淋巴瘤多見（50％），淋巴細胞白血?。?2.6％）、T細胞淋巴瘤和霍奇金病（8.6％），腺癌（9.2％）和其他腫瘤（19.2％）以發(fā)生體液和聯(lián)合免疫缺陷時多見易患自身免疫性疾病溶血性貧血血小板減少性紫癜系統(tǒng)性血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎免疫復合物性腎炎I型糖尿病免疫性甲狀腺功能低下關節(jié)炎多數(shù)有明顯家族史第十頁，共六十三頁，2022年，8月28日體征發(fā)育差、營養(yǎng)不良、智力低下慢性病容貧血貌體液免疫缺陷常伴有淋巴組織發(fā)育不良、扁桃體發(fā)育不良或缺陷，全身淺表淋巴結(jié)難觸及肝、脾腫大常見可見特殊面容皮膚瘢痕、濕疹、紫癜、黃疸、面部蝶形紅斑、毛細血管擴張心臟雜音、腭裂各器官感染體征、發(fā)育遲緩癱瘓、震顫、共濟失調(diào)和肌張力低下等第十一頁，共六十三頁，2022年，8月28日體檢無異常不能排除免疫缺陷尋找:一般外表、體重和總的健康狀況毛發(fā)與結(jié)締組織畸形牙齦炎、齲齒和竇炎扁桃體組織、淋巴結(jié)腫大和脾腫大

關節(jié)炎、共濟失調(diào)和神經(jīng)缺陷第十二頁，共六十三頁，2022年，8月28日疾病特異的皮膚表現(xiàn)濕疹和瘀斑–濕疹血小板減少伴免疫缺陷Wiskott-AldrichSyndrome共濟失調(diào)

–共濟失調(diào)毛細血管擴張綜合征Ataxia-Telangiectasia眼皮膚白化病

–Chediak-Higashi皮肌炎樣皮疹–X連鎖無丙種球蛋白血癥慢性皮炎–高IgE全身性軟疣、廣泛的疣和念珠菌病–T-細胞缺陷第十三頁，共六十三頁，2022年，8月28日血常規(guī)白細胞總數(shù)、中性粒細胞、淋巴細胞和嗜酸性粒細胞計數(shù)（按年齡的數(shù)值）嬰兒≤3,000,兒童與成人<1500/mm3中性粒細胞持續(xù)增高見于白細胞黏附分子缺陷溶血性貧血、血小板減少癥和白細胞減少見于某些B細胞缺陷實驗室檢查第十四頁，共六十三頁，2022年，8月28日血清免疫球蛋白定量IgG、IgA和IgM是評價體液免疫的第一步快速判斷–總蛋白減去白蛋白≧2提示抗體充足篩選階段不需要申請檢查IgG亞類僅當嚴重特應性或慢性皮炎時，才申請查IgE第十五頁，共六十三頁，2022年，8月28日不要誤判降低-不同年齡兒童血清免疫球蛋白含量正常值不同第十六頁，共六十三頁，2022年，8月28日抗體的定性評價同種血細胞凝集素–對ABO血型決定素的抗體破傷風、白喉的糖蛋白和肺炎球菌多糖的抗體假如滴度低，予強化，4周后重復滴度測定2歲以下的兒童無法測多糖抗原的抗體第十七頁，共六十三頁，2022年，8月28日T-細胞免疫遲發(fā)型超敏皮膚試驗皮內(nèi)注射抗原：酵母、破傷風和毛癬菌應在48-72小時出現(xiàn)紅和硬結(jié)>5mm嚴重疾病，或糖皮質(zhì)激素能引起反應降低有絲分裂原試驗刀豆素A和植物血球凝集素的體外增殖反應吞噬細胞功能流式細胞術(shù)測黏附抗原(CD11/CD18)–檢查黏附缺陷化學發(fā)光–吞噬細胞殺傷力第十八頁，共六十三頁，2022年，8月28日補體功能CH50–測試經(jīng)典補體通路的功能完整性AH50–測試可變通路的功能完整性異常的CH50的最常見原因是處理標本不適當?shù)谑彭?，共六十三頁?022年，8月28日治療免疫球蛋白替代免疫重建酶替代，腺苷脫氨酶缺陷病人可應用牛腺苷脫氨酶-多聚乙二烯糖結(jié)合物肌肉注射治療，或輸紅細胞基因療法第二十頁，共六十三頁，2022年，8月28日靜脈用免疫球蛋白可用于常見變異型免疫缺陷病、IgG亞類缺陷、無丙種球蛋白血癥、嚴重聯(lián)合免疫缺陷和高IgM綜合征等每月1次，每次200～600mg/kg，持續(xù)終身治療劑量應個體化，以能控制感染為尺度特異性高效價免疫球蛋白如乙型肝炎免疫球蛋白、水痘-帶狀皰疹免疫球蛋白和B組鏈球菌免疫球蛋白等用于防治相應特定的病原體感染第二十一頁，共六十三頁，2022年，8月28日免疫重建骨髓移植同種異體同型合子骨髓移植

