免疫學(xué)免疫調(diào)節(jié)

免疫學(xué)免疫調(diào)節(jié)第一頁，共七十二頁，2022年，8月28日

Immuneregulation

Theabilityoftheimmunesystemtosenseandregulateitsownresponses第二頁，共七十二頁，2022年，8月28日機體對抗體濃度變化的感知和對抗體產(chǎn)生的自我調(diào)節(jié)家兔經(jīng)抗原免疫后產(chǎn)生特異性抗體，用血清交換人為降低抗體濃度后，可引起抗體產(chǎn)生量的反饋性升高,并在到達一定強度后逐漸下降。說明機體可感知自身抗體濃度的變化，并自行啟動調(diào)節(jié)機制。

同一抗原以相同劑量免疫藍兔和黃兔45天后側(cè)血清中抗體滴度55天時黃兔與未免疫綠兔作血清交換抗體滴度血清交換黃兔455055606570（免疫后天數(shù)）藍兔第三頁，共七十二頁，2022年，8月28日免疫系統(tǒng)的反饋調(diào)節(jié)和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定

大量入侵并能迅速增殖的病原體激發(fā)機體產(chǎn)生強有力的免疫應(yīng)答。這一應(yīng)答往往導(dǎo)致機體自穩(wěn)狀態(tài)的偏移，因而病原體被清除之后，免疫系統(tǒng)需憑借其感知能力，通過反饋調(diào)節(jié)，恢復(fù)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定

(homeostasis)。第四頁，共七十二頁，2022年，8月28日

免疫調(diào)節(jié)是一個由多因子參與的復(fù)雜的生物學(xué)現(xiàn)象。任何一個調(diào)節(jié)環(huán)節(jié)的失誤，可引起全身或局部免疫應(yīng)答的異常，偏離自穩(wěn)狀態(tài)，導(dǎo)致自身免疫病、過敏、持續(xù)感染和腫瘤等疾病的發(fā)生。

免疫干預(yù)（immuneintervention）是人為地修正或改變正?；虍惓５拿庖邞?yīng)答格局，也包括改變和修正免疫調(diào)節(jié)的進程，用于疾病防治。

SARSpatientHealthysubjectsevereinflammationreactioninlung

SARS-CoV第五頁，共七十二頁，2022年，8月28日一、固有免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)二、抑制性受體介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)三、調(diào)節(jié)性T細胞四、抗獨特型網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)五、免疫效應(yīng)功能的負向調(diào)節(jié)六、最適免疫應(yīng)答格局的群體調(diào)節(jié)第六頁，共七十二頁，2022年，8月28日一、固有免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)

1、TLR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的反饋調(diào)節(jié)

2、細胞因子活性的調(diào)節(jié)

3、補體效應(yīng)的調(diào)節(jié)

4、免疫-內(nèi)分泌-神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用和調(diào)節(jié)第七頁，共七十二頁，2022年，8月28日固有免疫中針對TLR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的負向調(diào)節(jié)ASK1:凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1；IRAK:IL-1受體相關(guān)激酶；MAPK:絲裂原激活蛋白激酶；MyD88:髓樣分化因子88;NF-B:核因子B；PI3K:磷酸肌醇3激酶；PIP2:2磷酸磷脂酰肌醇；PIP3:三磷酸磷脂酰肌醇；PKB:蛋白激酶B;Rac:小G蛋白;SIGIRR:單一IgIL-1R相關(guān)分子;TIRAP:TIR(Toll/IL-1受體)相關(guān)蛋白;TRAF6:TNF受體相關(guān)因子6。促炎癥細胞因子基因轉(zhuǎn)錄TLR4CD14ST2SIGIRRMD2MyD88TIRAPTRAF6SOCS1IRAK1IRAK4NF-BMAPKPKBPI3K