供體的骨髓取自同胞兄弟同種異體半合子骨髓移植

常為家庭成員父母或兄弟無關供體配型骨髓干細胞移植：臍血、外周血胸腺組織移植胎肝移植第二十二頁，共六十三頁，2022年，8月28日治療問題及時識別感染和積極治療進行培養(yǎng)，根據(jù)經(jīng)驗治療可能的病原菌對顯著T細胞缺陷的病人，預防性用抗生素（甲氧芐氨嘧啶-磺胺甲基異惡唑）T細胞缺陷的病人不能用活疫苗不宜輸新鮮血制品，以防發(fā)生移植物抗宿主反應只能輸X線照射過的、白細胞減少的和無病毒的血制品經(jīng)常監(jiān)測生長和體重的增長第二十三頁，共六十三頁，2022年，8月28日選擇性IgA缺乏癥患兒應禁忌輸血、血制品及使用免疫球蛋白因血制品中的IgA可誘導患兒產(chǎn)生抗IgA抗體（屬IgG2類）生前母子-胎盤輸血或生后喝牛奶也可產(chǎn)生抗IgA抗體再次輸注含IgA的血制品可發(fā)生過敏性休克如因病情需要而用免疫球蛋白，可用去除IgA的免疫球蛋白第二十四頁，共六十三頁，2022年，8月28日以抗體缺陷為主的免疫缺陷病Bruton’s(X-連鎖)無丙種球蛋白血癥常染色體隱性高IgM綜合征B細胞受體缺陷常見變異型免疫缺陷選擇性IgA缺陷IgG亞類缺陷第二十五頁，共六十三頁，2022年，8月28日X-連鎖無丙種球蛋白血癥IgM、IgG和IgA均明顯下降或缺如外周血B細胞極少或缺如淋巴器官生發(fā)中心缺如T細胞數(shù)量和功能正常Xq12.3～22上的Bruton酪氨酸激酶(Btk)基因缺失或突變Btk基因分析可確診本病第二十六頁，共六十三頁，2022年，8月28日X-連鎖無丙種球蛋白血癥臨床表現(xiàn)輕重不一凡男孩低Ig血癥者，均應進行Btk基因篩查多數(shù)患兒在生后6～12月時發(fā)生反復化膿性感染以呼吸道為主，也有全身性感染有1/3病兒找不到陽性家族史第二十七頁，共六十三頁，2022年，8月28日普通變異型免疫缺陷病全丙種球蛋白過少血癥常伴有淋巴結(jié)腫大和脾腫大，與X連鎖無丙種球蛋白血癥鑒別T和B細胞亞群無明顯異常慢性/反復呼吸道感染和腹瀉，特別是賈第鞭毛蟲感染易患自身免疫病和淋巴系惡性腫瘤2/3的病人與HLAIII區(qū)域連鎖第二十八頁，共六十三頁，2022年，8月28日選擇性IgG亞類和選擇性IgA缺陷慢性/反復上呼吸道感染，尤其是鼻竇炎呼吸道和胃腸道過敏自身免疫病有可能自行緩解第二十九頁，共六十三頁，2022年，8月28日嚴重聯(lián)合免疫缺陷綜合征SevereCombinedImmunodeficiencySyndromes(SCID)X-連鎖SCID(c

缺陷)Jak3激酶缺陷腺苷酸脫氨酶缺陷嘌呤核苷磷酸化酶缺陷Bare淋巴細胞綜合征RAG1和RAG2缺陷第三十頁，共六十三頁，2022年，8月28日嚴重聯(lián)合免疫缺陷綜合征的共同特征生長落后新生兒期起病的感染機會感染慢性或復發(fā)性鵝口瘡慢性皮疹慢性或反復腹瀉不能捫及淋巴結(jié)，無扁桃體，胸部X線檢查胸腺不發(fā)育第三十一頁，共六十三頁，2022年，8月28日嚴重聯(lián)合免疫缺陷綜合征的