MyD88sIRAK-MRac1PIP2PIP3ASK1miR-146受體銜接蛋白信號分子激酶轉(zhuǎn)錄因子抑制因子微小RNA基因轉(zhuǎn)錄激活抑制第八頁，共七十二頁，2022年，8月28日刺激信號NF-B,MAPKIRAK-M,SOCS-1PI3K抑制信號抑制信號效應(yīng)期特點：維持適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)強度耐受期特點：無反應(yīng)性細胞應(yīng)答強度炎癥反應(yīng)時間固有免疫應(yīng)答中的雙時相負向調(diào)節(jié)抑制信號：PKB及凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1（ASK1）。IRAK-M：IL-1受體相關(guān)激酶M；SOCS-1:I型細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子第九頁，共七十二頁，2022年，8月28日固有免疫中針對TLR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的負向調(diào)節(jié)ASK1:凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1；IRAK:IL-1受體相關(guān)激酶；MAPK:絲裂原激活蛋白激酶；MyD88:髓樣分化因子88;NF-B:核因子B；PI3K:磷酸肌醇3激酶；PIP2:2磷酸磷脂酰肌醇；PIP3:三磷酸磷脂酰肌醇；PKB:蛋白激酶B;Rac:小G蛋白;SIGIRR:單一IgIL-1R相關(guān)分子;TIRAP:TIR(Toll/IL-1受體)相關(guān)蛋白;TRAF6:TNF受體相關(guān)因子6。促炎癥細胞因子基因轉(zhuǎn)錄TLR4CD14ST2SIGIRRMD2MyD88TIRAPTRAF6SOCS1IRAK1IRAK4NF-BMAPKPKBPI3K

MyD88sIRAK-MRac1PIP2PIP3ASK1miR-146受體銜接蛋白信號分子激酶轉(zhuǎn)錄因子抑制因子微小RNA基因轉(zhuǎn)錄激活抑制第十頁，共七十二頁，2022年，8月28日微小RNA（microRNA,miR）對固有免疫應(yīng)答基因表達的調(diào)節(jié)

TAB2,SHIP1IRAK1/2,TRAF-6PDCD4,IL-12p35miR-9miR-155miR-146miR-21miR-147NF-BTLRMpro-inflammationfactorgenes

MicroRNAs(miRNAs)aresmall,single-strandednon-codingRNAs,manyofwhichhavebeenhighlyconservedthroughoutevolution.

Theyfunctionbydirectlybindingthe3’untranslatedregions(UTRs)ofspecifictargetmRNAs,leadingtotherepressionofproteinexpressionandthepromo-tionoftargetmRNAdegradation.第十一頁，共七十二頁，2022年，8月28日C蛋白質(zhì)泛素化降解JakStatCISSOCS1SOCS3JakAJakStatStat胞核DNA細胞因子受體細胞因子SOCS家族部分成員DN端區(qū)SH2結(jié)構(gòu)域SOCS盒胞核B

基因X,Y,ZSOCS基因生物學(xué)效應(yīng)YpStat

其它信號途徑基因轉(zhuǎn)錄Stat細胞因子細胞因子受體磷酸化胞核JakYCISSOCS1SOCS2SOCS3pYSOCS蛋白以負向反饋環(huán)路阻抑細胞因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)Jak:Januskinase;SOCS:suppressorofcytokinesignaling;Y:tyrosine;Stat:Signaltransducerandactivatoroftranscription第十二頁，共七十二頁，2022年，8月28日YSH2結(jié)構(gòu)域YJak(PTK)ppYpYYpYpSH2結(jié)構(gòu)域酪氨酸（tyrosin）STATSTAT二聚體蛋白酪氨酸激酶PTK引起轉(zhuǎn)錄因子STAT激活的機制PTK:proteintyrosinekinase;Jak:JanuskinaseStat:Signaltransducerandactivatoroftranscription;SH2:Src-homologousdomain2

磷酸根第十三頁，共七十二頁，2022年，8月28日

受SOCS調(diào)控的主要因子SOCS

細胞因子克隆刺激因子激素和生長因子PAMPCIS

IL-2,-3EPOGH,催乳素SOCS-1IL-2,-4,-6,-7,-12,-15EPO,TPO,TSLP

GH,催乳素,胰島素,LPS,CpGIFN-/,-,TNF-

leptinSOCS-2IL-6GH,IGF-1SOCS-3IL-2,-4,-6,-9,-11,EPOGH,催乳素,胰島素,

IFN-/,-,LIFleptinSOCS-5IL-4,-6

CIS:細胞因子誘導(dǎo)的SH2結(jié)構(gòu)域攜帶蛋白；EPO:紅細胞生成素；GH:生長激素；IGF-1：胰島素樣生長因子；LIF:白血病抑制因子；TPO:血小板生成素；TSLP:胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素。第十四頁，共七十二頁，2022年，8月28日經(jīng)典途徑替代途徑MBL途徑C1q,C1r,C1sC4,C2C3,B因子D因子MBL,MASP-1MASP-2病原體表面MBL結(jié)合甘露糖抗原抗體復(fù)合物C3轉(zhuǎn)化酶終末成份C5b,C6,C7,C8,C9C3bC4bC4a,C3a,C5a毒性效應(yīng)殺傷靶細胞調(diào)理作用，清除免疫復(fù)合物炎癥反應(yīng)招募吞噬細胞補體激活的三條途徑及其效應(yīng)功能MBL:mannon-bindinglectin（甘露糖結(jié)合凝集素）MASP：MBL-associatedserineprotease（MBL相關(guān)絲氨酸蛋白酶）第十五頁，共七十二頁，2022年，8月28日在補體調(diào)節(jié)因子作用下C3裂介并產(chǎn)生各種相關(guān)分子C3

C3bC3dC3cC3fC3轉(zhuǎn)化酶

I因子I因子+輔助因子C3dgC3aiC3b

C3gC3轉(zhuǎn)化酶C5轉(zhuǎn)化酶第十六頁，共七十二頁，2022年，8月28日

一些主要的補體調(diào)節(jié)因子

調(diào)節(jié)因子分布靶分子作用機制

1CI抑制物(C1INH)血漿蛋白C1r,CIs與靶目標(biāo)結(jié)合使其與C1q解離C4結(jié)合蛋白(C4BP)

血漿蛋白

C4b取代C2b與C4b結(jié)合協(xié)助I因子裂介C4bI因子血漿蛋白C4b,C3b絲氨酸蛋白酶，裂介C3b和C4bH因子

血漿蛋白C3b取代Bb與C3b結(jié)合促進I因子對C4b降解1型補體受體(CR1)Bl,FDC

C4b,C3b協(xié)助I因子,使靶分子降解膜輔蛋白(MCP)Wc,Ep,En

C3b,C4b促進I因子對C3b和C4b的降解衰變加速因子(DAF)Bl,Ep,EnC4b2b取代C2b與C4b結(jié)合，取代Bb與C3b結(jié)合膜裂介抑制物(MIRL)廣泛攻膜復(fù)合物與C9結(jié)合,干擾復(fù)合物形成

Bl:血細胞；Wc:白細胞；Ep:上皮細胞；En:內(nèi)皮細胞；FDC：濾泡樹突狀細胞

第十七頁，共七十二頁，2022年，8月28日Decayacceleratingfactor(衰變加速因子)C4bAg-AbcomplexcytolysisMACC5b6789C2bC1activation

C4a

C4b

C2b

C2aC4b2b3bhDAFC4b

C5aC5C5bC5transferaseC3transferasenoactivityofcomplementpDAFDAFDAFC1C4C2第十八頁，共七十二頁，2022年，8月28日種間補體調(diào)節(jié)蛋白DAF功能失效引發(fā)豬-人異種器官移植超急性排斥人血流流經(jīng)異種(豬)移植器管血管后，血流中預(yù)存的異種天然抗體（XNA）識別表達于豬血管內(nèi)皮細胞表面超急排斥抗原(HAR)后，激發(fā)補體級聯(lián)反應(yīng)。在同種異體移植中，供者血管表面表達的是人補體調(diào)節(jié)蛋白DAF，可以和C2競爭，并與C4b結(jié)合，使C3轉(zhuǎn)化酶(C4b2b)形成受阻，級聯(lián)反應(yīng)終止，補體不對血管內(nèi)皮細胞造成損傷。而異種移植中，表達于豬血管內(nèi)皮細胞表面的異種DAF分子不能與人的C2分子競爭，使DAF作為補體調(diào)節(jié)蛋白的反饋作用無效，攻膜復(fù)合物(MAC)迅速形成，引起血管內(nèi)皮細胞裂介。同時內(nèi)皮細胞釋放細胞因子，使組織因子