共同實驗室特征低γ球蛋白血癥對預防接種缺乏抗體反應缺乏有絲分裂原反應T細胞缺乏或減低經(jīng)常有B細胞的缺乏或減低第三十二頁，共六十三頁，2022年，8月28日嚴重聯(lián)合免疫缺陷綜合征的治療骨髓移植，最好來自組織相容的兄弟姐妹基因療法第三十三頁，共六十三頁，2022年，8月28日X-連鎖嚴重聯(lián)合免疫缺陷病嚴重聯(lián)合免疫缺陷病的最常見類型(40%)T細胞和自然殺傷細胞非常低，B細胞數(shù)目低或正常IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15的共有受體γ鏈（

γc）基因突變所致生后不久即發(fā)生嚴重細菌或病毒感染，多數(shù)病例于嬰兒期死亡第三十四頁，共六十三頁，2022年，8月28日嚴重聯(lián)合免疫缺陷病水痘第三十五頁，共六十三頁，2022年，8月28日其他已明確的免疫缺陷綜合征-胸腺發(fā)育不全（DiGeorge綜合征）

新生兒期發(fā)生不易糾正的低鈣抽搐甲狀旁腺素低下胸部X線檢查胸腺不發(fā)育或發(fā)育少可有大血管（如右主動脈弓）異常、先天性心臟病（房、室間隔缺損）、食管閉鎖、懸雍垂裂、人中短、眼距寬、下頜骨發(fā)育不良、耳位低、智力低下血清IgG、IgA、IgM可正?；驕p少。T淋巴細胞減少或正常，血B細胞數(shù)量正常皮膚遲發(fā)型超敏反應低下第三十六頁，共六十三頁，2022年，8月28日人中短眼距寬下頜骨發(fā)育不良耳位低胸腺發(fā)育不全（DiGeorge綜合征）