(TF)和E選擇素激活，造成血小板大量聚積和血栓形成，引起移植物超急性排斥。血小板中性粒細胞

IL-8,IL-1

TF,E-選擇素

XNA

HAR抗原人補體MACC4b2b3bC4b2bC5b6789C4bC2豬DAF第十九頁，共七十二頁，2022年，8月28日24只豬2241個受精卵hDAF基因人衰變加速因子(hDAF)轉(zhuǎn)基因豬

成功地克服異種移植中的超急排斥

(劍橋大學(xué)

Dr.White實驗室)10個心臟猴易位心臟移植對照豬心臟平均成活20天平均成活55分鐘第二十頁，共七十二頁，2022年，8月28日抗體、細胞因子與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)形成相互調(diào)節(jié)的網(wǎng)絡(luò)

糖皮質(zhì)激素

細胞因子IL-1++––垂體腎上腺ThMACTH激素

激素受體

激素抗體（Id）抗受體抗體(抗Id)免疫系統(tǒng)與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的相互作用第二十一頁，共七十二頁，2022年，8月28日免疫調(diào)節(jié)與免疫干預(yù)第二十二頁，共七十二頁，2022年，8月28日

二、抑制性受體介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)1、免疫細胞激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制性分子和受體2、各種免疫細胞的抑制性受體及其反饋調(diào)節(jié)第二十三頁，共七十二頁，2022年，8月28日ProteinphosphorylationanddephosphorylationcatalyzedbyproteinkinaseandproteinphosphataserespectivelyPTKPTPProteinATP-OH+

ADP+ProteinO

‖-O-P-O-

|O-ProteinO

‖-O-P-O-

|O-Protein-OH++O

‖HO

-O-P-O-

|O-H2O蛋白激酶蛋白磷酸酶

蛋白磷酸化

蛋白脫磷酸化蛋白激酶和蛋白磷酸酶第二十四頁，共七十二頁，2022年，8月28日

免疫細胞激活性受體和抑制性受體及其作用特點

免疫受體酪氨酸激活基序

(immunoreceptortyrosine-basedactivationmotif,

ITAM)

基因轉(zhuǎn)錄

激活

抑制Zap-70,SykSHIP-1,SHP-2ITAMITIMSrcPTKPTKPTP

磷酸化

激活性受體

抑制性受體

磷酸化

脫磷酸化YSH2結(jié)構(gòu)域YJak(PTK)ppYpYYpYpSH2結(jié)構(gòu)域酪氨酸（tyrosin）StatStat二聚體第二十五頁，共七十二頁，2022年，8月28日

蛋白質(zhì)的磷酸化和脫磷酸化分別由功

能相反的蛋白酪氨酸激酶（PTK）和蛋白

酪氨酸磷酸酶（PTP）所促成。

免疫細胞的激活性受體和抑制性受體

分別帶有

ITAM

和

ITIM,各自招募

PTK

和

PTP,啟動或是遏止激活信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。激活性受體

–ITAM–

PTK–活化信號抑制性受體

–ITIM–PTP–

抑制信號第二十六頁，共七十二頁，2022年，8月28日T

淋巴細胞

激活性受體：

*TCR和帶有ITAM

的CD3分子、

、

鏈;

*CD28，胞內(nèi)段帶有ITAM

抑制性受體：

提供負向協(xié)同刺激信號的CTLA-4、

PD-1和BTLA分子,胞內(nèi)段帶有ITIM

第二十七頁，共七十二頁，2022年，8月28日T細胞激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的啟動和主要的信號途徑Fyn/Lck:蛋白酪氨酸激酶Src家族成員；LAT/SLP-76/Gads/Grb-2:銜接蛋白；ZAP-70:鏈相關(guān)蛋白：Itk:蛋白酪氨酸激酶Tec家族成員：PI3K:磷脂酰肌醇3激酶(雙鏈)；Akt:絲氨酸蘇氨酸激酶；PIP2:二磷酸磷脂酰肌醇；PLC:磷脂酶C；IP3:三磷酸肌醇；DAG:二酰甘油；RasGRP:Ras鳥苷酸釋放蛋白；Sos:鳥苷酸置換因子;PKC:蛋白激酶C；CARMA:銜接蛋白；OCT:胞核內(nèi)組成性表達的轉(zhuǎn)錄因子。（注：圖中PIP2、DAG、Ras-GDP和Ras-GTP等皆為膜結(jié)合分子，此圖為闡述和理解的方便，畫成游離狀態(tài)）IP3DAGCa2+PKC鈣調(diào)素DAG-RasGRPRas-GDPRas-GTPRafErk,JnkNFATp50p65p50p65NFAT鈣調(diào)磷酸酶MekNFATOCTNF-BAP-1NFATOCTIKKIBNF-BJnkFosJunpSospMHCTCRCD4CD45LckFynpYITAMZAP-70PLCSLP-76GadsGrb-2LATppY505PIP3PIP2ItkPI3KCD28B7Akt

(PKB)泛素化降解鈣調(diào)磷酸酶途徑MAP激酶途徑NF-B途徑IL2PIP2細胞骨架重排YMNM

免疫突觸

MAP激酶CARMA第二十八頁，共七十二頁，2022年，8月28日24

hB7CD28AgTCRB7CTLA-4激活信號I

T

I

MI

TAM抑制信號T細胞CTLA-4對T細胞激活的反饋調(diào)節(jié)第二十九頁，共七十二頁，2022年，8月28日通過兩種結(jié)構(gòu)相似但功能相反的協(xié)同信號受體CD28和CTLA4調(diào)節(jié)T細胞的激活CTLA4CD28Antigen-presentingcell

TcellUp-regulation

down-regulation

抗CD28抗CTLA4

B7

抗體抗體Fab段

CTLA4-Ig第三十頁，共七十二頁，2022年，8月28日

用封閉性單抗作用于抑制性受體CTLA-4增強機體抗腫瘤免疫力第三十一頁，共七十二頁，2022年，8月28日

B

淋巴細胞

激活性受體：BCR(mIgM)和帶有

ITAM

的

Ig/Ig

抑制性受體：FcRII-B(II型

IgG

Fc受體),分子胞內(nèi)段帶

有

ITIM

第三十二頁，共七十二頁，2022年，8月28日B細胞激活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑及參與的各種成份(BLNK:Bcelllinkerprotein)C3dg(CR2)第三十三頁，共七十二頁，2022年，8月28日B細胞抑制性受體FcRII-B的激活狀態(tài)調(diào)控抗體的產(chǎn)生BCR(mIgM)抗BCR抗體

(Ab2)FcRII-BITIMB細胞激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻

FcFc同一抗原相同劑量免疫藍兔和黃兔45天后側(cè)血清中抗體滴度55天時黃兔與未免疫綠兔作血清交換抗體滴度血清交換黃兔455055606570（免疫后天數(shù)）藍兔第三十四頁，共七十二頁，2022年，8月28日NK細胞

NK細胞的激活性和抑制性受體或其

所結(jié)合的DAP12分子，胞內(nèi)段分別帶有ITAM

和ITIM。其中的抑制性受體通過制

約激活性受體的功能，直接決定

NK

細胞

的殺傷活性。第三十五頁，共七十二頁，2022年，8月28日NK’scytotoxicactivitydependsontheactivationofthesignalinginitiatedbytheligationofinhibitoryreceptorwithitsligandsallo-celltumorcellnormalcellvirus-Infectedcell

NK

NK

NK

NK++++–kill

kill

killnotkillactivationreceptorinhibitoryreceptor第三十六頁，共七十二頁，2022年，8月28日人NK細胞主要的抑制性受體和激活性受體殺傷細胞免疫球蛋白樣受體殺傷細胞凝集素樣受體KIRKLR人NK細胞的抑制性受體和激活性受體第三十七頁，共七十二頁，2022年，8月28日人NK細胞的抑制性受體和激活性受體KIR:殺傷細胞免疫球蛋白樣受體；

ILT:殺傷細胞免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄體受體；NCR:自然細胞毒受體；

UL18:

人巨細胞病毒糖蛋白（一種HLAI類分子同源物）；ULBP:人巨細胞病毒糖蛋白結(jié)合蛋白KLR第三十八頁，共七十二頁，2022年，8月28日免疫調(diào)節(jié)與免疫干預(yù)第三十九頁，共七十二頁，2022年，8月28日三、調(diào)節(jié)性

T

細胞1、自然調(diào)節(jié)T細胞2、適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細胞第四十頁，共七十二頁，2022年，8月28日CD4調(diào)節(jié)性

T細胞的分化及功能特點自然調(diào)節(jié)T細胞（CD25+Foxp3+nTreg）直接分化于胸腺，通過細胞間接觸以CTLA-4等行使抑制功能。適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細胞（CD25+Foxp3+iTreg）在TGF-及IL-2誘導(dǎo)下自nTreg或Foxp3-T細胞產(chǎn)生，借助分泌IL-10和TGF-發(fā)揮抑制作用。另外兩種調(diào)節(jié)T細胞（Tr1和Th3）分化自CD25-Foxp3-T細胞，其中Tr1的產(chǎn)生由多種因素（IL-10,VitD3,imDC）參與誘導(dǎo)，通過分泌IL-10和TGF-發(fā)揮作用。免疫抑制CTLA-4IL-10,TGF-

Foxp3+nTreg

Th3Tr1

Foxp3+iTreg胸腺TGF-TGF-自身肽-MHCII親和力

()自身肽-MHCII親和力()CD25+Foxp3+TCD25－Foxp3－TIL-10,TGF-

起源細胞前體調(diào)控因素Treg亞群效應(yīng)分子功能TGF-IL-10第四十一頁，共七十二頁，2022年，8月28日A

3H-TdR摻入測定T細胞增殖強度

(cpm×103)0204060CD25-CD25+T細胞T細胞1--1110.5

1

0.25

10.1

B組織損傷切除胸腺組織無損傷CD4＋CD25＋T細胞切除胸腺3～5天新生小鼠自身反應(yīng)性T細胞nTreg通過抑制自身反應(yīng)性T細胞對抗自身免疫病的發(fā)生A.

新生小鼠胸腺切除后出現(xiàn)組織特異性自身免疫病，回輸CD4+CD25+T細胞（nTreg），可使癥狀消失，說明胸腺切除丟失了一群對抗自身反應(yīng)性T細胞的天然調(diào)節(jié)性細胞，即CD4+CD25+Foxp3+T細胞。B.CD4+CD25+T細胞對CD3單抗誘導(dǎo)CD25ˉ

T

細胞增殖的抑制作用。第四十二頁，共七十二頁，2022年，8月28日突眼性甲狀腺腫重癥肌無力硬皮病風(fēng)濕熱Reiter’s綜合征系統(tǒng)性紅斑狼瘡類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎胰島素依賴性糖尿病多發(fā)性硬化oligodendrocyte寡突神經(jīng)膠質(zhì)細胞第四十三頁，共七十二頁，2022年，8月28日CD4+CD25+control

MS

CD4+CD25–

control

MS

LossoffunctionalsuppressionbyCD4+CD25+regulatoryTcellsinpatientswithmultiplesclerosis

第四十四頁，共七十二頁，2022年，8月28日CD4+CD45RBlowTr1細胞在自身免疫性結(jié)腸炎發(fā)病中的作用自身反應(yīng)性T細胞CD4+CD45RBhigh在重征癥免疫缺陷?。⊿cid）小鼠中引發(fā)高頻率的結(jié)腸炎。同時加入CD4+CD45RBhigh

抑制性T細胞（Tr1）或加入抗IFN-單抗，疾病完全消失。表明該自身免疫病由分泌IFN-的Th1介導(dǎo)。在無Tr1時加入IL-10可獲得相同的抑制效果，提示Tr1藉助分泌IL-10發(fā)揮抑制作用。但加入IL-4無效，說明Tr1不屬于分泌IL-4的Th2細胞亞群。最后一行實驗Tr1（CD4+CD45RBhigh）來自IL-10基因敲除小鼠，因不能分泌IL-10而無抑制功能，進一步證明Tr1通過IL-10抑制Th1型自身免疫病。圖左上方high和low指CD4+CD45RBhigh和CD4+CD45RBlow。