第三十七頁，共六十三頁，2022年，8月28日其他已明確的免疫缺陷綜合征-DiGeorge綜合征:心臟異常主動脈弓中斷27%主動脈干25%法洛氏四聯(lián)癥22%第三十八頁，共六十三頁，2022年，8月28日其他已明確的免疫缺陷綜合征-濕疹血小板減少伴免疫缺陷綜合征第三十九頁，共六十三頁，2022年，8月28日濕疹血小板減少伴免疫缺陷綜合征WiskottAldrichSyndrome第四十頁，共六十三頁，2022年，8月28日其他已明確的免疫缺陷綜合征-共濟失調(diào)毛細血管擴張綜合征進行性小腦共濟失調(diào)和毛細血管擴張血清甲胎蛋白增高早期免疫缺陷不明顯，后期約70％病例免疫功能異常反復呼吸道感染血清IgG2、IgG4、IgA和IgE下降或缺如，抗體反應下降細胞數(shù)量和功能均下降DNA對放射線非常敏感，且不易修復，易患惡性腫瘤第四十一頁，共六十三頁，2022年，8月28日共濟失調(diào)毛細血管擴張綜合征第四十二頁，共六十三頁，2022年，8月28日吞噬細胞缺陷慢性肉芽腫病(CGD)白細胞黏附分子缺陷(LADI)Chediak-Higashi綜合征IL-12/IFN通路缺陷慢性或周期性中性粒細胞減少癥第四十三頁，共六十三頁，2022年，8月28日吞噬細胞缺陷-慢性肉芽腫病構(gòu)成NADPH氧化酶的4種蛋白之一的基因突變，導致吞噬細胞不能產(chǎn)生過氧化氫（H2O2）過氧化氫酶陽性菌屬，特別是，葡萄球菌、沙雷菌、曲酶屬等的深部組織（淋巴結(jié)、肝、肺和胃腸道）感染，反復發(fā)生，感染局部形成慢性肉芽腫診斷：四唑氮蘭(NBT)試驗或流式細胞術(shù)第四十四頁，共六十三頁，2022年，8月28日慢性肉芽腫病肺炎鈣化淋巴結(jié)第四十五頁，共六十三頁，2022年，8月28日慢性肉芽腫病治療用抗生素，以雙氯西林(雙氯青霉素)、三代頭孢和利福平較有效，用復方新諾明、伊曲康唑和γ干擾素預防人類白細胞抗原相配的同胞兄弟姊妹的骨髓移植基因療法第四十六頁，共六十三頁，2022年，8月28日慢性肉芽腫病病人皮膚感染粘質(zhì)沙雷氏菌第四十七頁，共六十三頁，2022年，8月28日吞噬細胞缺陷-白細胞黏附分子缺陷I由于缺乏白細胞上的β2整合素亞單位，也稱CD18，導致嚴重組織感染因脈管系統(tǒng)內(nèi)吞噬細胞的截留而不能形成膿液假如沒有骨髓移植，10歲內(nèi)死亡第四十八頁，共六十三頁，2022年，8月28日白細胞黏附分子缺陷I病人的臍炎第四十九頁，共六十三頁，2022年，8月28日白細胞黏附分子缺陷I病人的臍炎第五十頁，共六十三頁，2022年，8月28日吞噬細胞缺陷-白細胞異常色素減退綜合征Chediak-HigashiSyndrome多種細胞中異常的大顆粒導致低色素/部分白化病嚴重免疫缺陷神經(jīng)異常輕度出血傾向缺陷基因：位于1q42-43的CHS1基因,其蛋白產(chǎn)品涉及顆粒轉(zhuǎn)運第五十一頁，共六十三頁，2022年，8月28日均勻分布的較大的黑色素顆粒第五十二頁，共六十三頁，2022年，8月28日第五十三頁，共六十三頁，2022年，8月28日吞噬細胞缺陷-白細胞異常色素減退綜合征Chediak-HigashiSyndrome罕見的常染色體隱性遺傳病父母常為近親結(jié)婚男性多發(fā)，男女之比約為3.7:1致病基因為溶酶體運輸調(diào)節(jié)因子基因異常的蛋白質(zhì)使囊泡轉(zhuǎn)運調(diào)節(jié)異常，細胞內(nèi)生成粗大溶酶體，異常溶酶體不能被轉(zhuǎn)運到正常作用位點第五十四頁，共六十三頁，2022年，8月28日虹膜、脈絡膜、睫狀體上皮色素減低顯著，視網(wǎng)膜上皮幾乎沒有色素沉著。這種眼底的色素缺失導致患者出現(xiàn)畏光、眼球震顫、進行性視野縮小、視力低下等表現(xiàn)。個別患者還會有雙側(cè)上瞼下垂、外展神經(jīng)麻痹、角膜混濁、瞳孔不等大、晶狀體囊下呈點狀混濁等表現(xiàn)患者的皮膚在出生時或出生后不久可表現(xiàn)色素缺乏，呈乳白色，有的描述為石板樣白斑，可有廣泛性皮疹。有些患者皮膚白化程度輕微，與其親屬對比才能判斷其皮膚色淺另一特點為受光照射的暴露部位皮膚呈黑褐色或灰色斑條狀，境界清楚，以面、頸和手背部較為明顯。毛發(fā)干燥，顏色由白色到棕黑色不等，國內(nèi)多報道為淺灰色。大部分患者頭發(fā)有銀白色光澤，強光下和徹底清洗后更明顯第五十五頁，共六十三頁，2022年，8月28日免疫系統(tǒng)缺陷患者白細胞趨化活性下降（約是正常活性的40%）、細胞免疫缺陷、NK細胞和T細胞功能異常，導致機體防御能力下降患者從嬰兒或兒童期開始，長期反復感染，主要累及皮膚和呼吸系統(tǒng)。典型表現(xiàn)有眼周圍蜂窩織炎、中耳炎、肺炎、膿皮病和鼻竇感染等。金黃色葡萄球菌和Ｂ族溶血性鏈球菌是主要的致病菌，抗生素治療效果差加速期及終末期（淋巴瘤樣期）表現(xiàn)，大約85%的患者會進入此期。臨床特征有發(fā)熱、貧血、粒細胞減少、肝脾大、淋巴結(jié)病和黃疸實驗室檢查肝功能異常、細胞免疫降低以及各類白細胞減少癥等第五十六頁，共六十三頁，2022年，8月28日血液系統(tǒng)障礙表現(xiàn)為出血傾向、貧血及各類血細胞減少癥，導致CHS患者有嚴重胃腸道出血、全血細胞減少（尤以粒細胞和血小板減少為主）、溶血性貧血及低丙種球蛋白血癥等。出血傾向是由于血小板功能方面的障礙，使膠原聚集反應障礙，而不是血小板數(shù)量減少或其他原因所致本病目前尚無特殊治療方法，抗生素不能有效地控制感染，提高免疫力、加強支持療法和預防感染有利于患兒長期存活。其預后取決于早期診斷和預防感染。早期異基因造血干細胞移植可有效地改善免疫缺陷及血液系統(tǒng)缺陷，延緩加速期的出現(xiàn)，但不能抑制神經(jīng)系統(tǒng)病變發(fā)展第五十七頁，共六十三頁，2022年，8月28日其臨床過程中可發(fā)展成為噬