結(jié)腸炎發(fā)病率（%）0

20

40

60

80

100

CD4+CD45RB

highlow小鼠mAb/IL

＋－Scid－＋＋Scid－＋－Scid抗IFN-

＋－ScidIL-10

＋－ScidIL-4

＋＋IL-10-/-－第四十五頁，共七十二頁，2022年，8月28日調(diào)節(jié)性T細胞發(fā)揮抑制作用的機制A.Treg借助高表達CTLA-4,以及CTLA-4-B7間結(jié)合親和力高于CD28-B7間結(jié)合親和力的特點,竟?fàn)幮越Y(jié)合B7分子，使T細胞得不到協(xié)同刺激信號而不能激活；B.

分泌抑制性細胞因子阻抑T細胞增殖。C.分泌顆粒酶(Gz)和穿孔素(Pf)誘導(dǎo)T細胞凋亡；并借助CD25(IL-2R)大量結(jié)合IL-2，使效應(yīng)T細胞IL-2R缺少配體而發(fā)生細胞因子受體饑餓，引發(fā)的凋亡。D.

通過分泌環(huán)腺苷酸(cAMP)等干擾T細胞代謝。E.Treg表達淋巴細胞激活基因，其產(chǎn)物L(fēng)AG3與MHCII類分子高親合力結(jié)合，抑制DC活性。IL-2cAMPDCTreg效應(yīng)T細胞CTLA-4IL-10,TGF-,IL-35凋亡Gz,PfIL-2RCD25效應(yīng)T細胞BCDMHCIITCRCD28B7ALAG3MHCIIE第四十六頁，共七十二頁，2022年，8月28日第四十七頁，共七十二頁，2022年，8月28日四、抗獨特型網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)1、抗獨特型抗體和獨特型網(wǎng)絡(luò)2、以抗獨特型為核心的兩種主要調(diào)控格局第四十八頁，共七十二頁，2022年，8月28日獨特型網(wǎng)絡(luò)及其調(diào)節(jié)作用獨特型是抗體分子作為抗原時能顯示該抗原分子特點的表位結(jié)構(gòu)

抗體分子(作為抗原時)的：

同

種型

isotype

同種異型

allotype

獨特型

idiotype第四十九頁，共七十二頁，2022年，8月28日免疫球蛋白的同種型(isotype)、同種異型(allotype)和獨特型(idiotype)IsotypeAllotypeIdiotype第五十頁，共七十二頁，2022年，8月28日針對BCR/TCR

的抗獨特型抗體NOYES第五十一頁，共七十二頁，2022年，8月28日TherepertoireforTCRandBCR(Ab)Ab1Ab2AgAb3Ab1Ab2第五十二頁，共七十二頁，2022年，8月28日獨特型網(wǎng)絡(luò)及抗原內(nèi)影象示意圖左側(cè)為完整抗體（Ab1）分子。紫色圈示抗原結(jié)合部位放大圖。針對抗原表位的抗體為第一抗體(Ab1)，其黃色區(qū)域為獨特型(Id)。針對Id可產(chǎn)生兩種抗抗體即Ab2，又稱抗獨特型抗體(Aid)。其中Ab2(綠色)針對Id的支架部分；

Ab2(粉紅色)針對Id中的抗原結(jié)合部位。因而Ab2和抗原表位的結(jié)構(gòu)相似，稱為抗原內(nèi)影像。針對Ab2還可以產(chǎn)生Ab3。圖中只給出識別Ab2的兩種Ab3。此外，還可以有Ab4等。由此形成網(wǎng)絡(luò)。Ag

AgAb1(Id)Ab2(AId)Ab3完整的

Ab1分子抗原表位第五十三頁，共七十二頁，2022年，8月28日利用獨特型網(wǎng)絡(luò)進行免疫干預(yù)的兩種主要途徑A.引入一部分有待清除的Ab1，在體內(nèi)大量誘導(dǎo)Ab2，由Ab2發(fā)揮負向調(diào)節(jié)作用，抑制體內(nèi)原有的Ab1，削弱機體對抗原的特異性應(yīng)答。B.藉助抗原內(nèi)影像Ab2直接制備Ab1/Ab3,增強機體對抗原的特異性應(yīng)答。AgAb2

增強

Ab1

Ab1Ab2BAb3/Ab1Ab1Ab2Ab2

削弱

Ab1

A第五十四頁，共七十二頁，2022年，8月28日利用TCR獨特型網(wǎng)絡(luò)抑制自身反應(yīng)性T細胞為了體內(nèi)清除病理性自身反應(yīng)性T細胞（左下紫紅色），須分離或人工合成相應(yīng)自身抗原，在體外誘導(dǎo)和擴增一群表型與自身反應(yīng)性T細胞協(xié)同的T細胞群，輻照滅活后作為T細胞疫苗輸入體內(nèi)，以獨特型網(wǎng)絡(luò)原理，激發(fā)一群其TCR結(jié)構(gòu)與輸入細胞TCR互補的調(diào)節(jié)性T細胞（蘭色），可在體內(nèi)通過循環(huán)和游走，主動尋找和清除（滅活和抑制）自身反應(yīng)性T細胞，而不傷及無辜（左上）。表明T細胞疫苗對靶細胞的清除顯示抗原特異性。無關(guān)T細胞TCR互補性調(diào)節(jié)T細胞自身反應(yīng)性T細胞自身組織自身抗原特異性

T細胞擴增自身抗原輻照

滅活的

T細胞回輸抑制和殺傷體內(nèi)體外第五十五頁，共七十二頁，2022年，8月28日FrequencychangesoftheautoreactiveTcellsinvivoafterTcellvaccinationinamultiplesclerosispatient

regulatoryTcells

autoreactiveTcells

beforeaftervaccinationfrequenciesof

Tcells第五十六頁，共七十二頁，2022年，8月28日利用獨特型網(wǎng)絡(luò)進行免疫干預(yù)的兩種主要途徑A.引入一部分有待清除的Ab1，在體內(nèi)大量誘導(dǎo)Ab2，由Ab2發(fā)揮負向調(diào)節(jié)作用，抑制體內(nèi)原有的Ab1，削弱機體對抗原的特異性應(yīng)答。B.藉助抗原內(nèi)影像Ab2直接制備Ab1/Ab3,增強機體對抗原的特異性應(yīng)答。AgAb2

增強

Ab1

Ab1Ab2BAb3/Ab1Ab1Ab2Ab2

削弱

Ab1

A第五十七頁，共七十二頁，2022年，8月28日抗原A抗原B抗原CABC抗原A抗原B抗原C

抗原選擇能與之起反應(yīng)的B細胞使之發(fā)生克隆擴增和分化，產(chǎn)生針對該抗原的抗體抗原持續(xù)作用下

TCR（或

BCR）受體庫的偏移（skewing）第五十八頁，共七十二頁，2022年，8月28日第五十九頁，共七十二頁，2022年，8月28日五、效應(yīng)功能的負向調(diào)節(jié)1、激活誘導(dǎo)的細胞死亡對特異性抗原應(yīng)答的反饋調(diào)節(jié)2、受體饑餓引起的細胞凋亡第六十頁，共七十二頁，2022年，8月28日Caspase級聯(lián)反應(yīng)

細胞凋亡FasLFasDDDEDPro-caspase-8Pro-caspase-9Caspase-8,9Pro-caspase-3Caspase-3Apaf-1細胞色素C線粒體

射線，藥物，細胞因子受體饑餓

胱天蛋白酶

(caspase)

參與Fas

和線粒體相關(guān)的細胞凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)FADD第六十一頁，共七十二頁，2022年，8月28日AICD引起激活的淋巴細胞發(fā)生克隆凋亡MHCIITCRCD28B7CD40CD40L初始T細胞效應(yīng)T細胞B細胞激活B

細胞凋亡（“他殺”）激活DC表達Fas自身凋亡（“自殺”）周邊T

細胞凋亡（“自相殘殺”）FasFasLFasFasL殺傷靶細胞第六十二頁，共七十二頁，2022年，8月28日WTTTTGAG

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